慢性肾脏病的辅助检查.doc

评估慢性肾脏病的辅助检查慢性肾脏病（CKD）的疾病进程经常是长期而缓慢的，很多CKD患者的临床症状也可能并不突出。如何在漫长的CKD病程中有效地评估患者的状况、并根据病情的演变及时调整治疗方案是CKD防治中的一项重要工作。由于CKD患者特异性的症状较少，此项工作很大程度上就要依赖正确的实验室和影像学检查。本章节将肾脏科医生在CKD评估中所用的重要辅助检查手段进行概要叙述。一、肾脏滤过功能的监测：肾小球滤过率（GFR） GFR即单位时间内从肾小球滤过的血浆量，单位是mL/min。GFR是反映肾小球滤过能力非常好的指标，GFR的下降是各种进展性肾脏病导致肾功能衰竭的前奏。GFR的水平是预测肾衰竭发生时间和并发症风险的强烈指标，临床上估算GFR也便于调整经肾排泄药物的剂量，以避免药物毒性反应。目前尚无法直接测量GFR。理论上，若某种物质在血浆内浓度稳定，无生理活性，能自由滤过肾小球，而又不被肾小管分泌、重吸收或代谢，尿液中这种物质的量就应该等于肾小球的滤过量，测量此种物质的清除率就可以间接测出GFR。菊粉具有上述特性，依据菊粉清除率得出的GFR被长期视作GFR测定的金标准。通过菊粉测量正常成年人的GFR平均值为男性127mL/min/1.73m2，女性118 mL/min/1.73m2。在2030岁之后，GFR以每年约1.0 mL/min/1.73m2的速率下降，且不同个体间存在明显差异。经典菊粉清除率测量GFR的方法需要静脉输注菊粉并定时收集尿液，比较昂贵和麻烦，一些替代的测算方法便应运而生。利用外源性放射性标志物（如125I-碘酞酸盐和 99mTc-DTPA）可以精确的测量GFR，但应用起来并不方便。测算外源性物质（如iohexol 和 51Cr-EDTA）的血浆清除率需估算身体容积，降低了此方法的精确性。血清Cystatin C可用于估算GFR，但尚无充分的证据证实其明显优于既往的检查。目前临床最广泛应用的GFR测算是根据24小时肌酐清除率和血清肌酐浓度，特别是广大非肾病专业的医生仍习惯用血清肌酐值作为肾脏滤过功能评价的指标。但上述方法在应用过程中都存在较大的问题。单独应用血清肌酐值来评价肾功能很可能造成较大的偏差。体内的肌酐主要由肌肉代谢生成，其生成量与总的肌肉量呈正比。通常情况下，男性肌酐的生成高于女性，年轻者高于年老者，黑人高于白人。这使得血清肌酐浓度随着年龄、性别、种族等因素发生变化。在GFR相同的情况下，肌肉消耗明显的CKD患者血清肌酐值比营养良好的CKD患者要低。饮食中的肉类也能在一定范围内增加血清肌酐值，因而低蛋白饮食的患者血清肌酐值要较预期低。而在排泌方面，除肾脏外，小肠内的细菌也能降解一定量的血清肌酐。在肾功能正常时，小肠排泌的肌酐很少，但在CKD肾功能严重受损时，小肠排泌的肌酐可以占到人体每天肌酐清除量的2/3。此时血清肌酐的浓度与实际肾脏GFR的相关性就会更差。从图1中可以看到，有患者GFR已经降到15-20 mL/min/1.73m2，其血清肌酐浓度仍不到2mg/dL，而GFR受损的CKD患者有将近40的人血清肌酐值仍在正常范围。图1 GFR（菊粉法）和血清肌酐浓度的相关性测量24小时肌酐清除率也有明显的问题。肌酐可以自由滤过肾小球，同时也可以被肾脏近曲小管分泌，因而尿液中清除的肌酐实际上是肾小球滤过量和肾小管分泌量的总和，以肾脏肌酐清除率估算GFR不可避免地高估了GFR。正常人肌酐清除率通常比GFR高出1040，而在CKD的情况下，高估的幅度可能更大且更难以预测。此外，很多常用药物也会影响到肾脏对肌酐的排泌，如西米替丁和甲氧苄氨嘧啶（磺胺增效剂）可以抑制肾小管对肌酐的排泌。在实际操作中，肌酐清除率的测量也不方便。收集尿液的过程很繁琐，容易产生偏差。目前较为推崇的GFR估算方法是公式法。公式法通过研究大样本的患者群，综合血清肌酐、年龄、性别、种族和身体体积等因素，建立一定的经验公式，根据经验公式估算出患者的GFR。公式法估算GFR比单纯根据血清肌酐值来估计GFR要准确得多；比测量内生肌酐清除率要方便，因而更适用于临床实践。目前最为常用的GFR估算公式为：成人MDRD公式和CockcroftGault公式，儿童Schwartz公式和Counahan-Barratt公式。各单位可以根据自己的实际情况选择合适的公式。MDRD公式（简化公式） GFR（mL/min/1.73m2）186(Scr)1.154(年龄)0.203(0.742若为女性）(1.210若为美国黑人)注：Scr单位为mg/dL 1mg/dL=88.4mol/LCockcroftGault（CG）公式Ccr（mL/min）(140年龄)体重(若为女性 0.85)/（72Scr） 注：Scr单位为mg/dL 1mg/dL=88.4mol/L，体重单位为kgSchwartz公式Ccr（mL/min）0.55身高(cm)/Scr(mg/dL) 或43身高(cm)/Scr(mol/L)改良Counahan-Barratt公式GFR（mL/min）=40身高(cm)/Scr(mol/L)若条件允许，建议各医院临床实验室在报告血清肌酐值的同时，提供根据公式法估算的GFR值。收集24小时尿液测量肌酐清除率通常并不比根据公式测算的GFR更可靠，目前仅在饮食习惯和肌肉量特殊、评估饮食和营养状态以及透析患者评估残肾功能等情况下应用。二、蛋白尿的评价蛋白尿的检测是发现许多早期肾脏病的敏感指标，早期诊断并给予及时干预可以减缓很多肾脏疾病的进程。尤其是近年来发病率越来越高的糖尿病肾病，微量白蛋白尿几乎是其早期唯一的临床发现。正常人尿液中可有微量的蛋白，而尿液中持续增加的蛋白通常是肾脏损害的敏感标志。不同的肾脏病可以出现不同的尿蛋白，如尿白蛋白增加通常是糖尿病、肾小球肾炎和高血压导致肾损害的敏感指标，而尿低分子量球蛋白增加是某些小管间质性肾炎的敏感指标。蛋白尿的检测很重要，但不正确的操作和方法选择仍然无法提供足够可靠的信息。如何选择尿液标本、如何检测以及如何根据不同的临床需要检测尿液中不同的蛋白成分是每位临床肾科医生在面对蛋白尿评价时都要认真考虑的问题。（一）尿液标本的选择和检测方法美国糖尿病协会和美国肾脏病基金会（NKF）都已推荐把蛋白尿的检测作为CKD的筛查手段，而尿液标本的正确留取和准确、适当的蛋白尿检测方法则显得尤为重要。绝大多数情况下，随机尿常规检查可以用来筛查儿童和成年人的蛋白尿。早晨第一次尿的性状相对稳定，是尿常规最佳的标本，但随机尿也可接受。由于儿童直立性蛋白尿发生率相对较高，对随机尿尿蛋白阳性的患儿，应重复检测早晨第一次尿以除外直立性蛋白尿。标准尿检试纸法是最常用的临床筛查手段，经济、简便、有较高的特异性，对临床医生很实用。标准尿试纸通过与带负电荷的血清蛋白（包括白蛋白和大部分球蛋白）结合，利用pH指示剂比色法来显示蛋白的浓度。但试纸法的敏感性不足，只有尿蛋白浓度超过10-20mg/dL时才能检出，很多早期肾脏病尿蛋白排泌量较低，用试纸法无法检出，可能会漏诊。白蛋白特异的试纸能检测出浓度超过3-4mg/dL的白蛋白，可用于微量白蛋白的检测。随机尿蛋白浓度受尿量的影响非常大。一个尿蛋白排泌500mg/d的患者，在脱水情况下尿液浓缩，尿量可能仅500mL，尿蛋白浓度可以达到100mg/dL（试纸法显示尿蛋白）；若该患者饮水充分，尿量充沛，尿蛋白浓度可仅为20mg/dL，（试纸法显示尿蛋白）。这些情况影响了试纸法检测随机尿在蛋白尿判断中的可靠性。在应用试纸法筛查尿蛋白时，还应注意其假阳性和假阴性的情况，在检测结果与临床表现不符时，应立即进行尿蛋白的定量检测。常见的假阳性情况有：脱水导致尿液浓缩、血尿增加了尿蛋白量（血红蛋白可与尿试纸反应）、运动增加尿蛋白（尤其白蛋白）排泌量、尿路感染时微生物和细胞反应性生成蛋白、高碱性的尿液（pH8）可以引起试纸错误显色；常见的假阴性情况有：尿液稀释降低了尿蛋白浓度、尿液中有除白蛋白外的其他蛋白（与试纸的反应不如白蛋白明显）。特别要注意避免假阴性的发生，这可能直接导致肾脏病诊断和治疗的延误。为弥补尿试纸法测定可能带来的偏差，所有尿试纸法蛋白阳性的患者（或更高）应在3月内通过定量检测（蛋白/肌酐比值或白蛋白/肌酐比值）来确认。收集24小时尿液进行尿蛋白排泌量测定是长久以来尿蛋白定量评估的“金标准”，正常人24小时尿蛋白定量不应超过150mg（具体数值各实验室之间可能存在差异）。近年有作者提出可以收集过夜尿来测定尿蛋白的排泌量，且与传统24小时尿蛋白定量比较，过夜尿蛋白定量可能有一定的优势。常人白天活动较多，活动剧烈程度等因素可能会影响尿蛋白的排泌，特别是怀疑有直立性蛋白尿的患者，其白天尿蛋白的排泌可能是夜间尿蛋白的10倍以上。在收集一时段尿液标本的过程中要注意避免误差，经常出现的情况是计时不精确、漏收了尿液标本和膀胱未完全排空，导致蛋白定量结果的偏高或偏低。较新的尿蛋白定量评估方法是测量随机尿标本中蛋白或白蛋白与肌酐的比值。此方法可排除尿液浓缩或稀释对尿蛋白浓度测定的干扰，无需收集一时段的尿液，可以更方便的评价尿蛋白和白蛋白的排泌。尽管尿液中肌酐的排泌也受年龄、性别、种族和身体体积的影响，但目前研究资料都显示，随机尿蛋白/肌酐比值无论在成年人还是在儿童中都与尿蛋白排泌总量具有很好的相关性，此方法不仅简便，而且也相当准确可靠。因而有作者建议用随机尿蛋白/肌酐比值法来取代传统的时段尿液蛋白定量法。对两次以上（每次间隔12周）尿蛋白定量检测均超标的患者可判定为“持续性蛋白尿”，应进行CKD的进一步评价和处理。尿蛋白量的变化提供了非常重要的预后信息，尿蛋白增加常提示肾功能丢失的风险加大，而尿蛋白减少提示肾功能损害的危险性降低，因而，对诊断明确的CKD患者应该定期进行蛋白尿定量测量以监测病情变化。（二）测尿总蛋白还是白蛋白目前的尿蛋白检测方法可以检测尿总蛋白，也可以检测尿白蛋白，但两者的意义绝非等同。应根据不同的临床需要，选择不同的检测方法。成年人的CKD大多由糖尿病、高血压和肾小球肾炎导致。在成人糖尿病肾病领域，已经公认尿白蛋白是判断糖尿病肾损害的敏感指标。研究也显示，在成人高血压肾损害和肾小球肾炎，白蛋白尿都是可靠的标志物。越来越多的肾病学家都相信，尿白蛋白是比尿总蛋白更敏感的反应肾损害的标志物。对有CKD高危风险的成年人，可用白蛋白特异性的试纸法或白蛋白/肌酐比值法检测随机尿来筛查尿白蛋白。而对成年CKD患者，可用白蛋白/肌酐比值法测随机尿来监测蛋白尿情况。由于白蛋白检测比总蛋白检测花费更大、技术难度也更高，若尿白蛋白显著升高（白蛋白/肌酐比值500-1000mg/g），也可以用总蛋白/肌酐比值法来监测CKD尿蛋白情况。但目前尚无可靠的方法来将测得的总蛋白/肌酐比值与白蛋白/肌酐比值进行折算。儿童糖尿病和高血压引起的肾损害显著低于成人，而尿路畸形和先天性小管病变又明显高于成人，后者以低分子量蛋白尿为特征，白蛋白检测无法检出。同时，儿童肾脏病的尿白蛋白通常显著升高，用总蛋白测定就能反应问题，因而对没有糖尿病的儿童，可检测随机尿中的总蛋白来筛查CKD（总蛋白/肌酐比值法）。对糖尿病病史5年以上的青春期后患儿，由于发生糖尿病肾病的几率增加，推荐用白蛋白检测来评价蛋白尿情况。而对于其他糖尿病患儿，蛋白尿筛查的推荐和一般儿童一样。三、监测CKD的其他标志物尿蛋白（白蛋白和总蛋白）增加是很多肾小球疾病敏感的标志物，而尿液沉渣检查和肾脏影像学检查可以提示其他一些的慢性肾脏病，如肾脏的血管病变、小管间质和囊肿性疾病。尿蛋白中非白蛋白的部分也可以提示肾脏小管间质的损害。目前还没有临床证实能特异性反应肾血管和小管间质疾病的标志物，但对尿沉渣和肾影像学的研究为我们进一步寻找肾损害的可靠标志物提供了帮助。（一）尿沉渣检查尿沉渣检查是指用显微镜对离心后尿液的沉渣物（尿中有形成分）进行检查。尿沉渣中的细胞可以源于肾脏或尿路、外生殖器的任何部位。管型是由肾小管内Tamm-Horsfall蛋白（由远端肾小管上皮细胞表面分泌的高分子量糖蛋白）凝集而成的，所以仅源于肾实质。管型的形成过程中会凝结管腔里的物质，包括细胞、细胞碎片、结晶、脂肪和滤过的蛋白质。Tamm-Horsfall蛋白在浓缩、酸性的尿液中更易凝结。尿沉渣的标本需要仔细准备，新鲜的第一次晨尿是最佳的标本，重复检查可以提高尿沉渣检查的可靠性。表 1 蛋白尿和尿沉渣检查提示的肾脏疾病红细胞红细胞管型白细胞白细胞管型小管细胞细胞管型颗粒细胞管型脂肪总蛋白/肌酐比（mg/g）相关的肾脏病增殖性肾小球肾炎或遗传性肾炎遗传性肾炎或微血管病囊肿性肾病、肾脏肿瘤或非肾病的尿路疾病2001000小管间质性肾炎200尿路的病变可见于各型肾脏病，但急性肾小管坏死最多见1000糖尿病肾病和非炎性肾小球疾病2001000非炎性肾小球疾病、非炎性小管间质疾病或中动脉病变尿沉渣中存在有形成分可能提示肾小球、小管间质或肾血管的病变。尿沉渣中有较多数目的红细胞、白细胞或细胞管型提示急性或慢性肾脏病的存在，需要进一步的检查。例如临床常见的血尿，其鉴别诊断就要考虑肾小球肾炎、小管间质性肾炎、血管病变和泌尿外科疾病等，而综合一些尿沉渣的信息可以帮助我们判断病情。红细胞管型强烈提示肾小球肾炎是血尿的来源，多形性的尿红细胞也提示肾小球肾炎。白细胞尿，尤其是白细胞管型可见于小管间质肾炎，或者和血尿一起出现，见于一些肾小球肾炎。尿嗜酸性细胞可特异性的见于过敏性小管间质肾炎。通常情况下，检查单次尿沉渣标本就足以作出判断；但CKD高危的患者，若尿沉渣阴性，则有必要重复检查以增加可靠性。表 1列举了蛋白尿和尿沉渣异常的常提示的疾病类别。尿试纸法可以敏感地检测尿红细胞（血红蛋白）、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞（白细胞酯酶）和细菌（亚硝酸盐），但试纸法无法检测尿液中的肾小管上皮细胞、脂肪和管型，也无法检测晶体、真菌和寄生虫。尿沉渣检查可以有效地检出上述有形成分。尿沉渣检查，特别是联合尿蛋白检测，对检出CKD并对其进行分类帮助很大 ，因而对CKD患者和CKD高危的人群都推荐进行尿沉渣检查。而在具体临床状况下，选择尿试纸还是尿沉渣检查，要依据当时重点考虑的肾脏疾病而定。（二）影像学检查肾脏影像学检查通常旨在发现泌尿外科和先天性的肾脏疾病。由于考虑到尿路结石、感染、梗阻、膀胱输尿管反流和多囊肾病等情况在CKD中也占据了重要部分，推荐对CKD患者和CKD高危患者进行影像学的检查。表2 描述了常见影像学异常可能提示的肾脏病变。表2 各种影像学检查所提示的肾脏疾病影像学检查相关的肾脏病超声常规超声影像可显示肾钙沉着症、肾结石、肾积水、囊肿和肿块回声增强可提示肾囊肿性疾病、药物性肾病高回声、缩小的肾脏通常提示慢性肾脏病增大的肾脏通常提示肿瘤、浸润性肾病或肾病综合症双肾大小不一和疤痕提示血管性肾病、由于结石、感染导致的泌尿外科或肾小管间质疾病多普勒超声用于深静脉血栓形成或肾动脉狭窄静脉肾盂造影（IVP）可显示双肾大小和功能的不对称、梗阻性的结石、肿瘤、疤痕或髓质海绵肾的集合管扩张计算机断层扫描（CT）可显示梗阻、肿瘤（如血管肌脂瘤）、囊肿或输尿管结石增强螺旋CT可以显示肾动脉狭窄的解剖位置核磁共振（MRI）可显示肿块、肾静脉血栓形成、囊肿等。钆增强的MR血管造影可以显示患者肾功能的下降。核素扫描（卡托普利肾成像或二巯基丁二酸DMSA等）