配合物在医学中的应用.doc

配位化合物在医学中的应用配位化合物是一类广泛存在、组成较为复杂、在理论和应用上都十分重要的化合物。目前对配位化合物的研究已远远超出了无机化学的范畴。它涉及有机化学、分析化学、生物化学、催化动力学、电化 学、量子化学等一系列学科。随着科学的发展, 在生 物学和无机化学的边缘已形成了一门新兴的学科 生物无机化学。新学科的发展表明, 配位化合 物在生命过程中起着重要的作用。除此之外, 配位 化合物广泛应用于生化检验、药物分析、环境监测等 方面。本文对配位化合物理论的发展及其在医学、药学中的重要作用和应用作简单的论述。1 配位化合物及其理论的发展1. 1 配位化合物的组成 配位化合物( coordination compound, 简称配合物, 旧称络合物) 是指独立存在 的稳定化合物进一步结合而成的复杂化合物。从组 成上看, 配位化合物是由可以给出孤对电子对或多 个不定域电子的一定数目的离子或分子( 统称为配 位体) 和具有接受孤电子对或多个不定域电子空位 的原子或离子( 统称中心原子) 按一定组成和空间构 型所形成的化合物。中心原子大多是位于周期表中部的过渡元素。 配位体中可作为配原子的总共约有 14 种元素, 它们 主要是位于周期表的 A、 A、 A 族及 H- 和有机 配体中的 C 原子, 这些元素是: H、C、O、F、P、S、Cl、 As、Se、Br、Sb、Te 、I 1 。1. 2 配位化合物理论的发展 配位化合物理论的 发展经历了一个漫长的过程。国外最早的文献记载 是在 1704 年, 普鲁士染料厂的工人迪巴赫( Dies-bach) 把兽皮或牛血、Na2CO3 在铁锅中煮, 得到一种 兰色染料 普鲁士蓝( Fe4 Fe( CN) 6 3 ) 2 。虽然 如此, 人们通常还是认为配位化合物始自 1798 年法国坦撒特( Tassert) 对六氨合钴 ( ) 氯化物的研 究 1 : 他在 CoCl2 溶液中加入氨水没有得到 Co(OH) 3, 而得到了桔黄色的结晶, 起初认为是一种复合物( CoCl3 6NH3) , 但他在该桔黄色结晶的溶液 中加入碱后得不到氨的气体, 也检查不出 Co3+ 存 在, 可见钴与氨是紧密结合在一起的, 而加入 AgNO3 后却得到了 AgCl 沉淀, 证明 Cl- 是游离的。因为当 时的原子价理论不能解释这类化合物, 故称之为复 杂化合物。Tassert 的报道引起了许多科学家的兴 趣, 为此, 许多科学家想通过大量实验力求给配合物 以科学的解释, 直至 1893 年瑞士化学家维尔纳 ( Werner) 配位理论的创立, 对配位化合物的立论才 有明确的解释。他首先提出中心原子既有符合价键 理论的主价, 又有额外的副价, 因而解释了配合物内 界的形成。但是关于配合物中化学键的价键理论则 是 1930 年鲍林(Linus Pauling) 在用 X 射线测定了配 合物结构的基础上提出的。价键理论认为 2 , 配合 物的中心原子与配位体之间以配位键结合, 配体至 少应含有 1 对孤对电子, 而中心原子则必须有空的 价电子轨道。例如 Cu( en) 2 2+ 配离子中 2 个乙二 胺分子中的每个- NH2 的N 原子可提供 1 对孤对电 子, 填充到 Cu2+ 的空轨道中, 形成4 个配位键。成键时, 中心原子所提供的空轨道必须首先进 行杂化, 形成杂化的空轨道接受配位体所提供的孤 对电子, 而形成 - 配价键。由于杂化轨道的类型 不同( sp, sp3, dsp2 sp3d2, d2sp3) , 杂化轨道的空间构型 也不同( 直线形、正四面体、平面正方形、八面体) , 因 而, 配合物具有不同的空间构型。价键理论虽然能够定性地解释许多配合物的空间构型和磁性, 但对 于配合物的颜色及光谱特征无法解释, 该疑问却在1932 年范弗莱克(Van Vlack JH ) 提出的配合物的晶 体场理论得以解释。该理论认为 2 , 受配体电场的 影响, 中心原子最外层的 d 轨道发生能级分裂, 原来 能量相同的 5 个 d 轨道分裂成能量不同的 2 组或 2 组以上的轨道。如果分裂的 d 轨道中没有充满电 子, 当吸收某些波长的可见光后, 可发生 d 电子从能 量低的 d 轨道向能量高的 d 轨道跃迁, 产生的 d- d 跃迁所需的能量就是分裂能, 其能量差( 激发能) 一 般相当于被吸收的可见光的能量, 从而使配合物呈 现被吸收光的补光。由于配合物不同, 分裂能的大 小也不同, 所以不同的配合物呈现出不同的颜色。2 配位化合物在生物体中的重要意义2. 1 生物体内结合酶都是金属螯合物 3 生命的 基本特征之一是新陈代谢, 生物体在新陈代谢过程 中, 几乎所有的化学反应都是在酶的作用下进行的, 故酶是一种生物催化剂。目前发现的 2 000 多种酶 中 4 , 很多是 1 个或几个微量的金属离子与生物高 分子结合成的牢固的配合物。若失去金属离子, 酶 的活性就丧失或下降, 若获得金属离子, 酶的活性就 恢复。2. 1. 1 锌 生物体内的锌参与许多酶的组成, 使酶 表现出活性, 近年报道含锌酶已增加到 200 多种 5 。 生物体内重要代谢物的合成和降解都需要锌酶的参 与, 可以说锌涉及生命全过程。如 DNA 聚合酶、 RNA 合成酶、碱性磷酸酶、碳酸酐酶、超氧化物歧化 酶等, 这些酶能促进生长发育, 促进细胞正常分化和 发育, 促进食欲。当人体中的锌缺乏时, 各种含锌酶 的活性降低, 胱氨酸、亮胱氨酸、赖氨酸的代谢紊乱; 谷胱甘肽、DNA、RNA 的合成含量减少, 结缔组织蛋 白的合成受到干扰, 肠粘液蛋白内氨基酸己糖的含 量下降, 可导致生长迟缓、食欲不振、贫血、肝脾肿 大、免疫功能下降等不良后果。2. 1. 2 铜 铜在机体中的含量仅次于铁和锌, 是许 多金属酶的辅助因子, 如细胞色素氧化酶、超氧化物 歧化酶、酪氨酸酶、尿酸酶、铁氧化酶、赖氨酰氧化 酶、单胺氧化酶、双胺氧化酶等。铜是酪氨酸酶的催 化中心, 每个酶分子中配有 2 个铜离子, 当铜缺乏 时, 酪氨酸酶形成困难, 无法催化酪氨酸酶转化为多 巴氨氧化酶从而形成黑色素。缺铜患者黑色素形成 不足, 造成毛发脱色症 6 ; 缺铜也是引起白癜风的主 要原因。超氧化物歧化酶( SOD) 的组成中含有铜, 在代 谢过程中产生的 O-2 对人体危害较大, 在 SOD 的催 化作用下, 可使O-2 生成 H2O2, 其作用机制为 6 :SOD2+-SOD+ O2Cu+ O2CuSODCu+ O2- + 2H+SODCu2+ + H2O2产生的 H2O2 在过氧化氢酶的作用下分解为H 2O 和 O2, 从而消除 O-2 的积累。2. 1. 3 硒 硒是构成谷胱甘肽过氧化物酶的组成 成分, 参与辅酶 Q 和辅酶 A 的合成, 谷胱甘肽过氧化物酶能催化还原谷胱甘肽, 使其变为氧化型谷胱 甘肽, 同时使有毒的过氧化物还原成无害、无毒的羟 基化合物, 使 H2O2 分解, 保护细胞膜的结构及功能 不受氧化物的损害。硒的配合物能保护心血管和心脏处于功能正常状态。硒缺乏可引起白肌病、克山 病和大骨节病 7 。2. 1. 4 钴 维生素 B12又名钴胺素, 是含有钴离子 的复杂非高分子配合物, 有很强的生血功能, 对恶性 贫血有良好的疗效。所以又叫 抗恶性贫血维生 素 。维生素 B12不是单一的一种化合物, 根据钴离子配位烃基的基团不同, 可组成 B12族的各种维生 素, 如羟钴素、水钴素、硝钴素、甲钴素等。2. 2 生物体内许多蛋白质是金属螯合物 铁在生 物体内含量最高, 是血红蛋白和肌红蛋白组成成分 ( 在体内参与氧的贮存运输, 维持正常的生长、发育 和免疫功能) 。铁在血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素 分子中都以 Fe2+ 与原卟啉环形成配合物的形式存 在。血红蛋白中的亚铁血红素的结构特征是血红蛋 白与氧合血红蛋白之间存在着可逆平衡: Hb+ O2=HHb+ H2O, 血红蛋白起到氧的载体作用。另一类铁 与含硫配位体键合的蛋白质称为铁硫蛋白, 也称非 血红蛋白。所有铁硫蛋白中的铁都是可变价态。所 以铁的主要功能是电子传递体, 它们参与生物体的 各种氧化还原作用。锰以Mn3+ 的形式存在于输锰蛋白质中, 大部分 以结合态的金属蛋白质存在于肌肉、骨骼、肝脏和血 液中, 主要参与造血过程, 影响血的运输和代谢。3 配位化合物在药学方面的应用3. 1 金属配合物作为药物 中药配位化学认为 8 :中药有效化学成分不是单纯的有效成分, 也不是单 纯的微量元素, 而是有机成分与微量元素组成的配 位化合物。王键等 9 发现芦丁对癌细胞无杀伤作 用, CuSO4 液对癌细胞仅有轻微杀伤作用, 但芦丁铜( ) 配合物杀伤作用却很强。对黄芩苷金属配合物 的研究表明 8 , 黄芩苷锌的抗炎、抗变态反应作用均 强于黄芩苷。有些具有治疗作用的金属离子因其毒性大、刺激性强、难吸收性等缺点而不能直接在临床上应用。但若把它们变成配位化合物就能降低毒性和刺激 性, 利于吸收, 如柠檬酸铁配合物可以治疗缺铁性贫 血; 酒石酸锑钾不仅可以治疗糖尿病, 而且和维生素 B12等含钴螯合物一样可用于治疗血吸虫病; 博莱霉 素自身并无明显的亲肿瘤性, 与钴离子配合后则活 性增强; 阿霉素的铜、铁配合物较之阿霉素更易被小 肠吸收, 并透入细胞。在抗菌作用方面, 8- 羟基喹 啉和铜、铁各自都无抗菌活性, 它们之间的配合物却 呈明显的抗菌作用; 镁、锰的硫酸盐和钙、铁的氧化 物可使四环素( 螯合剂) 对金黄色葡萄球菌、大肠杆 菌的抗菌活性大增; 在抗风湿炎症方面, 抗风湿药 物, 如阿司匹林及水杨酸的衍生物等, 与铜配合后可 增加疗效。铁的配合物如 Fe ( 3、4、7、8- 四甲基邻 二氮菲) 3 3+ 具有抗病毒作用, 近年来发现的顺式铂 钯配合物具有抗癌作用, 如 Pt ( NH3 ) 2Cl2 和 Pb (NH3) 2Cl2 进入癌细胞后释放 Cl- 进攻 DNA 上的碱 基, 从而抑制DNA 的复制, 阻止癌细胞的分裂, 在此 基础上发展的第 2、第 3 代抗癌铂配合物, 如二氯二 羟基二( 异丙胺) 合铂( ) 、环丁烷 1. 1- 二羧二氨 合铂( ) 、二卤茂金属等, 副作用小, 疗效更显著。3. 2 配位体作为螯合药物 解毒剂 在生物体 内的有毒金属离子和有机毒物不同, 因为它们不能 被器官转化或分解为无毒的物质。有些作为配位体 的螯合剂能有选择地与有毒的金属或类金属( 如砷、 汞) 形成水溶性螯合物, 经肾排出而解毒。因此, 此 类螯合剂称为解毒剂。例如: D- 青霉胺、半胱霉 酸、金精三羧酸在机体内可分别结合 Ca2+ 、Ba2+ , 形 成水溶性配合物排出体外; 2, 3- 二巯基丙醇可从机 体内排除汞、金、镉、铅、饿、锑、砷等离子; EDTA 是 分析化学中应用很广的配合滴定剂, 在机体内可排 出钙、铅、铜、铝、金离子, 其中最为有效的是治疗血 钙过多和职业性铅中毒, 例如 Ca - EDTA 治疗铅中 毒, 是利用其稳定性小于 Pb- EDTA, Ca - EDTA 中的 Ca2+ 可被Pb2+ 取代而成为无毒的、可溶性的 Pb - EDTA 配合物经肾排出。对于放射性核素, 如 DT-PA, EHDP 等螯合剂具有良好的亲和性, 尤其表现在 对阿系、镧系金属元素有良好的促排效果。3. 3 配合物作抗凝血剂和抑菌剂 在血液中加入 少量EDTA 或柠檬酸钠, 可螯合血液中的Ca2+ , 防止 血液凝固, 有利于血液的保存。另外, 因为螯合物能 与细菌生长所必需的金属离子结合成稳定的配合 物, 使细菌不能赖以生存, 故常用 E