嗜铬细胞瘤 李婧婧课件

嗜铬细胞瘤（Pheochromocytoma）,背景知识,肾上腺由皮质和髓质组成 髓质起源于外胚层 由大多角细胞形成，这些细胞可被重铬酸钾染成黄色，故称为嗜铬细胞。 嗜铬细胞内有大量嗜铬颗粒，主要贮存和分泌CA,背景知识,交感神经细胞 来源于神经嵴外胚层细胞向两侧移行 嗜铬细胞 向发育中的肾上腺皮质移行并进入皮质内肾上腺髓质 与交感神经系统外胚层细胞肾上腺外嗜铬细胞群,儿茶酚胺合成过程受两种因素调节： 交感神经 酪氨酸 多巴 交感神经 多巴 去甲肾上腺素 糖（盐）皮质激素 去甲肾上腺素 肾上腺素 PS：仅靠近皮质的血液中含有较高的糖（盐）皮质激素，利于诱导去甲肾上腺素N-甲基转移酶肾上腺素，还有主动脉旁嗜铬体，余肾上腺外嗜铬组织仅分泌去甲肾上腺素。,背景知识,儿茶酚胺代谢（通过COMT和MAO降解） 交感神经末梢去甲肾上腺素释放most被肾上腺素能神经末梢再摄 取供再利用 血循环中儿茶酚胺肝肾MN/NMNVMA&MHPG尿排 部分儿茶酚胺靶组织的、受体生理效应 微量以游离状态尿排,背景知识,嗜铬细胞瘤定义,嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质、交感神经节、旁交感神经节和其他部位的嗜铬组织。 分泌大量儿茶酚胺，作用于肾上腺素能受体，引起以阵发性或持续性高血压，头痛，心悸，多汗及代谢紊乱为主的综合征候群，严重时并发高血压危象、休克、颅内出血、心力衰竭、心室纤颤、心肌梗死等,嗜铬细胞瘤：Rule of 10%,10% extra-adrenal (paraganglioma) 10% in children 10% multiple or bilateral 10% recur (in paraganglioma) 10% malignant (in paraganglioma) （包膜浸润/血管内癌栓/远处转移） 10% familial,10% extra-adrenal (paraganglioma) 10% in children 10% multiple or bilateral 10% recur (in paraganglioma) 10% malignant (in paraganglioma) （包膜浸润/血管内癌栓/远处转移）,瘤体分布：,肾上腺髓质（80-90%） 腹主动脉旁(约10%15%)、肾门、肾上极、肝门区、肝-下腔静脉之间、胰头部、髂窝或附近、膀胱内 胸腔后纵膈、左右腰椎旁间隙、腹腔神经丛 颈部、颅内,家族性嗜铬细胞瘤（约占5%）,MEN-2A：肾上腺嗜铬细胞瘤多为良性，大多数为双侧病变，可为肾上腺髓质弥散性或结节性增生及多发性嗜铬细胞瘤。伴甲状腺髓样癌，甲状旁腺功能亢进。 MEN-2B：2A与2B在甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤的症状及体征无明显区别，多发性粘膜神经瘤及类马方体型仅见于2B，甲状旁腺疾病仅见于2A。,高血压症候群 代谢紊乱 其他特殊临床表现,临床表现,临床表现-高血压症候群,嗜铬细胞瘤发生率占继发性高血压的0.1% (儿童高血压中比例增高) 1.阵发性高血压型（三联征：头痛、心悸、大汗） 本病特征性表现,发生率约45,平时血压正常。 发作时BP:200250mmHg/100150mmHg 其他表现: 面色苍白、恐惧、恶心、呕吐、胸闷、胸痛或腹痛、视物模糊, 重者心衰、肺水肿、脑出血等,临床表现高血压症候群,发作终止后迷走神经兴奋：两颊皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小等 发作时间：数秒钟或数分钟，12小时至数十小时 发作频率：数月一次或一日数次。发作渐频、时间渐频趋势。最终可成持续性高血压 诱因：精神刺激、弯腰、排便、排尿、触摸腹部，按压肿块、麻醉诱导期、药物(组胺、胍乙啶、胰升血糖素、胃复安、三环类抗抑郁药)等,临床表现高血压症候群,2. 持续性高血压 约50% 特点：持续性高血压伴阵发性加剧有以下情况要考虑嗜铬细胞瘤： 神经节阻断剂（胍乙啶）、利血平、-肾上腺素能阻断剂、肼苯哒嗪等效果不佳，而钙离子拮抗剂、-受体阻断剂有效 交感神经过度兴奋如出汗、心动过速、心律失常、头痛 高代谢状况如低热、体重下降、一过性高血糖,临床表现代谢紊乱,基础代谢率增高：出现怕热、多汗、体重减轻等代谢增高的表现；部分病人有体温升高，平时为低热，当血压急剧上升时体温亦随之升高，有时可达38-39。,临床表现代谢紊乱,血糖升高：儿茶酚胺为升糖激素，可加速肝糖原分解，抑制胰岛素分泌，糖异生加强，引起高血糖，糖耐量减退等 脂代谢紊乱：脂肪分解加速，游离脂肪酸增高 低血钾症：CA促使钾进入细胞内及肾素、醛固酮分泌 高钙血症：肿瘤分泌甲状旁腺激素相关肽,临床表现其他特殊临床表现,低血压、休克或高血压与低血压交替 肿瘤骤然出血、坏死，CA释放骤减或停止 心肌损害、心律失常、心衰，致心排出量锐减 过度分泌肾上腺素兴奋2-受体，周围血管扩张 血管强烈收缩，组织缺氧，微血管通透性增加，血浆外渗，有效血容量降低，血压下降 分泌舒血管肠肽致血压下降 血压大幅波动，极高血压反射性兴奋迷走神经中枢,嗜铬细胞瘤可分泌红细胞生成素（EPO）样物质而刺激骨髓，引起红细胞增多。 腹部肿块：15%可扪及（触诊时可诱发高血压发作） 膀胱内肿瘤（排尿时高血压发作） 低血糖综合征：高糖胰岛素过度分泌 肝脏转移瘤释放胰岛素类似物 消化道症状 CA肠蠕动及张力腹胀、便秘 胃肠壁血管增殖性、闭塞性动脉内膜炎肠出血穿孔 CA胆囊收缩odii括约肌张力胆汁潴留、胆石,临床表现其他特殊临床表现,化学测定 药理实验 定位诊断,诊断方法,诊断方法化学测定,24h尿CA（正常100ug/24h，多100-200ug/24h 分别测定E、NE助于定位） 敏感性极高，但未能广泛应用 2%-5%CA以原形从尿中排出 24h尿VMA（正常2-6.8mg/d或0.5-4ug/mg尿肌酐，多为10-250mg/d或5-40ug/mg尿肌酐） 特异性较强但敏感性较低 可选 血CA的测定（空腹卧位30min后抽血，正常1ng/ml,2ng/ml确诊）可选 PS：测定时某些降压药如利血平/可乐定/硝普钠，某些阻滞剂如拉贝洛尔会产生代谢产物使血浆NE升高，某些钙离子拮抗剂需暂停1周以上,诊断方法化学测定,24h尿总MNs（MN+NMN） 血浆游离MNs：包括MN和NMN,适于高危人群筛查和监测 24h尿分馏的MNs：须经硫酸盐的解离步骤后监测，不能区分游离或结合型，但可区分MN&NMN，适于低危人群筛查 临床中： 较小瘤体：血尿CA（CA转化率迅速、释放大量入血） 较大瘤体：尿CA代谢产物（CA转化率，大部分CA在瘤体内先行灭活代谢）,诊断方法药理试验激发试验 (宜在血压较低时进行，170/110mmHg不做，试验前做冷加压试验),胰高糖素试验：刺激瘤体分泌CA 3min胰高糖素0.5-1.0mg iv3min post/pre CA3或post CA2ng/ml 副作用及假阴性极少 磷酸组胺试验：显著的副作用和危险性,诊断方法药理试验抑制试验,酚妥拉明试验（血压高于160/90mmHg或血CA1000-2000pg/ml） 酚妥拉明是一短效的肾上腺素能受体阻断剂，可阻断CA在组织中的作用。 酚妥拉明1-5mg 注射后起初2-3分钟内每30秒测血压1次，以后每1-2分钟测血压1次，共15-30分钟，直至血压恢复至基础值。 注射2min内BP下降35/25mmHg,持续3-5min 正常人及高血压患者下降不超过30mmHg 试验前8-10天停用镇静剂/麻醉剂/降压剂（如利血平）,诊断方法药理试验抑制试验,可乐定试验 可乐定是作用于中枢的2肾上腺素能激动剂， 2受体被激活后，CA释放减少，故可乐定抑制神经源性所致的CA释放。 正常人或非嗜铬细胞瘤的高血压病人在紧张、焦虑时，由于交感神经系统兴奋性增高，血浆CA释放增多，该试验可抑制。 可乐定0.3mg，前后抽血测CA，若post CA不下降可确诊，若降至500pg/ml以下可排除。,诊断方法定位诊断,B超、CT、MRI MIBG显像：MIBG（碘苄胍）结构与NE类似，能被瘤组织的小囊泡摄取并储存定性+定位诊断（不被正常嗜铬组织所摄取）特异性100%,但敏感性低 奥曲肽显像：生长抑素广泛分布于神经内分泌细胞内的N肽，其中以脑、周围神经元、胰腺、胃肠道内密度最高，病理情况下，某些肿瘤细胞表面表现为生长抑素受体水平的过度表达，主要：胰腺内分泌细胞、垂体腺瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌。,CT：平扫 均匀/不均匀， 多不均匀 等、低密度为主 大小大于腺瘤组 CT value：1555HU 较大者出现出血、坏死、囊变 少数伴出血或钙化者密度可增高 增强扫描 血供丰富 实质明显增强，边缘为著 厚壁内腔不规则 囊肿样改变 可呈多房性改变,影像学表现,平扫不均质嗜铬细胞瘤,增强扫描呈厚壁 囊肿样嗜铬细胞瘤,平扫囊实性嗜铬细胞瘤,平扫周边钙化嗜铬细胞瘤,平扫出血性嗜铬细胞瘤,A： 平扫示低密度嗜铬细胞瘤，CT值8HU； B： 病理图片 300，苏木精伊红染色 多角形 大小不一 大量泡状细胞，这时，平扫与肾上腺腺瘤不易鉴别,主动脉旁嗜铬细胞瘤,无症状患者嗜铬细胞瘤一般较大,巨大嗜铬细胞瘤，中央伴有坏死,脾门旁嗜铬细胞瘤，核素显像呈放射性浓聚,FDG PET扫描显示右肾上腺嗜铬细胞瘤，CT呈等密度,主动脉旁恶性嗜铬细胞瘤,左肾上腺的恶性嗜铬细胞瘤，已出现肝转移、骨转移,治疗首选手术 术前2w,-blocker 酚苄明：长效a-blocker。达到满意剂量的标准：阵发性高血压发作基本被控制，持续性高血压的病人血压控制到正常或大致正常，病人高代谢率症状改善，体重增加，出汗减少，血容量恢复 哌唑嗪：选择性a1-blocker,1mg/d6-8mg/d,治疗术前2w,-blocker 用-blocker后，由于肾上腺素能相对增强而致心动过速，心收缩力增强，心肌耗氧量增加。 在使用-blocker后出现持续性心动过速或室上性快速心律失常时，加用。 决不能在未使用-blocker的情况下单独或先用-blocker,酚妥拉明1-5mg iv（5%GS稀释），继以10-50mg溶于5%GNS慢点，一般病例40-60mg可控制。,治疗高血压阵发性发作时,有转移不能手术者,甲基对位酪氨酸（酪氨酸激酶抑制剂） 500-1500mg/d3-4g/d（分三至四次）可抑制50-80%CA合成，改善症状 肝转移时给链脲霉素2g/次溶