康心绞痛药物科研项目可行性报告.doc

抗心绞痛药物科研项目可行性报告一、项目概况二、项目的背景和必要性1、项目背景心绞痛是冠心病中较常见的心血管疾病，随着人们生活水平的提高和生活方式的变化，其发病率呈连续上升趋势。在美国，至少有720万人患有慢性心绞痛，这些患者的工作和活动受限是普通人群的2-3倍。尽管冠状动脉血运重建不断出现重大进展，但是大多数患者仍需服用抗心绞痛药物来预防心绞痛发作。但即使给予冠状动脉血运重建和药物治疗，仍有26%的患者出现心绞痛发作。公认抗心绞痛药的基本作用模式为：提高心肌氧的供需平衡，即增加冠脉流量或降低心肌机能或两者兼有。广泛应用于缺血性心脏病的药物包括硝酸酯类、2肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等，这些药物都是通 -过减慢心率(HR) 、降低血压或削弱心脏泵血功能，从而使心脏做功减少以缓解心绞痛症状，但同时它们对已经衰弱的心脏功能也产生了进一步的损害。现有的抗心绞痛药物（-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂和硝酸酯类）均通过降低1个或数个心脏作功指数来减低心肌需氧量，从而达到治疗目的（后两种药物还可以改善心肌供氧）。然而，许多接受药物治疗的患者仍有心绞痛，这就需要研制一种附带有抗心肌缺血机制的药物，与现有药物一同发挥作用。因此,研究人员一直致力于寻找其他更有效且副作用少的途径来改善心肌缺血，代谢途径治疗便是应运而生且理论上可行的新手段。雷诺嗪由美国CV Therapeutics公司开发研制，属部分脂肪酸氧化酶抑制剂，是抗心肌缺血代谢疗法中的一种新药，也是迄今唯一不引起心率和血压改变的抗心绞痛药物。雷诺嗪通过改变心肌能量代谢方式而减少心肌需氧量，其作用机制不同于传统的抗心绞痛药，特点是减少脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，利用葡萄糖氧化每单位氧比脂肪酸氧化产能高,而使心脏做更多功，发挥抗缺血和抗心绞痛作用，同时对血流动力学无影响，使用后对心率和血压无影响，能提高心绞痛患者的生活质量，有很大的市场竞争力。另外，雷诺嗪还可防止乳酸堆积导致的酸中毒等，大大增强了使用安全性，为临床有效治疗心绞痛、心力衰竭和其他心血管疾病提供了新的策略。因此，雷诺嗪具有良好的应用前景。2、项目必要性心绞痛是冠心病中较为常见的类型。据报道，美国约有720万人患有心绞痛，并且以每年35万人的速度递增，因此病而死亡的人数高达50余万人，占人口死亡总数的1/3-1/2，占心脏病死亡总数的50-75%。在我国，随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节奏的加快，心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，2003年心绞痛合并有并发症的病死率占人口死亡总数的13%,目前仍呈上升趋势，已接近欧美国家水平。因此，积极开发控制稳定型心绞痛的药物十分必要。目前，心绞痛的常见治疗为发作时舌下含化硝酸甘油或口服抗心绞痛药物，如-阻滞剂、钙通道阻滞剂和长效硝酸盐。长效硝酸盐类药物如硝酸甘油、消心痛，但长期服用易产生耐受性，疗效会愈来愈差，且快速服用硝酸盐类药物可导致交感神经兴奋，更加剧心动过速、心肌缺血。长效硝酸盐类药物的耐受性一直是引起争议的问题，有报道治疗24小时后人体就产生耐受性，因此有人对长效制剂提出疑问；-阻滞剂如心得安，近来发现，在该药物治疗期间，肌体的代谢、生化性质会发生变化。这些变化对心血管疾病有潜在的影响。心得安能提高甘油三羧酸酯水平和降低HDL。一些研究证明，-阻滞剂的心脏选择性越好，对HDL的影响越小。有文献报道具有内源性抑交感活性的药物对血脂有益，其副作用可通过合用利尿剂而得以减轻。由于目前还无确切数据证明这些生化变化对于发病率和死亡率的影响。应慎重解释上述-阻滞剂对人体生化性质影响的研究说明。毫无疑问，由于抗心绞痛药物对动脉粥状硬化过程有潜在的影响，因此它对代谢的影响应引起重视。钙通道阻滞剂如异搏定、心可定等，该类药物引起的非致命性副作用也很常见，主要有头痛、外周水肿、便秘、后者对老年病人尤为麻烦。有报道钙通道阻滞剂能导致老年患者假性肠梗阻，以至于经剖腹手术才能缓解症状。 以上这些药物都是通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能，从而减少心脏做功。但大多数心绞痛患者都伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，如此一来，对本已衰弱的心脏功能产生进一步损害，有些药物还通过扩张冠状动脉来增加心脏血流，使用上述三类抗心绞痛药只能缓解心绞痛症状,另外,用药不当反而会引起心绞痛。实际上，65%以上的心绞痛患者都服用两种或两种以上治疗药物，大多数服用上述药物的患者都会出现疲乏、头痛、四肢冰凉、浮肿和阳萎等不良反应，虽然这些不良反应对患者生命没有威胁，但是它们严重影响心绞痛患者的生活质量。直接增加心脏供血是治疗心绞痛的另一手段。患者通过气囊血管成形术和冠状动脉分流术可开放阻塞了的冠状动脉，从而改善心脏供血。但是，如果冠状动脉疾病部位比较分散则不宜手术，再加之手术治疗较之药物治疗费用昂贵，而且在手术后仍需服用药物维持治疗。因此，目前急需一种高效、低毒的抗心绞痛药。应势而生的雷诺嗪就避免了-阻滞剂、钙通道阻滞剂和硝酸盐类药物的弊端,其作用机理为：改变心脏的代谢，降低心脏的耗氧量来达到治疗的目的，与其它抗心绞痛药联合应用，不产生“心率更少、血压更低”的相加作用，从而避免心脏功能进一步受到损害,更不会出现引起心绞痛的现象。三、项目优势、国内外发展现状及市场需求情况我公司开发的雷诺嗪缓释片是一种新型的代谢调节剂和选择性的抗心绞痛药物，其有良好的产业化前景：1、技术优势（1）雷诺嗪及其缓释片属进行部分脂肪酸氧化酶抑制剂-新型抗心绞痛药物的研发，技术居于国内领先水平。我公司已经成功开发其原料的合成路线，收率达到25，比文献报道的收率提高了5%,与国外文献合成路线相比较，路线简单,原料简单易得,合成成本比文献降低了近30。（2）雷诺嗪缓释片采用骨架缓释和膜控缓释相结合的方式达到缓释目的，避免了单纯的骨架缓释或膜控容易出现突释的现象。本品通过活性成分与高分子化合物、填充剂、致孔剂经过混合用有机溶剂制粒后压片，再在片芯外包控释膜，使药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围；由于雷诺嗪的溶解性会随pH升高而降低，所以我们的高分子化合物选择为价廉易得的非pH依赖型粘合剂，并经过正交实验的比较，筛选出最为合理的处方配比，再用同种高分子材料加入其他适宜辅料制成混悬溶液并通过常用的生产设备在片芯的外面包覆一层聚合物膜。这样当片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出，其药物释放零级或接近零级稳态释放过程。（3）雷诺嗪及其缓释片是我公司具有自主的知识产权的产品，不涉及相关专利侵权的问题。我公司已申报1项雷诺嗪的中国专利,另一项正在申报当中。2、市场优势近年来我国心血管药物的市场份额逐年以较大幅度增长，仅次于抗感染药物和胃肠道药物而居第三位。雷诺嗪是第一个部分脂肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞痛药物，具有全新的作用机理，也是迄今为止唯一一个不影响血流动力学及血压、心率的抗心绞痛和抗缺血的合成药物。本品作用机制独特，疗效显著，不良反应小，市场潜力巨大。3、经济优势在全球销售领先的10大治疗类别药物中，抗心绞痛药物已被列入其中，并已经进入全球销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”行列。新型抗心绞痛药物以盐酸曲美他嗪为代表，市场零售价格为20mg10片/62元，每天3次，每次1片，日消费为18.6元，目前国内心绞痛患者初步统计约达1000万人，据调查，服用该药的人群约占心绞痛患者总数的1%，一般14天为一个疗程，则年销售额达2480万元。我公司研制的雷诺嗪缓释片属新型代谢调节剂，较盐酸曲美他嗪疗效更显著，且原料合成工艺简单，生产成本低，预计上市后零售价格为500mg5片/65元，每天2次，每次1片，日消费在11元左右，预测服用该药的人群将占到心绞痛患者总数的3%,以此计算，则年销售额约达1亿元。驱动整个市场增长的是代谢型治疗药物的临床应用，以及新一类代谢调节剂和选择性的抗心绞痛药物。新一类代谢调节剂市场是增长最快的部分，雷诺嗪为美国25年以来的首个不产生“心率更少、血压更低”作用的新型抗心绞痛药。正好顺应了这种发展趋势，满足了这些条件，其一旦投产可望成为生产厂家具有竞争优势的拳头产品。2、国内外现状和技术发展趋势心绞痛是冠心病的常见症状，又是发现冠心病的重要信号。临床使用硝酸酯类药物治疗心绞痛已达100余年，-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂已相继于60年代和80年代进入临床，用于治疗心绞痛。尽管这三类药物都有一定的抗心绞痛作用，但也含有一些共性的问题，即治疗期间药物引起的副作用。而且单独或合并用药不都能完全缓解疼痛。木前国内临床上常用于治疗抗心绞痛的药物如心得安、硝苯吡啶、消心痛等，均对患者有不同程度的依赖性、并发症或导致原发性紊乱。理想的抗心绞痛药物应既可降低心肌代谢需氧量，又能增加冠脉血流量，对有症状和无症状心肌缺血都有效，且患者易于接受，允许患者维持一定的体力活动，并且可与其他药物合并使用，不应引起耐受性，不引起体位性低血压，对左心室功能和心脏传导系统无副作用，最好能有有益的代谢作用及抗血栓和抗血小板作用。新型抗心绞痛药物的设计正向这个方向努力。而雷诺嗪正是这一新型抗心绞痛药物的代表药，国内目前还没有厂家申报该药，也没有进口。雷诺嗪是由美国CV Therapeutics公司最新开发研制的部分脂肪酸氧化酶（pFox）抑制剂，于2006年1月31日批准在美国上市，成为25年来慢性心绞痛新一类治疗药的代表。它通过改变心脏的代谢，降低心脏的耗氧量来治疗慢性心绞痛。在正常情况下，心脏利用脂肪酸氧化作为其主要能量来源，一旦该来源受到pFox抑制剂的影响而减少，就会使另一能量来源葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化每一单位的氧产生的能量比脂肪酸氧化高，使得在可利用的氧的条件下，心脏能做更多的功，而对血压和心率不产生影响。与-受体阻滞剂阿替洛尔比较，雷诺嗪能引起运动持续时间显著延长；与安慰剂相比，本品与阿替洛尔相似，还能显著延迟心绞痛的发作。3、市场需求分析（1）国际市场现状及产品未来的增长趋势心绞痛是冠心病临床最常见的一种症状，其经典治疗药物硝酸制剂已有百余年历史。近年来治疗抗心绞痛的药物也层出不穷，西药对于心绞痛的治疗作用是不可抹煞的，国外排名靠前的制药公司多有自己的拳头产品。随着药物的不断更新及药学研究的进展，八十年代出现了以钙离子拮抗剂及新型的-受体阻滞剂为代表的新型抗心绞痛药物，从而形成当前治疗心绞痛的三大支柱。国内抗心绞痛类药物市场的规模为158亿元，总的市场格局是西药为主导。目前，中国成为全球医药市场增长最快的国家，增长率为28%，市场规模达到95亿美元，在北美、欧洲和日本的医药市场增长处于平缓的同时，中国已经逐渐成为一个重要的增长市场，中国将推动全球医药市场在今后取得持续不断的增长。抗心绞痛药物的发展始于19世纪50年代的亚硝酸异戊酯，该系列化合物治疗心绞痛已有100多年的历史。随着钙拮抗剂和受体阻滞剂的发展，心绞痛的治疗有了更多的选择，硝苯地平和普萘洛尔分别是此两类药物的典型代表。美国CV Therapeutics公司开发的雷诺嗪于2006年1月31日获得了美国食品药品监督管理局的许可，用于特定人群慢性心绞痛的治疗，从而使心绞痛治疗药物更加丰富。雷诺嗪与其他治疗药物的不同之处在于，它在发挥抗心绞痛作用的同时并不影响心率和血压，从而避免心脏功能进一步受损害。雷诺嗪作为部分脂肪酸氧化抑制剂可有效地治疗心绞痛，尤其适用于下列心绞痛患者：使用常规药物最大剂量无效者（占心绞痛患者总数的9%）；伴有慢性阻塞性肺部疾病者（占心绞痛患者总数的18%）；伴有慢性心功能不全者（占心绞痛患者总数的25%以上）；使用现有抗心绞痛药物出现严重副反应或不能耐受者（占心绞痛患者总数的44%）；每周发作心绞痛2次或2次以上者（占心绞痛患者总数的50%）；使用多种药物治疗者（占心绞痛患者总数的64%）；为避免心绞痛改变生活方式者（占心绞痛患者总数的82%）。由于雷诺嗪适应人群的不断扩大，在抗心绞痛治疗药物中占有越来越重要的地位，因此市场前景会非常广阔。（2）国内市场占有率及产品竞争优势 国内市场占有率2004年，全世界抗心绞痛药物市场规模已超过311亿美元，2005、2006年已分别达到323亿美元和385亿美元，2007年市场容量预计将超过520亿美元，年增长率基本保持在7%左右。2005年进入全国样本医院使用的药物按大类统计，只有5类药品的涨幅高于平均值，增长幅度最大的是抗心绞痛药物，增长幅度为37.92%。抗心绞痛药物中以钙通道阻滞剂异搏定为代表，以北京、上海和广州用药量最大，三地合计占整个抗心绞痛治疗药物的近9.6的份额。从以上的数据可预测，雷诺嗪作为迄今为止唯一一种不引起血液动力学变化、不引起心率和血压改变的新型抗心绞痛药。预计其上市后市场占有率必将达到15%以上。 产品竞争优势雷诺嗪的抗心绞痛作用与抑制脂肪酸氧化有关，它能产生抗缺血作用，但对血流动力学无抑制。脂肪酸氧化受到抑制能反相促进葡萄糖氧化，使每消耗一个氧分子产生更多的三磷酸腺苷。这种底物选择性改变可以使作功时心肌需氧量减低，这样患者无论处于何种冠状动脉血流水平均不易发生心肌缺血。其同类药物曲美他嗪是一种具有特殊作用机制的新型抗心肌缺血药物，但该药不是心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于对不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗，且每天需服用3次。二氯乙酸盐是一种具有改善缺氧生理和病理、改善心脑系统代谢异常、降低血脂等作用的新型辅助性药物，但其影响PDH激酶、磷酸酯酶、PDH的催化这三种酶的活性，而雷诺嗪对PDH脱氢酶的作用是间接的。而新一代抗心绞痛药物雷诺嗪作为部分脂肪酸氧化酶抑制剂，与现有的抗心绞痛药不同点在于可作为心绞痛发作时的对症治疗药物，使用后对心率和血压无影响，并可延长运动时程，减缓运动诱发的心肌缺血和心绞痛，且不产生任何直接的血流动力学影响。据预测，雷诺嗪将成为新一类抗心绞痛药的代表，并会给心绞痛患者带来福音。4、项目在产业链发展中的地位与作用医药产业作为朝阳产业，其产业价值链包括原材料供应、新药R&D、生产，销售和服务，其中新药R&