TKI耐药后最新治疗.ppt

EGFR-TKI耐药后治疗策略 靶向药物的耐药靶向药物的耐药: : 一个严峻的临床问题一个严峻的临床问题 Disease Stage Drug Median TTP Reference CMLBlast crisisImatinib10mos Sawyears et al, 02 (response duration) GISTAdvanced Imatinib 17mos Heinrich et al, 04 (event-free survival) LungAdvanced Gefitinib/ Erlotinib 9-10mos Mitsudomi et al 09 Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCamidge et al 11 Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12 理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更 加有效的治疗策略 EGFR-TKIEGFR-TKI耐药机制耐药机制 EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制 原发性耐药 n 使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益 EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 l 肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究 中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患 者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要 ，被称为肿瘤驱动基因。 EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 l 肺癌突变联盟（LCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一 种可以检测出10种已知驱动突变（driver mutation）的多 重检测方法对肺癌组织进行评估。10种已知的驱动基因包 括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI 、NRAS和MET。 l 结果表明：54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。 l 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的 驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向 治疗药物。 肺腺癌驱动基因肺腺癌驱动基因 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al “驱动基因” 不断完善中, 近一年 又发现了ROS1, RET 融合基因 EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 l EGFR外显子1821(尤其是外显子19和21)基因突变与吉 非替尼等TKI药物的疗效相关。 l 由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%，所以近 半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。 l 7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获 益，提示在这些TKI治疗无效者中EGFR以外的驱动基因 在肿瘤的发展中发挥作用。 初治患者需要进行初治患者需要进行EGFREGFR突变检测突变检测 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版. IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进 行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根 据EGFR突变状况制定相应的治疗策略 原发性肺癌诊疗规范(2011年版) EGFR-TKIEGFR-TKI耐药机制耐药机制 EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制 继发性耐药 n 接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症 状改善等）而后又恶化 n 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的 NSCLC患者 EGFREGFR TKITKI获得性耐药的临床定义获得性耐药的临床定义 1.之前接受过EGFR TKI单药的治疗 2.或者 a)肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) b)在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照 RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月) 3.在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据 RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展 4.在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前， 没有进行全身性的治疗 Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60. 标准的解释标准的解释 l EGFR-TKI单药治疗有效 l 疾病进展时正在使用EGFR-TKI l 全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS） J Clin Oncol 28:357-360. 2009 EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的可能机制获得性耐药的可能机制 l EGFR基因原位变异 nEGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素， 但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新 的突变类型抵抗TKI的抑制作用 n原位变异有用药获得性突变和被动筛选两种假说 l 旁路激活 nEGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET 、IGFR l EGFR原位基因扩增 ？ EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的基因表现获得性耐药的基因表现 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); 原位变异 旁路激活 原位扩增 T790MT790M和和METMET扩增的扩增的获得性突变获得性突变 和和被动筛选被动筛选模型模型 Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009 EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的可能机制获得性耐药的可能机制 Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009 原位变异原位变异 Riely et al. Clin Cancer Res 2006 原位变异原位变异-T790M-T790M突变突变 l 位于酪氨酸激酶结构域，是亲 水性ATP及TKIs的结合口袋 l 约占EGFR敏感突变NSCLC患者获 得性耐药的50-60% l 预后更好？ Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard et al 2010 耐药细胞株数量与药效关系耐药细胞株数量与药效关系 Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011); 耐人寻味的耐人寻味的T790MT790M突变突变 l 123个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况 l 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 l 这个方法可以探测到1：5000的T790M突变 T790M (n)T790M(%) PFS of T790M m PFS of T790M wt Erlotinib (n=64) 2132.8%12.1 m8.8 m P0.0001 Chemo (n=59) 2644.1%6.3 m4.5m 伴有T790M突变的病人预后更好！？ R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522) 旁路激活旁路激活 Pao et al 2010 旁路激活旁路激活-MET Amplification-MET Amplification l 当肿瘤发生T790M突变时，EGFR TKI不再能抑制EGFR对ErbB3的 磷酸化，从而肿瘤继续生长 l 当肿瘤发生MET扩增得时候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激 活ErbB3 导致肿瘤继续生长 Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008 l MET 扩增发生在20% of erlotinib / gefitinib治疗的NSCLC l MET 扩增发生在5% of 未经TKI治疗的NSCLC l 需要EGFR和MET两个抑制剂的合作，才能诱导由于MET扩增而出现吉 非替尼耐药的细胞株HCC827 细胞凋亡 Engelman JA et al. Science 2007 HCC827 GR MET(+) EGFR(+) 旁路激活旁路激活-MET Amplification-MET Amplification l EGFR与IGFR通路存在“cross-talk” l EGFR与IGFR的活化 有“ 此消彼长”的关系 ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor; IRS: insulin receptor substrate 旁路激活旁路激活-IGFR-IGFR Expert Opin Investig Drugs 2011 仍然有很多耐药机制还不明确仍然有很多耐药机制还不明确 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药后的治疗获得性耐药后的治疗 EGFR-TKI联合化疗 第三代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI联合 西妥昔单抗 化疗 第二代EGFR-TKI联合 cMET抑制剂 第二代EGFR- TKI联合 HDAC抑制剂 第二代EGFR- TKI 联合IFGF1R抑制剂 EGFR-TKI 如何处理EGFR 突变型NSCLC 的获得性耐药 Pao et al. 2010. 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 EGFREGFR敏感突变敏感突变IRESSAIRESSA与化疗缓解率比较与化疗缓解率比较 总体缓解率(%) 一线 二线 一线 二线 Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. 哪种化疗更好？哪种化疗更好？ NEJ002NEJ002：EGFR-TKIEGFR-TKI与铂类对与铂类对OSOS 的影响的影响 EGFR-TKI+/铂类+ (n=186) EGFR-TKI+/铂类- (n=40) P=0.462 0200400600800100012001400 0 20 40 60 80 100 总生存 (%) 自随机入组时间 (天) 中位 OS 27.7个月 25.9个月 Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. NEJ002NEJ002：其他标准药物对：其他标准药物对OSOS的影响的影响 EGFR-TKI+/铂类+ 培美曲赛/多西他赛 (n=81) 中位OS 35.8个月 vs. 23.4个月 P0.001 0200400600800100012001400 0 20 40 60 80 100 总生存 (%) 自随机入组时间 (天) EGFR-TKI+/铂类 无培美曲赛/多西他赛 (n=105) Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 TKI Re-challenge TKI Re-challenge 两种模式两种模式 EGFR-TKI EGFR-TKI (原药or换药) P D EGFR-TKI EGFR-TKI (原药or换药) C T P D P D 再次再次EGFR-TKEGFR-TKI I的研究汇总的研究汇总 第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)DCR (%)TTP/PFS (月)MST (月) Grossi15EG0403.4NR Lee23G-E4.38.7 1例PR 6.2 1例SD 7.8 NR Cho21G-E9.528.625.2 Asahina16G+G0442.514.7 Watanabe11GG/E9733.47.3 Tomizawa20G+G2565NR10 Sim16GE6.225.01.7NR Hata125GE9442.011.8 安同彤71G/EG/E743.72NR 张子瑾12G-E0756.0NR Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾. 中国医学科学院学报 2010 以往以往EGFR-TKIEGFR-TKI 获益者再次使用获益者再次使用TKITKI更有效更有效 以往吉非替尼疗效 Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007 再次使用再次使用EGFR-TKIEGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好前接受过化疗者疗效更好 患者 (%) 再次TKI治疗前 有化疗 (n=32) 全组 (n=125) Hata A, et al. Lung Cancer 2011 吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较 Chinese Medical Journal 2011 (8.5m vs. 4.2m, P=0.146) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5101520 时间 (月) 再次给药前无治疗 再次给药前有治疗 生存率 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 耐药后化疗耐药后化疗+TKI+TKI和化疗的对比实验和化疗的对比实验 入组患者 N=78 化疗+厄罗 替尼 N=34 化疗 N=44 EGFR 突变状态: 70名(90%)患者突变 TKI中位治疗时间15个月 (范围4-51个月) 8名患者突变状态未知 TKI中位治疗时间11个月 (范围5-16个月) 两组基线特征均衡 但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗 2012 ASCO abstract # 7524 研究方法研究方法 l 回顾一项公共数据库中EGFR TKI获得耐药的晚期NSCLC （按Jackman标注确认） l 纳入继续接受化疗的患者 l 比较厄罗替尼/化疗或单独化疗的客观缓解率 n盲审影像回顾及Fisher精确检验及多变量logistic回归分析 l 比较自TKI失败后（定义为化疗初始日期）的PFS和OS nLog-rank检验及多变量Cox分析 研究结果研究结果 缓解率OR95%CIP Erlotinib+ 化疗组41% 0.310.09-1.040.08 单纯化疗组18% 化疗组调整后的缓解率 OR95%CIP 0.200.05-0.780.02 化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。 2012 ASCO abstract # 7524 PFSHR95%CIP Erlotinib+化疗组4.4个月 0.840.52-1.30.50 单纯化疗组4.2个月 调整后PFS分析 HR95%CIP 0.790.48-1.290.34 OS：调整前后分析均提示OS无显著差异 研究结论研究结论 l 继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略 n尤其是对症状有进展的患者 n能获得更高缓解率 l 需要进一步证实 2012 ASCO abstract # 7524 IMPRESS：进展时化疗吉非替尼 EGFR突变的 晚期NSCLC 根据RECIST 标准判断为PD EGFR TKI 吉非替尼+ 培美曲塞/铂类 培美曲塞/铂类 共同PI：Soria J; Mok T 主要终点：PFS 欧洲/日本/亚洲研究 N=约250 2012年第一季度开始 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 BIBW2992(Afatinib)+cetuximab BIBW2992(Afatinib)+cetuximab l Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy group l Confirmed partial