《高催乳素血症》PPT课件.ppt

高催乳素血症 Hyperprolactinemia 苏州大学附属第一医院妇产科 沈宗姬 催乳素（prolactin，PRL） n是由垂体前叶细胞合成和分泌的一种由 198个氨基酸组成的多肽激素(synthesized by lactotroph of pituitary gland, is a polypeptide hormone of 198 amino acid ) 。 n其基因在人类第6号染色体上(gene located on chromosome 6). 催乳素的分子结构 ( Molecular Structure ) n1.“小”(small) PRL：分子量为22000，单节型激 素,有高亲和性和高生物活性(high activity)； n2.“大”(big) PRL：分子量为50000，为二节或三 节型结构，在血液循环中它可转化“小”PRL； n3.“大大”(big,big) PRL：分子量更大，为100000, 属低亲和性； n4.异形(different) PRL：分子量为25000，比“小 ”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中 。 催乳素的神经內分泌调节机制 Neuroendocrine Control of PRL n（一）催乳素抑制因子（ PRL inhibiting factor PIF） n多巴胺( Dopamine) n r-氨基丁酸（GABA） n（二） 催乳素释放因子（PRL releasing factor PRF） n促甲状腺素释放激素（ thyrotropin releasing hormone TRH） n影响血管的肠多肽（ vaso-active intestinal polypeptide VIP） n血管紧张素（angiotensin ） n其它 ：5-羟色胺(5-HT) ，內源性阿片类 ，组胺 ，神 经肽（三肽）与P物质 PIF多巴胺（Dopamine） n分泌多巴胺的神经元位于弓状核内，其轴突终 未于中央突起部外层 n垂体前叶催乳细胞上发现有多巴胺受体 n实验动物给予多巴胺类似物可显示PRL释放被 抑制的现象。 n门脉系统中多巴胺水平下降20，血浆中PRL 的含量即上升20倍。 PIF -氨基丁酸（-amino-butyric acid，GABA） n非多巴胺类的PRL抑制素，也可从下丘脑组织 中提取出来。 n垂体前叶泌乳细胞上有GABA受体。 n高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多 巴胺大10倍。 n其合成需要中央突起部位的谷氨酸盐脱羧酶（ L-gluta-matedecarboxylase）的参与，故GABA 在门脉循环无 。 PRL与下丘脑-垂体-性腺轴的 关系 （ Relationship with HPOA ) nGnRH 刺激垂体促性腺细胞产生一种旁分泌因 子；维持PRL的储备池 ；使下丘脑多巴胺的分 泌减少 。(GnRHDopa) nFSH，雌激素刺激 与增加卵巢颗粒细胞膜上与 PRL结合的受体。( FSH,E2 receptors of PRL) n雌激素 直接作用于垂体催乳素细胞 ，抑制下 丘脑多巴胺神经元活动 。( E2 Dopa ) nPRL 能诱导雌激素受体的产生，雌激素与PRL 相互协同增加了类固醇的合成。(PRL receptors of E2) PRL与下丘脑-垂体-甲状腺轴 的关系( Relationship with HPTA) n下丘脑 n TRH 多巴胺TRH n 垂体PRL垂体TSH n 乳房(breast)甲状腺 n (thyroid gland) n 多巴胺与TRH之间存在着相互拮抗的作用。甲状腺素 通过刺激下丘脑多巴胺释放，和作用在垂体部位，间 接地和直接地抑制PRL释放。 泌乳素的正常生理变变化 (physiological change) n新生儿期第1周PRL值较 高，约100ng/ml ，4周以后逐渐下降，312个月10ng/ml ，女孩发育后PRL略上升 n在月经周期中PRL值有昼夜波动 n绝经 期 n1年内10.095.68ngml n10年以上3.505.86ng/ml 妊娠期泌乳素变变化 (change at gestation) n妊娠期至孕8周血中PRL值仍为20ng/ml， n随孕期的增加，PRL逐渐上升，至足月妊 娠达120ng/ml n分娩后无哺乳的妇女产后2周PRL下降 n哺乳者经常吸吮刺激PRL下降较缓 慢 高催乳素血症的定义 (Definition) n各种原因所致外周血中催乳素水平的异常升高 ，一般认为高于30ng/ml或880-1000mIU/L时应 视为高催乳素血症（hyperprolactinemia）。 n过高的催乳素，直接作用于乳腺细胞受体，刺 激乳汁生成及分泌。同时，过多的催乳素经反 馈作用于下丘脑相应受体，经一系列介质的作 用，抑制垂体促性腺激素的分泌而引起不排卵 及闭经。闭经伴溢乳称“闭经溢乳综合征 ”(amenorrhea-galactorrhea syndrome)。 n 高催乳素血症的原因 (Etiology) n（一）生理性(physiologic)： n1。睡眠 (sleeping) n2饮食 (eating) n3运动与精神应激时 (sports and stress) n4性交时，刺激乳头，胸部刺激及大手 术麻醉后(sucking, operation et al)。 （二）药物性(drugs) n1。多巴胺受体阻断剂 (anti-dopa receptors) n2。儿茶酚胺耗竭剂 (antidepressants) n3。雌激素及避孕药 (estrogen and contraception) n4。鸦片类药物 (opiates) n5。抗胃酸药 (H2 receptor blockers) （三）病理性 (pathologic) n1下丘脑(organic hypothalamic/stalk disorder)：下 丘脑及邻近部位的肿瘤压迫第三脑室 ，下丘脑 炎症或破坏性病变，头部外伤引起的垂体柄断 裂 。 n2.垂体(organic pituitary disorder)：垂体瘤 ，GH瘤 ，空泡蝶鞍症 。 n3外周(outer)：原发性甲状腺功能低下 ，肾功 能不全 ，异位PRL分泌 ，多囊卵巢综合征 (PCOS) 。 n4特发性高催乳素血症 (idiopathic) 高催乳素血症对 下丘脑垂体卵巢轴功能的影响 (Affect on HPOA) n高催乳素血症对卵巢的作用(to ovary)： n 作用于卵巢局部PRL受体，减弱或阻断 卵巢对促性腺激素的反应，抑制卵泡的 发育与成熟，不能形成排卵前的雌激素 高峰及LH峰，并抑制FSH诱导的雌激素 的生成、LH诱导的孕酮生成。 n高催乳素血症的中枢作用(to hypothalamus and pituitary)： n 通过短路反馈影响下丘脑多巴胺神经元 的分泌率，激活-内啡肽神经元活性， 从而抑制促性腺激素(GnRH)的合成与释 放，使促性腺激素水平降低，脉冲分泌 将减弱，雌激素正反馈作用消失，引起 无排卵 临床症状 (Clinical Features) n1. 激素分泌过度的症状(endocrine syndrome)： n催乳素分泌过度：1)月经紊乱及不育(menstrual disfunction)， 2）低雌激素状态(hypogonadism) ，3 ）异常泌乳(galactorrea) ，4）多毛(hirsutism) 。 n2）生长激素(GH)分泌过度 ：巨人症或肢端肥 大症(acromegaly)。ACTH分泌过度可引起皮质 醇增多症。TSH分泌过度可引起甲亢 (hyperthyroidism)。 n2. 肿瘤压迫症状(Tumor-mass effects)： n1)激素分泌减低(hypopituitarism) ：如GH分泌减 低引起低血糖(hypoglycemia) ，Gn分泌减低引起 闭经(amenorrhea)，压迫垂体后叶引起抗利尿素 分泌减低可引起尿崩症。 n2)神经症状(neurologic)：头痛(headache)，双颞侧 视野缺损或视力障碍(Chiasmal syndrome)，复视 或斜视，肥胖、嗜睡、食欲异常 ，肥胖、嗜睡 、食欲异常肥胖、嗜睡、食欲异常剧烈头痛 (disturbances of thirst, appetite, sleep)，恶 心，呕吐，突然失明，甚至昏迷。 n n 辅助检查： n（一）实验室检查(Lab) n1血PRL水平测定取血时间应在上午9一11点 。确定高催乳素血症的标准为30ngm1或 880mIUL。 n2血LH、FSH、水平测定可正常或偏低。 n3其他内分泌腺功能检查 :甲状腺功能 ,肾上 腺功能 ,血GH水平。 n4。功能试验 (function test) n(1)兴奋试验(stimulation)：1)TRH试验： 2)氯丙 嗪试验： n(2)抑制试验(suppression)左旋多巴试验 n（二）影像学检查(Radiologic) : nPRL值100ngm1时，应该首先行蝶鞍CT检 查， MRI对视交叉，与垂体瘤的关系，以及病 变是否侵犯海绵窦等的细微分辨效果更好。 MRI检查不需造影剂，不接触放射线，妊娠期 可采用。空泡蝶鞍的发现以MRI最为准确。 n（三）视野检查(Visual field)：视野检查对确定 垂体瘤的大小及扩展部位是简单、低廉、有价 值的检查 . 高催乳素血症的病因诊断 (Diagnosis) n1病史 (history) n2查体 (physical examination) n诊断应首先排除哺乳、应激、服药、胸壁刺激 等因素引起的高催乳素血症。鉴别诊断的重点 是判断有无垂体肿瘤存在。应注意原发性甲状 腺功能减低、肾功能衰竭、异位PRL分泌瘤的 可能性。有时血PRL持续增高为60一100ng m1，并具有月经紊乱、不孕等，但各种检查皆 末找到原因，可归为特发高催乳素血症。 高催乳素血症的治疗 (Treatment) n1降催乳素药物的种类及疗效(drug) n (1)溴隐亭(Bromocryptine，CBll54)：是一种半 合成的麦角胺碱衍生物。非特异多巴胺促效剂 ，可以兴奋多巴胺D2受体，也作用于多巴胺 D1受体。能有效地抑制催乳素的合成分泌。剂 量可为1。25一15mgd，分3次服用，一般从 小剂量开始，随餐同服，逐渐加至足量。溴隐 亭长效注射剂 (ParlodelLAR) ，50100mg，每 28天注射一次 。 n(2)甲磺酸硫丙麦角林(pergolide mesylate)：即 甲磺酸培高利特，是一种新的长效麦角类多巴 胺能受体激动剂。起始剂量2550ugd，酌 情每两周调整一次剂量，极量为150ugd。 n（3）诺果宁(norprolac)：诺果宁是选择性特异 多巴胺D2促效剂。剂量每日O075mg，睡前 顿服，适用于PRL大腺瘤、对溴隐亭耐药或不 能耐受的高催乳素血症患者。 n(4)维生素B6的协助作用：维生素 B6(pyridoxine)在下丘脑多巴胺合成 过程中，起辅酶的作用，对多巴胺促效 剂的治疗有协同作用。剂量200-600 mg/天，可长期服用。 n（5）中药生麦芽汤(chinese traditional medicine) n2药物治疗存在的问题 n(1)溴隐亭耐药： Pellegrini证明可能存在腺瘤细 胞多巴胺能调节机制不足、D2受体减少或有受 体后缺陷存在。对此类患者可使用非麦角类多 巴胺促效剂的药物如诺果宁等。 n(2)停用溴隐亭的反跳及处理：对这类患者应排 除垂体肿瘤增大。大部分患者须重复服用溴隐 亭治疗 。 n3)妊娠期间的多巴胺促效剂的使用：一般在确 定妊娠后即停药。溴隐亭治疗对胎儿无害，分 娩后也可哺母乳。 n n3手术治疗(surgery) n手术方式多采用经额路及经蝶窦方法(Cushing 法)。 n4放射治疗(radiotherapy) n垂体瘤的放疗有常规超