影响片剂质量及主要原因及解决方法.doc

窗体顶端影响片剂质量的主要原因及解决方法0影响片剂质量的主要原因及解决方法整理及经验总结影响片剂质量的主要原因及解决方法主要原因:1、原材料特性的符合性2、药用赋形剂的使用比例，辅料的不一致性3、不合理的配方关系4、不合理的混合工艺，制粒工艺5、压片时使用的模具及设备不佳6、不良的压片工艺过程7、不适宜的生产环境一、片重差异主要原因解决方法1、下冲长度不一致，超差修差，差5m以内2、颗粒分层解决颗粒分层，减小粒度差3、压片机震动过大A、结构松动，装配不合理重新装配B、物料颗粒不均匀混匀，过筛C、压片机设置压力过大减小压力4、刮粉板不平或安装不良调平5、冲杆与转台冲杆孔间隙过大调小间隙6、颗粒中偶有异物引起加料器堵塞除去异物7、充填凸轮或轨道的磨损，充填机构更换，稳固不稳定 8、追求产量，转速太高降低转速9、部分下冲未拉足保证所有下冲拉到底部10、颗粒过湿 细粉过多干燥物料，减少细粉11、颗粒差异大均匀化12、颗粒流动不畅，加料堵塞加助流剂，改配方，疏通料斗13、较小的药片选用较大颗粒的物料适当的颗粒14、物料内物料存储量差异大控制在50%以内 15、双面压片，两侧进料，速度不一致调一致16、带强迫加料器的，强迫加料器转速调一致与转轮转速不匹配17、下冲阻尼螺钉调整的阻尼力不佳重新调整二、粘冲：有细粉粘于冲头及模圈表面，致使片面不光洁、不平、有凹痕现象主要原因解决方法1、冲头表面损坏或表面光洁度降低更换冲头 清洁冲头表面2、刻、冲字符设计不合理更换冲头3、颗粒过湿干燥颗粒4、药粉中含易吸潮成分加吸湿剂5、润滑剂不足或选型不当加大用量或更换新润滑剂6、环境湿度过大、湿度过高降低环境湿度三、裂片 主要原因解决方法 1、压片时有空气存在于药片当中调整压力、减慢车速、增加预压时间或用有预压的工艺2、冲模磨损严重更换冲模3、黏结剂选型不当或不足更换黏结剂或加量4、颗粒含水量过低增加含水量5、颗粒过细或过粗调整颗粒粒度6、颗粒中油类成分较多加吸油剂7、模具间隙太小、不能顺利排气更换模具四、松片主要原因解决方法1、压力不够增加压力 2、受压时间太少、转速快延长受压时间、增加预压、减低转速3、冲头长短不齐调整冲头4、活络冲冲头发生松动进行紧固5、下冲杆掉冲紧固6、黏结剂选型不当或太少更换黏合剂或加量7、颗粒中润滑剂比例不当调节比例8、颗粒太干燥增加颗粒水分9、物料粉碎粒度不够、纤维性或高弹性粉碎粒度过100目筛、加强黏合剂、 药物或油类成分多，混合不均吸油剂10、药片压制后，置空气中过久，受潮缩短放置时间五、变色及斑点主要原因解决方法1、颗粒受油脂或其他杂质污染杜绝油脂及杂质污染2、颗粒过硬或含糖品种及有色降低颗粒硬度、有色片剂用片剂颗粒易出现乙醇为润滑剂制粒3、颗粒过大或过小颗粒适宜4、冲模型面出现锈斑清除锈斑5、加料器与转台表面摩擦有金属细粉调节加料器高度随颗粒进入模孔6、冲头与模圈内壁发生摩擦调节模圈致有色金属粉末进入颗粒 六、崩解迟缓主要原因解决方法1、黏结剂粘性太强或用量过多 ，更换黏结剂或降低用量颗粒过硬过粗2、崩解剂选型不当、用量不足更换崩解剂或加量疏水性润滑剂太多降低疏水性润滑剂3、压力过大、片子过硬减低压力七、刻字或线条不清晰主要原因解决方法1、冲模的字符设计、布置不合理更换字符2、冲模型面磨损或破坏更换冲模3、冲模尺寸过大或不够更换冲模4、预压力过大降低预压力 粉末直接压片粉末直接压片的应用方法及其注意事项由于粉末直接压片具有较明显的优点，如工艺过程比较简单，不必制粒、干燥，产品崩解或溶出快，成品质量稳定，在国外约有40的片剂品种已采用这种工艺生产。 一、应用 1、用于遇湿、热易变色、分解的药物许多药物对湿、热不稳定，如头孢克肟遇湿、热易发生变色，效价降低；维生素C具有还原性，易被空气氧化，以致颜色变黄、含量下降，特别是受水分、温度、金属离子等影响时，更易造成药品变质；氨茶碱遇湿、热均易分解、变色，放出强烈氨臭；利福平对湿、热也不稳定，含量下降，溶出度不合格；维生素B1、B2、B6等对湿、热、金属离子均不稳定。这些药物若采用常规湿法制粒，因在生产过程中，药物与黏合剂中的溶剂接触，并经高温干燥，必会对产品质量有影响。而采用粉末直接压片工艺，所制得的片剂片面光滑，无裂片和粘冲，片重差异小，崩解时限短，经加速实验、留样观察，片剂各项质量指标均无变化。 2、用于酯类、酰胺类等易水解药物因盐酸甲氯芬酯极易水解，采用常规的湿法制粒工艺，因生产过程中加入黏合剂，含有水分，在干燥的高温条件下，药物分解加快，从而影响药品的质量，不仅降低了药物的含量，而且增加了降解产物，使疗效降低，副作用增加。而采用粉末直接压片工艺生产，避免了与水的接触，同时可选用引湿性小的辅料，进一步保证药物在贮藏期间的稳定性。 3、用于溶解度较小或疏水性的药物溶解度小的药物的溶出度受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大，通过药剂学方法，选用亲水性辅料，经粉末直接压片后，药品崩解后药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快，相对生物利用度提高。 4、用于低熔点及产生共熔的复方药物环扁桃酯的熔点为5062，常规湿法制粒可造成药物熔化而影响质量；盐酸麻黄素和盐酸苯海拉明的复方制剂，湿法制粒干燥时两者可产生共熔，不易烘干。而采用粉末直接压片工艺，可有效解决以上问题。 二、注意事项 1、药物与辅料的性质要相近进行粉末直接压片时，药物与辅料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性质要相近，以利于混合均匀，尤其是规格较小、需测定含量均匀度的药物，必须慎重选择各种辅料。 2、不溶性润滑剂须最后加入用于粉末直接压片的不溶性润滑剂一定要最后加入，即先将原料与其它辅料混合均匀后，再加入不溶性润滑剂，并且要控制好混合时间，否则会严重影响崩解或溶出。另外，以预胶化淀粉、微晶纤维素等为辅料时，硬脂酸镁的用量如果较多且混合时间较长，片剂有软化现象，所以一般用量应在0.75以下，而且要对混合时间、转速及强度进行验证。 3、混合后要进行含量测定与常规湿法制粒的生产工艺一样，进行粉末直接压片的各原辅料混合后要进行含量测定，以确保中间产品和成品的质量符合规定标准。 4、小试后须进行充分的试验放大一般情况下，用粉末直接压片工艺压制的不合格片剂不宜返工。因为返工须将片剂重新粉碎，粉碎后物料的可压性会显着降低，以致不适于进行直接压片。所以，从小试至大生产，必须进行中试，并经过充分的验证，且中试应采用与以后大生产相同类型的设备，以使确定的参数对大生产有指导作用。 5、微晶纤维素的使用片剂硬度和脆碎度不合格时，可以加入微晶纤维素，其用量可高达65；还可以采用先压成大片，然后破碎成颗粒，再行压片的方法，可得到满意的结果。 6、及时处理压片中的异常情况在压片过程中，应按标准操作程序及时取样，观察片剂的外观及测定片重差异、硬度、脆碎度、崩解时间、片厚等质量指标，并观察设备运行情况，出现异常情况应及时报告并采取应急措施，详细记录异常现象和处理结果，进行详细的分析，以确保产品质量。 随着国外新型药用辅料的引入，国内药用辅料新品种的不断开发、上市，压片设备的不断更新、改进、完善，粉末直接压片法在国内的应用必将逐渐增加。片剂制备中常用辅料介绍从总体上看，片剂是由两大类物质构成的，一类是发挥治疗作用的药物（即主药），另一类是没有生理活性的一些物质，它们所起的作用主要包括：填充作用、粘合作用、崩解作用和润滑作用，有时，还起到着色作用、矫味作用以及美观作用等，在药剂学中，通常将这些物质总称为辅料（Excipients 或Adjuvants）。根据它们所起作用的不同，常将辅料分成四大类。（一）稀释剂（Diluents） 稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。 1淀粉比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。 2糖粉糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。 3糊精糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H10O5）nXH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊（高粘度糊精），即具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓；同理，在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。 4乳糖乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。常用含有一分子水的结晶乳糖（即-含水乳糖），无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观；由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。5可压性淀粉亦称为预胶化淀粉（Pregelatinized starch），是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。国产可压性淀粉是部分预胶化的产品（全预胶化淀粉又称为-淀粉），与国外Colorcon公司的Starch RX1500相当。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。 6微晶纤维素微晶纤维素（Microcrystalline cellulose，MCC）是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，可作为粉末直接压片的干粘合剂使用。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径约不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。7无机盐类主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。8甘露醇甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。（三）崩解剂（Disintegrants）崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。1干淀粉干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。在生产中，一般采用外加法、内加法或内外加法来达到预期的崩解效果。所谓外加法，就是将淀粉置于100105条件下干燥lh，压片之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加法就是在制粒过程中加