课件：早期乳腺癌辅助治疗研究分析与思考-不同AI差异.ppt

早期乳腺癌辅助治疗研究分析与思考 主要内容 l OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要研究终点 l 绝经后激素受体阳性起始辅助AI治疗疗效与安全性 l 临床实践中，医师对乳腺癌辅助内分泌治疗的选择现状 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析 l OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要研究终点 l 哪些因素可能对OS产生影响？ 绝经后辅助内分泌治疗策略 起始策略 Upfront ATAC、BIG1-98、TEAM 序贯策略 Sequential IES、ABCSG 8 延展策略 Extended MA 17、ABCSG6a R AI 5Y TAM 5Y R AI 2-3Y TAM 2-3Y TAM 2-3Y R AI 安慰剂 TAM 5Y 所有这些研究的主要终点都是无病生存期 DFS是激素受体阳性早期乳腺癌 辅助内分泌治疗全球公认的终点 lDFS通常定义为患者从随机分组到肿瘤复发或由任意原因引起死亡的时间 lDFS最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗 l尽管在大多数辅助治疗的情况下，OS是一个传统终点，但是当生存期延长而使得生存 期终点不现实的情况下，DFS可以作为一个重要的终点 lDFS已成为乳腺癌辅助内分泌治疗、结直肠癌辅助治疗以及乳腺癌的辅助性细胞毒治 疗的主要审批基础 R 肿瘤复发 因任何原因 引起的死亡 时间 抗肿瘤药物临床研究终点的技术指导原则. 2007年5月美国FDA发布. 评估“复发”的临床意义 l 初始局部-区域或系统治疗后应采取何种治疗以及维持期 某随访期内复发率高 该随访期内应 给予药物治疗 某时间点后复发率 很低甚至无复发 该时间点后 不宜给予其他治疗 Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746. Buzdar A, et al. ASCO 2008 abstract 552. OS并非乳腺癌辅助治疗的疾病特异性疗效终点 l 由于非乳腺癌死亡事件的影响，乳腺癌研究中总生存作为明确 疗效终点已受到挑战。总生存作为安全性指标毋容置疑，但其 并非准确的疗效终点指标、也不能真实反映疾病相关死亡。 Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s2):s1-s11. 10. Cuzick J. Lancet 2008: 371:2156-57. OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析 l OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要终点 l 哪些因素可能对OS产生影响？ 样本量是否足够大且合适？ 死亡事件是否归因于疾病本身？ 基线特征有无影响？ 评价OS的样本量还不够大 l 现有起始AI辅助治疗的研究所 设定的把握度只足够用于评价 研究主要终点DFS l DFS获益中乳腺癌死亡事件的 获益仅占2/3 (EBCTCG) Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s2):s1-s11. OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析 l OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要终点 l 哪些因素可能对OS产生影响？ 样本量是否足够大且合适？ 死亡事件是否归因于疾病本身？ 基线特征有无影响？ 非乳腺癌死亡已经成为影响OS的主要原因 0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 51015 时间 (月) 死亡率 (%) 乳腺癌死亡 非乳腺癌死亡 ER+亚组 乳腺癌相关死亡非乳腺癌相关死亡 Hanrahan, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-4960. 不同治疗策略、不同研究中的死亡事件分析 227 208 99 90 71 95 85 109 2 9 3 4 245 269 231 284 151 166 45 48 13 19 6 14 0% 25% 50% 75% 100% 阿那曲唑他莫昔芬来曲唑他莫昔芬依西美坦他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬 非乳腺癌死亡乳腺癌死亡 ATACBIG1-98IESABCSG 8ARNO 95ITA 乳腺癌死亡事件 51.9% 56.4% 70.0% 76.1% 68.8% 63.6% 34.6% 30.6% 86.7% 67.9% 66.7% 71.4% Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11. 不同治疗策略、不同研究中的非乳腺癌死亡事件 A，阿那曲唑；E，依西美坦；HR+，激素受体阳性；L，来曲唑；T，他莫昔芬 a 优势比计算所采用的事件数来源于最新的数据；优势比1代表他莫昔芬更好 b 更新自BIG 1-98的初期核心分析 c 更新自ABCSG 8的序贯样本，交叉(回顾) 可能对OS的获益有所影响，但其实并非乳腺癌本身的获益 Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11. 研究事件数优势比a95% CI中位随访时间 (月)治疗 (n)死亡数治疗 (n)死亡数 ATAC (HR+)A (2618)227T (2598)2081.090.89-1.33100 BIG 1-98L (4003)99T (4007)901.100.82-1.4960.5b IESE (2352)71T (2372)950.750.54-1.0358 ABCSG 8A (1297)85T (1282)1090.750.56-1.0272c ARNO 95A (489)2T (490)90.220.02-1.0730.1 ITAA (223)3T (225)40.750.11-4.5164 不同治疗策略、不同研究中的乳腺癌死亡事件 A，阿那曲唑；E，依西美坦；HR+，激素受体阳性；L，来曲唑；T，他莫昔芬 a 优势比计算所采用的事件数来源于最新的数据；优势比1代表他莫昔芬更好 b 更新自BIG 1-98的初期核心分析 c 更新自ABCSG 8的序贯样本，交叉(回顾) Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11. 研究 事件数 优势比a95% CI中位随访时间 (月) 治疗 (n)死亡数治疗 (n)死亡数 ATAC (HR+)A (2618)245T (2598)2690.890.74-1.08100 BIG 1-98L (4003)231T (4007)2840.800.67-0.9660.5b IESE (2352)151T (2372)1660.910.72-1.1558 ABCSG 8A (1551)45T (1371)480.820.53-1.2772c ARNO 95A (489)13 T (490)190.680.30-1.4630.1 ITAA (223)6T (225)140.420.13-1.18 64 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析 l OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要终点 l 哪些因素可能对OS产生影响？ 样本量是否足够大且合适？ 死亡事件是否归因于疾病本身？ 基线特征有无影响？ ATAC研究与BIG1-98研究 分布较为均衡的基线特征 ATACBIG1-98 年龄6261 肿瘤大小 2cm63.9%61.8% 2cm35.3%37.4% 其他治疗 乳房切除术47.8%47.0% 放疗63.3%68.6% Both trials are well-balanced between study drug and Tamoxifen Arm. ATAC Group, Lancet 2002; 359:2131-2139.; Coates AS et al, JCO 2007;25(10):486-492. ATAC研究与BIG1-98研究 分布较不均衡的基线特征：激素受体状态 l BIG1-98研究入组的所有患者均为激素受体阳性 l ATAC研究入组的患者有近20%为激素受体阴性 ATAC Group, Lancet 2002; 359:2131-2139.; Coates AS et al, JCO 2007;25(10):486-492. 激素受体阳性率 (%) +20% ATAC 研究入组的 HR-患者将稀 释HR+患者 治疗获益 ATAC研究与BIG1-98研究 分布较不均衡的基线特征：淋巴结阳性率 l BIG1-98研究入组患者的淋巴结阳性率比ATAC研究高8% ATAC Group, Lancet 2002; 359:2131-2139.; Coates AS et al, JCO 2007;25(10):486-492. 淋巴结阳性率 (%) +8% ATAC 研究入组的 患者复发的 危险度更低 ATAC研究与BIG1-98研究 分布较不均衡的基线特征：淋巴结阳性率 l BIG1-98研究入组患者的淋巴结阴性率比ATAC研究低4% ATAC Group, Lancet 2002; 359:2131-2139.; Coates AS et al, JCO 2007;25(10):486-492. 淋巴结阴性率 (%) ATAC 研究入组的 患者复发的 危险度更低 -4% 小结：基线特征有无影响？ l 淋巴结与激素状态是影响AI疗效绝对获益的重要因素 l ATAC研究比BIG1-98研究 -淋巴结阳性患者比例少7.7% -激素受体阳性患者比例少16% l ATAC研究中的患者复发危险度比BIG1-98研究中的患者 更低，预后更好，自AI治疗的绝对获益降低；因此，可能 需要更长的时间才能观察到、甚至不能观察到显著性差异 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析：小结 l 乳腺癌辅助治疗全球公认的主要终点并不是总生存期，而是更能反映 复发事件的无病生存期 l 影响OS的主要因素有： -以DFS为主要终点设计的临床研究的样本量是否有足够的效力来检验 OS的差异 -大部分早期乳腺癌死亡事件并非乳腺癌相关死亡，OS无法很客观、准 确地反映药物的获益程度 -基线入组患者如果复发风险较低，则其自AI治疗的绝对获益降低，更难 以观察到OS的差异 l 阿那曲唑是目前唯一证实能长期获益并具有显著治疗延续效应的芳香 化酶抑制剂，且总生存期有获益趋势 主要内容 l OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要研究终点 l 绝经后激素受体阳性起始辅助AI治疗疗效与安全性 l 临床实践中，医师对乳腺癌辅助内分泌治疗的选择现状 ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) 研究设计 The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359:2131-2139. The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2004. The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53. Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141. 手术 放疗 化疗(20%) 瑞宁得1mg po.qd +安慰剂 (n=3125) 瑞宁得1mg po.qd+ 他莫昔芬20mg po, qd (n=3125) 1996.7月-2000.3月 21个国家381个中心 共入组9366例患者 ER+：84% 绝经后浸润性乳腺癌患者 R 主要研究终点 无病生存期 安全性/耐受性 次要研究终点 对侧乳腺癌的发生率 至复发/远处复发时间 生存期 随访 主要终点 无病生存期 DFS 他莫昔芬20mg po.qd +安慰剂 (n=3116) 初步分析结果显示联合用药 组与他莫昔芬组相比没有疗 效或安全性的优势，所以联 合用药组停止 ATAC10年：瑞宁得显著改善 无病生存期(DFS)并体现出延续效应 Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010. 发生事件的患者* (%) 时间 (年) 012345678910 他莫昔芬 (n=2598) 瑞宁得 (n=2618) 16.5% 13.9% 30.2% 33.7% 50 40 30 20 10 0 绝对获益 2.6% 绝对获益 3.5% HR=0.86 95%CI=0.78-0.95 P=0.003 2618254124522362227921632028189617281542800 2598251623982304219520861934179616501453753 瑞宁得 TAM 患者数 *激素受体阳性患者 ATAC10年：瑞宁得显著 降低复发风险(TTR)并体现出延续效应 Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141. 时间 (年) 30 25 20 15 10 5 0 0123456789 12.5% 19.7% 24.0% 9.8% 10 绝对获益 2.7% 绝对获益 4.3% 他莫昔芬 (n=2598) 瑞宁得 (n=2618) 复发患者* (%) HR=0.79 95%CI=0.70-0.89 P=0.0002 2618254124522362227921632028189617281542800 2598251623982304219520861934179616501453753 瑞宁得 TAM 患者数 *激素受体阳性患者 TTR(至复发时间)：平滑风险曲线 (HR+) 瑞宁得显著降低术后1-2年复发高峰 The ATAC Trialists Group. Cancer 2003; 98:1802-1810. Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141. 4 3 2 1 0 012345678910 时间 (年) 年复发风险率 (%) 瑞宁得 他莫昔芬 瑞宁得显著降低0-2年乳腺癌复发风险32% HR=0.77;95%CI:(0.65-0.91) p=0.002 HR=0.81; 95% CI:(0.67-0.98) p=0.03 ATAC10年：瑞宁得显著降低 远处复发风险(TTDR)并体现出延续效应 Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141. 绝对获益 1.3% 绝对获益 2.6% 远处复发患者* (%) 他莫昔芬 (n=2598) 瑞宁得 (n=2618) HR=0.85 95%CI=0.73-0.98 P=0.02 30 25 20 15 10 5 0 0123456789 7.9% 9.2% 15.1% 17.7% 10 时间 (年) 2618255124702393232022012075194817751606855 259824402363226321512024190017501556821 瑞宁得 他莫昔芬2533 患者数 *激素受体阳性患者 ATAC10年：瑞宁得显著降低 对侧乳癌风险(CLBC)并体现出延续效应 Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141. 对侧乳癌患者* (%) 他莫昔芬 (n=2598) 瑞宁得 (n=2618) HR=0.62 95%CI=0.45-0.85 P=0.003 时间 (年) 6 5 4 3 2 1 00 12345678910 1.8% 1.0% 4.9% 3.2% 绝对获益 0.8% 绝对获益 1.7% 2618254124532361227821592029189617281543815 259824002306219620751935179716501454761 瑞宁得 他莫昔芬2516 患者数 *激素受体阳性患者 瑞宁得是唯一证实 显著持久降低对侧乳腺癌事件风险的AI 瑞宁得 ATAC 5年绝对获益0.8% 10年绝对获益1.7% HR=0.62 P=0.003 来曲唑 BIG1-98 依西美坦 TEAM Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141. 瑞宁得：拥有最完整起始治疗疗效数据的AI Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141. Regan MM, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1101-1108. 复发远处复发对侧乳腺癌事件 ATAC (10年) P=0.02P=0.003P=0.0002 瑞宁得 vs. 他莫昔芬 风险降低 无报告无报告 BIG 1-98 (8.1年) P=0.047 来曲唑 vs. 他莫昔芬 风险降低 BIG1-98 (8.1年) BIG 1-98：研究设计理想与现实 BIG 1-98研究随访26个月后的实际方案1 来曲唑 (n=2463)三苯氧胺 (n=2459) 1. Thurlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757. 2. Regan MM, et al. Breast Cancer Research 2011; 13:209-224. R 年 12345 R 年 12345 BIG 1-98研究中期 揭盲、选择性交叉入组的后果 Regan MM, et al. Breast Cancer Research 2011; 13:209-224. BIG 1-98研究有可能得到更好的结果 l 使他莫昔芬组中约1/4的患者在完成计划中的5年他莫昔芬 治疗之前换为更有效的治疗方案(来曲唑) 更多患者接受了一种更有效的治疗 l 改变了原先研究设计中来曲唑与他莫昔芬组的双盲设计， 约1/4的患者“被揭盲” 他莫昔芬作为对照组的可靠性降低 Regan MM, et al. Breast Cancer Research 2011; 13:209-224. l 由于选择性交叉入组的存在和随访时间的延续，BIG1-98 研究中他莫昔芬对照组的患者变成了对照组与研究组的混 合群体，使得随机分配的获益被破坏，研究变为随机研究 与观察研究的混合体 MA.27：研究设计 R MA.27研究方案 年 12345 瑞宁得 (n=3787)依西美坦 (n=3789) Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010. 对雌激素的抑制作用强于瑞宁得? 可抑制SHBG，可能产生二次抗肿瘤效应? 依西美坦是一个强效的 甾体类芳香化酶抑制剂 依西美坦具有雄激素样作用 MA.27研究原理 研究旨在得到依西美坦组的 EFS显著优于瑞宁得组，如 没有达到该优效性，则视为 研究失败 MA.27研究：研究背景及统计学假设 l 阿那曲唑与来曲唑已经获得批准用于绝经后激素受体阳性 的乳腺癌患者起始辅助内分泌治疗，而依西美坦未获批， 因此，MA.27研究旨在比较起始依西美坦与起始阿那曲唑 的疗效与安全性 l 研究采用优效性设计，即统计学设定为在80%的把握度， 双侧=0.05的情况下，HR=0.80，5年EFS(主要终点)从瑞 宁得的87.5%提高到依西美坦的89.9% Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010. MA.27：主要终点EFS 未证明依西美坦优于瑞宁得，未达到研究目的 100 80 60 40 20 0 0123456 EFS事件概率 (%) 分层HR=1.02; 95%CI=0.87-1.18; P=0.85 3787 3789 3674 3655 3487 3461 3182 3190 2190 2230 723 734 56 52 患者数 瑞宁得 依西美坦 时间 (年) 瑞宁得事件数 (%)依西美坦事件数 (%) EF S 343 (9.1)350 (9.2) Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010. 无论既往是否有辅助化疗或淋巴结状态如何， 依西美坦的EFS都不优于瑞宁得 淋巴结状态 瑞宁得 vs. 依西美坦 HR95%CIP值 N0 (71%)1.040.85-1.270.726 Nx/1-3 (29%)0.990.79-1.230.896 辅助化疗 瑞宁得 vs. 依西美坦 HR95%CIP值 无 (69%)1.010.84-1.230.894 有 (31%)1.020.80-1.200.887 Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010. MA.27：次要终点 未证明依西美坦优于瑞宁得 事件数 (%)分层 P值 依西美坦瑞宁得HR95%CI OS208 (5.5)224 (5.9)0.930.77-1.130.64 DDFS157 (4.1)164 (4.3)0.950.76-1.180.46 DSS89 (2.4)98 (2.6)0.930.70-1.240.62 Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010. MA.27：依西美坦组在临床骨折 和脆性骨折发生率上较瑞宁得组无优势 l 尽管依西美坦组骨质疏松发生率显著低于瑞宁得组，但并未转化为对于骨折 风险的降低，在临床骨折发生率和脆性骨折发生率方面，两者并无差异 *任何时间 N (%)依西美坦 (n=3761)瑞宁得 (n=3759)P 骨质疏松1171(31)1304(35)0.001 临床骨折*358(10)354(9)0.91 脆性骨折136(4)136(4)0.98 Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010. MA.27：依西美坦组房颤等 不可逆严重不良事件发生率更高 N (%)依西美坦 (n=3761)瑞宁得 (n=3759)P 心肌梗死38(1)32(1)0.55 中风/短暂性 脑缺血发作/TIA 32(1)38(1)0.47 房颤72(2)46(1)0.02 高甘油三酯血症80(2)124(3)0.002 高胆固醇血症577(15)665(18)0.01 ALT53(1)23(1)0.001 AST47(1)19(1)0.001 胆红素59(2)24(1)0.0001 粉刺12(0)3(0)0.04 男性化36(1)11(0)0.0001 Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010. ATAC研究 瑞宁得不增加心血管事件发生风险 中位随访68个月 瑞宁得 (n=3092) 他莫昔芬 (n=3094) P 缺血性心血管事件4%3%0.1 心绞痛2%2%0.07 心肌梗塞1%1%0.7 其他心脏事件*2%2%0.5 *包括冠脉疾病、心肌梗塞或心肌缺血 ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2006; 7:633-643. BIG 1-98研究 来曲唑显著增加3-5级任何心血管事件发生风险 Mouridsen H et al, J Clin Oncol 2007; 25:5715-5722. 中位随访30.1月 3-5级 来曲唑 (n=3975) 他莫昔芬 (n=3988) P 任何心血管事件2.4%1.4%0.001 缺血性心脏疾病1.1%0.7%0.06 心衰0.7%0.3%0.04 高血压1.4%1.2%0.38 CVA/TIA*1.2%1.2%0.99 血栓事件0.9%2.3%0.001 *脑血管意外/暂时性脑缺血 BIG 1-98研究：来曲唑显著增加 其他心血管事件和高脂血症发生风险 Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486-492. 中位随访51月 来曲唑 (n=2448) 他莫昔芬 (n=2447) P CVA/TIA*1.4%1.4%0.90 心脏事件5.5%5.0%0.48 其他心血管事件*0.8%0.2%0.014 高脂血症50.6%24.6%0.001 *脑血管意外/暂时性脑缺血 *其他心血管事件包括上述未提及心血管事件，有主动脉狭窄、静脉曲张、静脉狭窄等 TEAM研究 依西美坦显著增加高血压发生风险 Rea D et al. presented at 2009 SACBS. T E(4814)E(4852) 中位随访5.1年n%n%P值* 心律失常1332.8%1703.5% 0.042 心力衰竭360.7%551.1%0.063 心肌缺血/梗塞601.2%771.6%0.183 脑血管缺血350.7%511.1%0.112 其他动脉血栓形成140.3%12 0.2%0.680 栓塞430.9%450.9%0.944 静脉血栓形成972.0%450.9%0.001 高血压2154.5%2936.0%0.001 *p值0.01时有显著统计学差异 ATAC研究 瑞宁得显著降低缺血性脑血管事件发生率 1. ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2006; 7;633-643. 2. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486-492. ATAC (随访68个月)1瑞宁得他莫昔芬P值 缺血性脑血管事件发生率2%3%0.03 BIG 1-98 (随访51个月)2来曲唑他莫昔芬P值 CVA/TIA*1.4%1.4%0.90 *脑血管意外/暂时性脑缺血 ATAC 10年随访结果总结 迄今唯一拥有长达10年随访数据的