课件：病理学--肿瘤.ppt

第六章 肿 瘤 （tumor, neoplasm),肿瘤是一种常见病和多发病，其中恶性肿瘤目前严重危害着人类的健康和生命。 肿瘤发病率在全世界范围内有增加趋势。 中国常见的恶性肿瘤为：胃、肝、肺、食管和大肠癌，白血病，淋巴瘤，子宫颈、鼻烟和乳腺癌共十大肿瘤。,讲授内容和重、难点,肿瘤的概念和一般形态 肿瘤的异型性（atypia) 肿瘤的生长和扩散（难点为机制） 肿瘤对机体的影响 肿瘤的命名和分类 常见肿瘤举例（上皮性肿瘤） 肿瘤的病因学和发病机制（难点）,第一节 肿瘤的概念和一般形态,一、概念 1. 在致瘤因子的作用下，局部组织某一个细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的新生物（neoplasm）。 这种新生物形成的过程称为肿瘤形成（neoplasia）。,这种新生物常表现为局部肿块，故名肿瘤（tumor）。 所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。 2. 瘤性增生与反应性增生（炎性、再生性和修复性增生）有本质性不同。,单克隆性增生：反复分裂繁殖。 不成熟性：表现出代谢、功能和结构的幼稚性。 遗传性：能将增生的特点传给子代细胞，病因消除后仍继续生长。 与机体不协调性：持续性生长，破坏正常组织。,瘤性增生又称异常增生，具有以下特点：,肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别：,二、肿瘤的一般形态,1.肉眼形态： 数目和大小：一般一个，大小悬殊。 影响因素：性质、生长速度与时间、部位 外形：多种多样 影响因素：部位、组织来源、性质、生长方式 颜色：一般灰白，也可呈其它颜色 影响因素：组织来源、含血量、继发改变,乳头状 囊状 多房性囊状,结节状 乳头状 分叶状,硬度：悬殊较大 影响因素: 来源、实质与间质的比例等 肿瘤的包膜： 良性：大多数有完整包膜 恶性：一般无包膜,2.组织结构 实质（parenchyma）：即肿瘤细胞，是肿瘤的主要成分，其分化程度和异型性大小可确定肿瘤的良、恶性及恶性程度。 间质（mesenchyma, stroma）：基本成分是结缔组织和血管，可有淋巴管。其内浸润的免疫细胞是机体对肿瘤组织发生的免疫反应。,第二节 肿瘤的异型性,分化（differentiation）： 肿瘤的分化： 1. 概念 异型性（atypia):是指肿瘤组织在瘤细胞形态和瘤组织结构方面都与其发源的正常组织有不同程度的差异。,异型性可反映肿瘤组织的成熟程度（分化程度）。良性肿瘤异型性小，恶性肿瘤异型性大。 异型性是诊断肿瘤、区别良、恶性肿瘤的主要组织学依据。,间变(anaplasia)：指恶性肿瘤细胞处于不分化的原始幼稚状态（又称去分化状态） 间变性肿瘤：具有明显的多形性、异型性大，甚至不能确定其组织来源。几乎都是高度恶性肿瘤。,2.肿瘤细胞的异型性 良性肿瘤细胞与其起源的细胞形态十分相似，异型性小。恶性肿瘤瘤细胞异型性显著，有以下特点： (1)瘤细胞的多形性：大小形态不一，一般较大，可出现瘤巨细胞。 (2)瘤细胞核的多形性：对诊断恶性肿瘤至关重要,要观察以下内容：,核大小形态不一，一般较大； 形状不一，出现巨核、多核和畸异核； 核膜厚，染色质分布不均； 核仁大、多； 核分裂像多、出现病理性核分裂像（对恶性肿瘤有诊断意义）。,（3）瘤细胞浆的改变：核蛋白体增多胞浆嗜碱（稍蓝染）；可出现分泌物或代谢物的储留（有助判断肿瘤来源）。,3. 肿瘤组织结构异型性 指瘤组织在空间排列方式（极向、器官样结构及与间质的关系）上与其来源的正常组织之间的差异。 良性肿瘤：有一定的组织结构异型性，是良性肿瘤的重要诊断依据。 恶性肿瘤：组织结构异型性更明星，瘤细胞排列更紊乱、无正常的层次、层序和极向。,4.肿瘤细胞超微结构的改变,胞质内可观察到各种提示肿瘤来源或分化方向的细胞器。 如：神经内分泌肿瘤神经内分泌颗粒 鳞癌张力原纤维和桥粒,第三节 肿瘤的生长和扩散,一、肿瘤生长的生物学,肿瘤遗传学研究证实肿瘤是由一个细胞不断增生繁衍形成的。 即肿瘤性增生是一种单克隆性增生，而非多克隆性增生。,恶性肿瘤的自然史：四个阶段,1.特定靶细胞的转化,2.转化细胞的生长,3.局部浸润,4.远处转移,恶性肿瘤的自然史：四个阶段,1.特定靶细胞的转化,2.转化细胞的生长,3.局部浸润,4.远处转移,单个肿瘤细胞,30次复制,临床上能检出的最小肿瘤 （数mm大小）,患者能负荷的最大肿瘤1kg重,10次复制,（一）肿瘤生长的动力学,与肿瘤生长有关的因素,1. 肿瘤细胞倍增的时间,3. 瘤细胞的生成与丢失,人正常细胞与肿瘤细胞增殖周期的比较,（二） 肿瘤血管形成,肿瘤刺激宿主血管持续生长，为其供应营养的过程，称之。 肿瘤血管形成对肿瘤生长具有双重意义：提供营养和分泌多肽生长因子以刺激瘤细胞生长。 是肿瘤继续生长、浸润和转移的前提，由血管生成因子（VEGF、b-FGF)和抗血管生成因子(野生型p53诱导的血小板反应蛋白1、血管静止素、肿瘤静止素和内皮静止素）共同调控。,肿瘤的演进(progression)：指恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大恶性潜能的现象。 肿瘤的异质化(heterogeneity)：指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中，形成在侵袭能力、生长速度、对激素反应和抗癌药物的敏感性、抗原表达以及转移潜能等方面有所不同的亚克隆的过程。,（三）肿瘤的演进和异质化,二、肿瘤的生长和扩散,（一）肿瘤的生长 1. 生长速度：慢（良性）、 快（恶性）、 由慢变快（良性恶性变） 2. 生长方式： （1）膨胀性生长（expansive growth):多为发生在深部组织良性肿瘤的生长方式，形成的肿瘤一般有完整包膜、界清、活动、易摘除。,（2）外生性生长（exophytic growth)：生长在体表、体腔或管道器官表面的肿瘤，常向表面生长形成不同肉眼形态的肿物。 良性肿瘤-仅向表面生长 恶性肿瘤-表面生长同时兼有向深部组织浸润生长 （3）浸润性生长(infiltrating growth)：大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞侵入周围组织间隙、血管或神经束衣，浸润并破坏周围组织。瘤性肿块无包膜、界不清、固定、难于切净，因而手术后容易复发。,（二）肿瘤的扩散（spread of tumor),是恶性肿瘤特有的生物学行为，具有直接蔓延和转移两种方式，其中转移又经过淋巴道、血道和种植三种途径。 1.直接蔓延： 指瘤细胞连续不断地沿着组织间隙、血管、淋巴管或神经束衣浸润，破坏邻近的正常组织或器官并继续生长，使肿瘤范围扩大。,晚期子宫癌 直接蔓延 直肠、膀胱,2.转移（metastasis),概念：转移是指恶性瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,迁徙到远隔部位并继续生长,形成与原发瘤同类型肿瘤的过程。 常见的转移途径有: (1)淋巴道转移: 是癌最常见的转移方式 转移过程:局部Ln 远隔Ln 胸导管 血流。 转移瘤的特点: Ln肿大、灰白、质硬，晚期融合,转移过程:从细静脉或毛细血管或胸导管入血，顺血流运行，并穿过血管壁在其它部位继续生长形成转移瘤。 常见的转移部位: 肺(最常见)、肝、骨。也可转移到脑（可伴肺转移或不伴肺转移）和脊髓、甚至全身各部位。 血道转移瘤的特点:多个、界清、散在的瘤结节。一般位于近包膜处,靠近器官表面时可形成“癌脐” 。,(2)血道转移:是肉瘤最常见的转移途径,体腔内肿瘤蔓延至器官表面时,瘤细胞脱落种植在同一体腔其它器官的表面,继续生长形成多数转移瘤。此种转移相应的浆膜腔常有血性积液。 腹腔内器官的癌肿（如胃癌）常发生广泛的种植性转移,在女性患者可形成 Krukenberg瘤（卵巢的种植性转移性粘液腺癌）。,(3)种植性转移:,（三）恶性肿瘤浸润和转移的机制,与肿瘤自身的生物学特点和转移部位的微环境有关，是一个复杂的过程。 局部浸润机制： 包括 瘤C彼此之间粘附力降低、 瘤C与基底膜紧密附着、 细胞外基质的降解和瘤C的移出4步。,1. 癌C表面粘附分子减少 2. 癌C与基底膜粘着,3. 细胞外基质降解 4. 癌C迁移,形成转移灶的机率 1 形成转移的条件： 癌栓形成+浸润机制 肿瘤异质化+高侵袭力亚克隆 转移部位的倾向性： 对器官的特殊亲和力 对器官的排斥性,肿瘤的血行播散,肿瘤转移的器官选择性,肿瘤细胞的血行转移或淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，既使通过渗透进入人体腔的肿瘤细胞也不循自然沉淀规律继发生长。,原发肿瘤 常见的继发转移器官 乳腺癌 骨、脑、肾上腺 前列腺癌 骨 肺小细胞癌 骨、脑、肝 皮肤黑色素瘤 肺（95%）、脑 眼脉络膜黑色素瘤 肝（100%） 甲状腺癌 骨 肾透明细胞癌 骨、肝、甲状腺 睾丸癌 肝 膀胱癌 脑 神经母细胞瘤 肝、肾上腺,形成转移灶的机率 1 形成转移的条件： 癌栓形成+浸润机制 肿瘤异质化+高侵袭力亚克隆 转移部位的倾向性： 对器官的特殊亲和力 对器官的排斥性,肿瘤的血行播散,（1）器官内血管内皮细胞上的配体能与进入血循环的瘤细胞表面黏附分子特异性结合 （2）靶器官能释放某些吸引瘤细胞的化学趋化物质,肿瘤转移的分子遗传学：,转移抑制基因： 上皮钙粘素基因 (E-cadherin) ； 组织金属蛋白酶抑制物基因 ； nm23(non-metastasis)基因 转移基因： ezrin基因（横纹肌肉瘤和骨肉瘤）,间质微环境和肿瘤发生：,ECM降解血管形成和肿瘤生长 致癌信号的产生： “肿瘤相关成纤维细胞”可促使人前列腺上皮细胞株为低分化前列腺癌。,三、肿瘤的分级与分期,用于恶性肿瘤，对确定恶性肿瘤的治疗方 案和判断预后极为重要。 1. 分级(grading)：根据恶性肿瘤的分化程度（或异型性大小）来确定其恶性程度的级别。 级: 高分化 级: 中分化 级: 低分化,高分化肠腺癌,中分化肠腺癌,低分化肠腺癌,2. 分期(staging)：指肿瘤发展的阶段或早晚，主要根据肿瘤浸润和转移的范围。 国际通用TNM分期 T：指原发灶（1-4） N：指淋巴结转移（0-3） M：指血行转移（0-1）,第四节 肿瘤对机体的影响,一、良性肿瘤（benign tumor,BT) 1.局部影响： 压迫、阻塞 出血感染少见 2.全身影响：主要指发生在内分泌腺的良性肿瘤，通过瘤细胞产生过多的内分泌激素作用于更广泛的部位引起全身影响。 举例：垂体腺瘤、胰岛细胞瘤等。,二、恶性肿瘤(malignant tumor, MT),1.局部影响： 压迫、阻塞；破坏组织结构、造成溃疡和穿孔等病变；出血和感染常见；疼痛。 2.全身影响： 发热、体重下降、贫血、夜汗、恶病质、副肿瘤综合征、异位内分泌综合征 。,恶病质（cachexia)：指严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态。 机制：出血、感染、发热、中毒、消耗、进食减少、睡眠差、代谢紊乱；TNF的作用。,1,异位内分泌综合征 概念：指非内分泌腺肿瘤产生和分泌的激素类物质所引起的内分泌紊乱综合征。 常见肿瘤：以癌多见，例如肺、胃、肝、胰腺和结肠癌；也可见纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等。 副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome) 概念：由肿瘤产物、异常免疫反应或不明原因引起的非原发瘤和继发瘤所在部位的病变和相应临床表现。 意义：发现早期肿瘤；避免误诊为转移而放弃治疗。,第五节 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,注意：相对性、交界性肿瘤的概念、瘤样病变、恶变、不同程度的恶性肿瘤,膨胀性或外生性，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动。,浸润性或外生性生长，前者无包膜，一般与周围组织分界不清，不能推动。后者常伴有浸润,不转移,常有转移,手术切除后很少复发,手术切除等治疗后常有复发,较小，主要是局部压迫或阻塞。,较大，压迫、阻塞、破坏组织。恶病质，副肿瘤综合征,一、命名原则： （一）肿瘤命名的一般原则 良性肿瘤：组织/细胞类型+瘤（-oma） 恶性肿瘤：上皮组织起源的 组织/细胞类型+癌（carcinoma） 间叶组织起源的 组织/细胞类型+肉瘤（sarcoma） 一个肿瘤有癌和肉瘤两种成分称癌肉瘤（carcinosarcoma),第六节 肿瘤的命名和分类,（二）肿瘤命名的特殊情况,1. 以母细胞瘤命名（-blastoma） 2. 以病、瘤命名 3. 以恶性瘤命名 4. 以人名命名 5. 以肿瘤细胞的形态命名 6. 以瘤病命名（-omatosis）,二、肿瘤的分类,以组织发生为依据，每类又按照生物学行为分为良、恶性两大类（详见教科书P82表5-1）。 新系列WHO肿瘤分类不仅以病理学改变作为基础，而且结合临床表现、免疫表型和分子遗传学改变。,常用的肿瘤免疫组织化学标记物（P84）,第七节 常见肿瘤举例,一、上皮性肿瘤 （一）良性上皮性肿瘤 1. 乳头状瘤（papilloma): 来源：被覆上皮，好发于皮肤和膀胱 特点：外生性生长，形成乳头状突起肿块，有蒂与正常组织相连。轴心为肿瘤间质，外被增生上皮为肿瘤实质。其实质上皮细胞类型依据起源部位不同而异。,2.腺瘤（adenoma),来源：腺上皮，多发生于甲状腺、卵巢、乳腺、涎腺、和肠等部位。根据组成成分和肉眼形态又分为： （1）囊腺瘤（cystadenoma)：常见于卵巢，有浆液性和黏液 性，其中浆液性乳头状易恶变。 （2）纤维腺瘤（fibroadenoma)：增生的腺体和大量结缔组织 共同构成实质，乳腺常见。 （3）多形性腺瘤（polimorphic adenoma)：多见于腮腺， 易复发，起源于润管和肌上皮细胞。 （4）息肉状腺瘤（polypous adenoma)：结肠多发性易早期癌变。,腮腺多形性腺瘤 （切面粘液和软骨样组织）,（二）恶性上皮性肿瘤,统称为癌，常见，且多见中老年人。 起源：腺上皮和被覆上皮 形态学特点： 肉眼特征外形与发生部位关系密切，质硬、灰白、干燥、切面呈颗粒状或生梨状。 组织学特点实质呈巢状、腺状和不规则条索状排列，与间质分界清楚，癌细胞之间无网状纤维（在癌巢之间可见网状纤维）；多经淋巴道转移。,1. 鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma) 部位：皮肤、口腔、食管、喉、子宫颈等，支气管、胆囊、肾盂等处，通过鳞状上皮化生引起。 肉眼：常呈菜花状，可坏死脱落形成溃疡。 镜下：分化好者可见细胞间桥和角化珠。 分化差者异型性明显，分裂相多见。,鳞状细胞癌（角化珠、癌巢）,2. 基底细胞癌(basal cell carcinoma) 部位: 多见老年人面部,如眼睑、颊及鼻翼 肉眼: 溃疡, 生长慢 镜下: 基底细胞样癌巢 特点: 转移少,放疗敏感。,3. 移行细胞癌 (transitional cell carcinoma) 部位：膀胱、肾盂、输尿管 肉眼：常呈乳头状，多发性。 镜下：癌细胞多层排列，异型性明显。,4. 腺癌(adenocarcinoma) 来源: 腺体、导管或分泌上皮 部位: 胃肠、胆囊、子宫体等。 肉眼: 乳头状、菜花状、结节状, 可见坏死或溃疡。 镜下: 管状和乳突状腺癌； 实性癌； 粘液癌,实性癌 低分化腺癌 部位：多见于乳腺，胃及甲状腺少见。 镜下：实性癌巢，无腺腔样结构，细 胞异型性高，核分裂像多见。 硬癌，软癌（髓样癌）,（三）癌前病变、非典型增生及原位癌,癌前病变（precancerous lesions）： 是指某些具有癌变的潜在可能性的病变，如 长期存在即可能转变为癌 。 遗传性 多发性结肠、直肠的息肉状腺瘤 获得性 粘膜白斑、慢性子宫颈炎和子宫颈糜烂、慢性萎缩性胃炎和胃溃疡、乳腺增生性纤维囊性变、慢性溃疡性结肠炎、肝硬变和皮肤慢性溃疡。,概念：指增生上皮的形态呈现一定程度的异型性，但不足以诊断为癌。 特点： 细胞大小不一，形状多样，染色深浓， 核浆比例大，核分裂多，无病理性核分裂 细胞排列较乱，极向消失，层次增多。,非典型性增生（atypical hyperplasia）,鳞状上皮： 轻度 2/3、3/3.,常发生于鳞状上皮，可 见于腺上皮。,一般指粘膜或皮肤鳞状上皮内的重度不典型增生几乎累积或累及上皮的全层，但尚未侵破基底膜而向下浸润者。 是一种早期癌，早发现，早治疗。,原位癌（Carcinoma in situ）,二、间叶组织肿瘤,（一）良性间叶组织肿瘤 1. 纤维瘤(fibroma) 2. 脂肪瘤(lipoma)（较常见） 3. 血管瘤(hemangioma)和淋巴管瘤(lymphangioma) 4. 平滑肌瘤(leiomyoma) 5. 骨瘤和软骨瘤,纤维瘤,脂肪瘤,子宫肌瘤,血管瘤,肉瘤（sarcoma）与癌的区别：,（二）恶性间叶组织肿瘤,常见恶性间叶组织肿瘤,1. 纤维肉瘤(fibrosarcoma) 2. 脂肪肉瘤（较常见）(liposarcoma) 3. 横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma) 4. 平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma) 5. 血管肉瘤(hemangiosarcoma) 6. 骨肉瘤和软骨肉瘤 7. Kaposi肉瘤,平滑肌肉瘤,核凝固性坏死,骨肉瘤,畸胎瘤(teratoma),是发生于性腺或胚胎剩件中全能细胞的良 性肿瘤，瘤组织含有两个或以上胚层的多种 组织构成。 最常见于卵巢、睾丸，纵隔、腹膜后少见。 恶性畸胎瘤：是发生于性腺或胚胎剩件中全 能细胞的恶性肿瘤。,三、多种组织构成的肿瘤,肾母细胞瘤(Wilms瘤) 来源：肾内残留的胚基组织 年龄：5岁以下 病变：成份多样，巢状胚基细胞可见到横纹肌、骨等 癌肉瘤(carcinosarcoma) 同一肿瘤既有癌又有肉瘤成分 癌：鳞癌、移行细胞癌、腺癌 肉瘤：纤维肉瘤、平滑肌肉瘤,第八节 肿瘤的病因学和发病机制,（一）细胞生长 与增殖的调控 1. 细胞生长与增 殖的信号转导过程,一、肿瘤发生的分子生物学基础,2.细胞周期的调控：依靠周期素（cyclin）和周期素依 赖性激酶（CDK）复合物推动,(1) 原癌基因(proto-oncogene)：正常细胞中存在的编码促进细胞生长的基因序列。 (2) 细胞癌基因(cellular oncogene)：正常细胞中以非激活形式存在的与病毒癌基因相同的DNA序列，又称原癌基因。 (3) 癌基因(oncogene)：由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因。,（二）原癌基因、癌基因及其产物,生长因子及其受体：VEGF、FGF、PDGF 信号转导蛋白：ras(GTP结合蛋白) 核调节蛋白：myc(转录活化蛋白) 细胞周期调节蛋白：cyclin、 CDK (周期素依赖激酶),(4) 原癌基因产物和正常功能：,正常细胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列。其功能丧失也可能促进细胞的肿瘤性转化。 其失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失（纯合子）的方式实现的。 常见肿瘤抑制基因 (1) Rb基因 功能：调节细胞周期，抑制细胞从G1期进入S期 失活：受累细胞进入S期持续增生,（三）肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene),(2) p53基因： p53蛋白(野生型)，核结合蛋白 功能：细胞周期停滞DNA修复和促DNA损害细胞凋亡。 p53基因突变：细胞不能进入G1期停滞和DNA修复恶变 正常的p53蛋白被称为“基因组守卫者”或“分子警察”,(3)其它 NF-1：抑制ras信号传递 APC：抑制细胞传导 WT-1：核转录 (四) 凋亡调节基因和DNA修复调节基因 bcl-2：抑制细胞凋亡 bax、p53：诱导细胞凋亡,端粒（telomeres)：染色体末端的DNA重复序列，其长短与细胞寿命有关。 端粒酶（telomerase)：使缩短的端粒得以恢复。 体细胞：无端粒酶，复制50-70次。 生殖细胞、恶性瘤细胞：端粒酶活性，复制能力很强。,（五）端粒、端粒酶和肿瘤,（六）肿瘤相关基因失调的方式,点突变(point mutation)：ras基因结肠癌、肺癌 染色体重排(chromosomal rearrange-ments)：染色体易位、染色体倒转 基因扩增(amplification)：N-myc神经母细胞瘤,（七）多步癌变的分子