艾滋病疗法的评价及疗效的预测.doc

1 艾滋病疗法的评价及疗效的预测 摘要 本文讨论了艾滋病治疗方案的评价以及治疗效果的预测问题。 对于问题一，在同时服用 zidovudine，lamivudine 和 indinavir 3 种药物的情 况下，利用测试的数据（见附件 1），先对 CD4 和 HIV 数量进行增量处理（相 对于初始值），由于 CD4 和 HIV 有很强的相关性，只考虑一个主要指标 CD4， 然后对每一测试时刻集中的区域做 CD4 增量频数统计分析，取其平均值进行样 条插值处理，描绘出相应的疗效曲线，以 CD4 增量下降时刻作为最佳终止时间， 从而得出结论：该治疗方案在 030 周内治疗效果较好，以第 40 周左右为最佳 的治疗终止时间。 对于问题二，同样对 CD4 数量作增量处理（相对于初始值），针对某一种 疗法考虑在一定时间段内的 CD4 平均增量变化，根据不同时间段 CD4 的增量值 做出增量的变化曲线，然后对每种疗法的 CD4 增量变化曲线找出均值，将这个 均值作为每种疗法优劣的评价指标（疗效指标），指标越大说明治疗效果越显 著。对该种治疗方案作疗效预测时用与问题一相同的方法。结论是：疗法 4 是 较优的治疗方案，最佳终止时间估计在 40 周左右。 对于问题三，考虑到每种疗法的治疗费用，结合 CD4 的增量变化，定义一个 新的指标治疗费用作用率作为疗法优劣的评价指标。首先确定每个人每阶 段的治疗费用作用率，然后计算某一疗法的平均费用作用率，以平均费用作用 率最大的作为最优疗法，经过计算，第 4 种疗法仍然是最优的。针对第四种疗 法，做出平均费用作用率的趋势曲线，看出单位费用对 CD4 的作用随时间增加 逐渐降低。 关键词：CD4 增量 疗效指标 治疗费用作用率 疗效预测 2 一 问题的重述 艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内 HIV 的数量，同时产生更多的 CD4，以提高人体免疫能力。 问题一中附件 1 给出了一种 HAART 的治疗方案的 300 多个病人每隔几周测 试的 CD4 和 HIV 的结果。需根据这些数据确定一个衡量治疗效果的标准，并预 测继续治疗的效果，或者确定最佳终止时间。由于检测时间主要集中在几个时 刻，则把治疗过程划分为几个阶段，利用这几个阶段的数据作出治疗效果的变 化趋势，以一定的判定指标确定最优终止时间。 问题二给出了 4 种疗法的 1300 多名病人的数据（见附件 2） ，要求根据这些 数据，评价 4 种疗法的优劣（仅以 CD4 为标准） ，并对较优的疗法预测确定最 佳治疗终止时间。 首先确定判别不同疗法优劣的指标，根据这个指标找出较优 的疗法，最后依据问题一的方法和模型来确定该疗法的最佳终止时间。 问题三给出了药品的价格，那么就需要在考虑 4 种疗法的费用的情况下， 对问题二中的评价和预测（或提前终止时间）有什么改变。同样，首先要找出 一个合适的评价指标，根据这个指标，找到较优的疗法。在寻找最佳治疗终止 时间时，则要考虑到治疗费用的作用率，即单位美元能“买”到的 CD4 的增量。 二 问题的假设和符号的说明 2.1 问题的假设 （1）假设 4 个周为一个月； （2）从免疫学角度考虑治疗效果，即以 CD4 数量的增量作为疗效的指标； （3）不考虑年龄对治疗效果的影响。 2.2 符号的说明：表 2.1 符号符号说明 K A 第种疗法k K M 问题二中第种疗法的疗效指标k K R 第种疗法的平均费用作用率k ij x 第 个人第个时间段测得的 CD4 的数量ij jd 第 j 个时间段是否检测的 0-1 变量 m治疗费用 ij r 第 个人段时间内的费用作用率ij 3 j m 时段治疗累积费用j ij x 第 个人第个时间的 CD4 相对初始值的增ij 量 三 问题的分析 3.1 问题一的分析 在 300 多个病人中，大多数是测试了五次，由题目附件 1 给出的测试时间， 做出检测时刻次数直方图 1.1。 检测次数图 0 50 100 150 200 250 300 350 400 -226101418222630343842465054 检测时间 检测次数 次数 图 1.1 检测时间次数直方图 由上图可看出五次测试时间分别主要集中在五个时刻：0 周、4 周、8 周、 24 周、40 周。 由于 CD4 和 HIV 具有很强的相关性，那么只考虑一种的变化作为指标。 从免疫学的角度考虑，以 CD4 为主要指标。根据原始数据对每个病人的数据处 理做 CD4 增量表（相对于初始值） ，对检测次数集中的阶段作频数-增量直方图 1.2， 4 图 1.2 前 4 周 CD4 增量频数直方图 用样本的均值来代替总体的均值，由此求得前 4 周 CD4 增量的均值。后面 几个测试时刻的 CD4 增量均值也可以通过相同的方法得到。 根据数据计算出各个阶段相对于初始时刻的 CD4 增量，以 CD4 增量均值作 为该阶段治疗的平均作用。对不同的阶段分别求 CD4 增量均值，由于检测时间 大部分分别集中在 0 周、4 周、8 周、24 周、40 周，认为求得的相对于初始时 刻的 CD4 增量均值分别是这几个时刻的增量，然后对这些值进行插值，可以大 致得到相对于初始时刻的 CD4 增量的变化曲线。由这些变化曲线就可以预测这 种疗法的最佳治疗终止时间。 3.2 问题二的分析 已知 4 种不同疗法的治疗效果的样本数据信息，首先应找到一个评价 4 种 疗法的治疗水平标准，即评价指标。这种评价指标能反映不同疗法的治疗效果 水平，从而基于评价指标的比较确定较优的治疗方案。 在确定较优的治疗方案的情况下，对较优的治疗方案进行治疗效果预测， 或者最佳治疗终止时间的确定。 3.3 问题三的分析 问题三里考虑了各种疗法的费用，结合 CD4 的增量变化，定义一个衡量疗 法优劣的标准。各个疗法的单位费用带来的 CD4 的变化量是人们常用的衡量疗 效的指标，定义为单位费用作用率。由于数据测试的一般的间隔时 4CD R m 间为 8 周，那么以 8 周为一个时间段考虑。 计算每个时间段的各个疗法的费用，如表 3.1。 表 3.1 每个时间段（8 周）的各个疗法的费用（单位：美元） 5 疗法 1 2 3 4 费用 38.08193.2 76.16 201.6 做出每种疗法不同病人在特定时刻对原始 CD4 数量的增量图，然后计算出 这些时刻到开始时刻的费用作用率，对得到的费用作用率进行分段统计，做R 出频数直方图，然后用与类似问题二的方法，分别计算出各种疗法的单位费用 作用率。比较它们的平均费用作用率，得到较优的疗法。 在预测最佳终止时间时，采用问题一中的模型和方法，对费用作用率进行 统计和计算，得到该疗法的费用作用率的均值。对这些均值进行插值，利用插 值可以看出费用作用率的变化趋势，根据变化趋势来预测最佳终止治疗时间。 四 模型的建立和求解 4.1 问题一 4.1.1 模型 I 的建立 由上面的数据处理分析，得到各检测时刻的 CD4 增量的均值如下表 4.1 所示： 表 4.1 各检测时刻的 CD4 增量的均值 时间4 周8 周24 周40 周50 周 均值 47.852269.625797.295116.033384.1364 由于治疗后的检测时间大部分集中在 4 周、8 周、24 周、40 周、50 周，就 把治疗过程分为以下几个时间段：0-4 周，48 周，824 周，2440 周， 4050 周。认为求得的相对于初始时刻的 CD4 增量均值分别是这几个时刻的增 量，对这些增量进行插值，得到 CD4 的增量曲线图如图 4.1 所示： 增量均值 0 20 40 60 80 100 120 140 0102030405060 增量均值 图 4.1 插值得到的均值线图 4.1.2 模型 I 的求解 模型是从免疫学指标来考虑的，即是看 CD4 的增量的变化趋势。当 CD4 的 6 增量不变时，这种疗法就是不再有效的时刻。 从图 4.1 看出 CD4 的增加速度是越来越慢的，而到一定时期时，CD4 的数 量相对前一时刻是减小的，那么这时药物就失效了，则就应该终止治疗了。根 据曲线反映的情况，我们得出其效果在 0-40 周的治疗效果较好，最佳终止时间 为 40 周左右。 4.1.3 结果的检测和评价 由模型预测的结果为 40 周左右，根据附件（1）给的数据，发现近五分之 二的病人的治疗时间没有超过 40 周，而在治疗时间超过 40 周的病人中，治疗 效果好的人数也不多，由此看来，这个结果是比较可靠的。 4.2 模型 II 的建立和求解 （1）疗法优劣的评价 对不同的疗法的人数为表征不同疗法的疗效水平指 1234 , A A A A1234 , n n n n 标为： 表示第 个人第个时间段 D4 的浓度(个/ml)， 1234 , M MMMijx ij j=8,16,24,32,40。引入 0-1 变量： 14 04 j jCD d jCD 表示第时间段对细胞进行了测量 表示第时间段对细胞没有进行测量 对第 j 时间段测得的数据求出相应的改变量（相对于第 0 周而言） ，即 然后对不同周的改变量作相应的直方图，从而得到大致的分布图， 0,iji ij x xx 可以给出置信水平（） ，从分布图中我们可以得到改变量的平均水平，0.2 再对不同时间段的平均水平进行求和，即。 ijj j x d 而不同的人有不同的平均状况，为了表征不同个人治疗效果的整体平均情 况，我们得出整个区间段的平均水平，即 ijj j j j xd d 同时，为了体现不同的疗法对所有使用该疗法的人的治疗情况，那么总数 为的用该疗法的人数的浓度的平均水平可以用来评价该疗法的治疗效果N4CD 水平，即得到了评价的指标为：M 1 ijj N j ij j xd d N 按照构造的疗法评价指标，我们得出了疗法 1、疗法 2、疗法 3 和疗法 4 相 应的指标值为：（单位 1234 4.79519,1.89353,6.6513,17.0833. MMMM 为:个/ml） 。 7 经过对指标值的比较，并且综合考虑疗法的稳定性水平，我们得到了疗法 4 是较优的疗法。 （2） 模型的求解 确定较优的疗法后，可以依据问题一的方法得到特定时刻的 CD4 增量变化 的均值： 表 4.2 各检测时刻的 CD4 增量的均值 时间8 周 16 周 24 周 32 周40 周 均值 20.05525.74615.76215.068.7935 并由这五个点作插值，得到每个时刻的 CD4 的增量均值曲线图，根据假设以 CD4 初值平均量的 30%作为是否终止治疗的判定标准。如图 4.2： 0 5 10 15 20 25 30 01020304050 增量 判定标准 图 4.2 CD4 增量均值曲线图 由上图可看出在 40 周左右 CD4 增量才会降到判定标准以下，所以该疗法的 最佳终止治疗时间为 40 周左右。 4.3. 模型的建立和求解 （1）疗法的评价 对不同的疗法表征不同疗法的疗效水平指标为： 1234 , A A A A ，计算第 个人段时间内的费用作用率：。 1234 , R R R R ij ij r ij ij j x r m 计算出所有的费用作用率后，使用与问题二中计算相同的方法计算， kMkR 得到的值分别为：， kR1 0.01664 R 2 0.001753 R 3 0.03184 R 4 0.042765 R 由于的值越大，单位美元带来的 CD4 的增量就越多，那么这种疗法就越优。 kR 所以，在这个问题中，疗法 4 是较优的。 8 （2）模型的求解 确定较优的疗法后，可以依据问题一的方法得到特定时刻的平均费用作用 率变化的均值： 表 4.2 各检测时刻的平均费用作用率的均值 时间8 周 16 周 24 周 32 周40 周 均值 0.0981180.0629790.0257040.018420.008604 并由这五个点作插值，得到每个时刻的 CD4 的增量均值曲线图，如图 4.3。 增量 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 01020304050 增量 图 4.3 平均费用作用率曲线图 由图 4.3 可以看出， 平均费用作用率在持续减小，它反映出单位费用对 CD4 的影响随时间的增加越来越低，当它降低到一定阈值时，应终止治疗。但 是现有资料无法找出这个阈值，因此无法得出最佳治疗终止时间。 五 模型的评价与改进 5.1 模型的评价 问题一基于对数据的统计分析，建立了一个简单的插值曲线模型，较方便地 解决了治疗方案的继续治疗效果预测以及确定最佳治疗终止时间。模型简单， 易于操作，推广性强。 问题二定义了一个疗效评价指标，用这个指标来表征不同疗效的治疗效果， 确定了 4 种治疗方案中疗法 4 为较优的治疗方案。 问题三在问题二的基础上改进了疗效评价指标，这个评价指标很好地把 CD4 的增量和疗法的费用结合在一起。 5.2 模型的改进 在建立模型后，对数据的统计分析不够精确，可以根据一定的原则剔除数据 9 中的奇异点，从而使结果更加合理。剔除奇异点后，可以将模型中的增量分布 近似地看成为正态分布。 在问题一中，由于 CD4 和 HIV 的相关性，仅以一个为评判标准，在模型改进 时，可以依据某些原则对这两个指标进行综合，从而更有效的评判结果。