课件：药理学-李庆平-6作用于离子通道的药物.ppt

作用于心血管系统 离子通道的药物,药理学系 孙秀兰 ,第四篇 作用于循环系统及血液系统的药物,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,K+,Ca2+,Na+,+,+,-,电极,电极,-,-,Cytoplasm,Ion channels,Cell membrane,“Giga-seal“,Glass,microelectrode,Suction,1 m,Patch clamp recording,第一节 心血管系统离子通道,通道：跨膜蛋白，允许K+、Na+、Ca2+等离子通过 特性：通透性；选择性；门控性 类型：电压门控性 配体门控性 机械门控性 漏通道,离子通道分类,钠通道 钙通道 电压门控钙通道：L, P,Q,N, R,T型； 配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs 钾通道 电压依赖性钾通道：Ikr, IK1, Ito, If等； 钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等； 配体门控性钾通道：KATP,KACh等； 氯通道 -氨基丁酸受体（GABAA-R),离子通道结构-电压依赖性钠通道、钙通道,Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependence,Na+,Ca2+,A,B,N,C,离子通道结构-电压依赖性钾通道：,N,C,out,in,Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependence,K+,A,B,N,N,N,N,C,C,C,C,电压依赖性通道的三种功能状态,一、电压门控钠、钙、钾通道 （一）钠通道 存在心房肌、心室肌、希浦系统,产生INa, -70mv激活,产生动作电位,Na+,Na+,Na+,-,+,-,+,神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药）,心肌细胞（抗心律失常药 -钠通道阻滞药）,A,B,（二）钙通道 6种亚型：L、 N、 T、 P、 Q、 R 型。心血管系统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响心脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称二氢吡啶类（DHPs）敏感的钙通道。,-,+,-,+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） 心肌细胞收缩性 心肌细胞动作电位平 台期钙内流 平滑肌细胞紧张性,钙通道阻滞药,A,B,（三）钾通道 多样性 1. Ito（transient outward K channel) 包含Ito1（非钙依赖）和Ito2（钙依赖）,参与复极1相，阻断剂:4-AP 2. Ik (delayed rectifier K channel) Iks（slowly activating component) 参与复极2相 Ikr（rapidly activating component) 参与复极3相 Ikur (ultrarapidly acvtivating component) 参与心房复极 3. IK1(inward rectifier K channel),K+,K+,K+,-,+,-,+,K+,K+,K+,抗心律失常药-钾通道阻滞药 （延长动作电位时程药物）： 主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。,A,B,（四）起搏通道（If） -允许Na+、K+通透,存在于自律细胞,If受细胞内cAMP调节， cAMP增高，则If电流增大。,A,B,心室肌细胞AP的形成,配体门控性离子通道-ATP敏感钾通道,Glucose,Glucose,G-6-P,Metabolism,Signals,ATP/ADP,KATP Channel,K+,+,+,Ca2+,Ca2+,Secretory granules,磺酰脲类口服降糖药 -抑制ATP敏感钾通道， 促进胰岛素分泌。,ATP敏感钾通道开放剂 -促进K+外流，细胞膜超极化，降压、平滑肌舒张。,GLUT-2,配体门控性离子通道-ACh敏感钾通道,M-R,ACh,K+,-,-,-,+,+,+,ACh敏感钾通道,ACh与M受体结合-激活ACh敏感钾通道-K+外流- 动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。 腺苷：作用于腺苷受体，激活ACh敏感钾通道。,第二节 作用于心血管系统 离子通道的药物,一、钠通道阻滞药（Sodium Channel Blocker） 局部麻醉药、抗癫痫药和I类抗心律失常药,二、作用于钾通道的药物 钾通道阻滞药（Potassium Channel Blocker，PCB） 口服降糖药、III类抗心律失常药 钾通道开放药（Potassium Channel opener，PCO） 高血压、心绞痛、心肌梗死、充血性心衰,三、钙通道阻滞药 （Calcium Channel Blocker，CCB）,细胞内 Ca2+浓度 的调节,Ca2+ 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，发挥极为重要的作用。,Regulation of Ca2+i in Cardiac Cells,钙通道阻滞药的分类,根椐药物对钙通道的选择性分为三类： （一）选择性钙通道阻滞药（L型） 1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHPs) 硝苯地平、氨氯地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等 4. 粉防己碱（tetrandrine） （二）选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物 （三）非选择性钙钙通道阻滞药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等,按药物发展过程及特点分类 第一代:维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 第二代:血管选择性 非洛地平,尼莫地平 第三代:血管选择性强,半衰期长，作用久 普拉地平,氨氯地平,(一) 对心脏的作用 1.负性肌力作用： Ca2+内流“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩力,血管扩张耗氧量。 扩血管交感收缩力抵消（硝苯地平） 维拉帕米（4） 地尔硫卓（2）硝苯地平（1）,【药理作用与机制】,心肌的兴奋收缩耦联,2.负性频率和负性传导作用： Ca 2+内流4相自动除极速率窦房结自律 0相除极房室结传导速度心率 维拉帕米，地尔硫卓（5） 硝苯地平（01）,（二）对平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑肌： 特点： 扩小外周阻力后负荷; 对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感； 硝苯地平（5） 维拉帕米（4）地尔硫卓（3） 2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。,三种钙通道阻滞药心血管效应比较,效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 5 负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用 5 4 3,0-5 指作用强度由弱到强的程度,(三)抗动脉粥样硬化作用 钙超载所致动脉壁损伤 平滑肌增殖和A基质蛋白合成，血管壁顺应性 脂质过氧化，保护内皮细胞 nif使胞内cAMP溶酶体酶和胆固醇水解活性A壁脂蛋白代谢细胞内胆固醇,(四) 改善组织血流的作用 1.红细胞的变形能力，血液粘滞度 2. 抑制血小板聚集 - 抑制血小板激活过程 血小板Ca2+内流血小板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜 （五）对肾功能的影响 排钠利尿,1. 心绞痛 对各型均有不同程度疗效。 变异型:硝苯地平最佳 稳定型: dil及ver 频率、肌力心率、收缩力耗氧量,舒张血管冠脉流量 不稳定型: dil及ver较好，nif（单用使心肌缺血）宜与受体阻断剂合用 2. 高血压 轻、中、重度及高血压危象。,【临床应用】,.心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。Nif可致反射性心率，故不用。 . 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。 . 其它 外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。,【不良反应】 1. 过度扩张血管 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压； 硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛 2. 心脏抑制 维拉帕米: 房室传导阻滞, 心动过缓, 负性肌力加重心衰 【禁忌证】ver及dil忌用于严重心衰、病窦综合征、度房室传导阻滞、窦性心动过缓。低血压者忌用硝苯地平。,思考题？ 心肌细胞膜上的离子通道有哪些? 举例说明。 简述钙通道阻滞药的药理作用和临床应用。,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致