化疗导致恶心、呕吐的预防及治疗(2014-4-30).ppt

化疗所致恶心呕吐的防治进展 膈肌收缩 肋间肌收缩 胃收缩 腹腔内压增加 胸腔内压增加 胃内压增加 腹肌收缩 张口 张声门 胃内容物喷出 呕吐的机制 引起恶心/呕吐的危险因素 化疗药物的种类 化疗药物的剂量 化疗方案和给药途径 患者的个人因素 性别（女性患者更易呕吐） 年龄（年轻患者更易呕吐） 既往化疗致吐史 饮酒史（饮酒史患者不易呕吐） NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2014 呕吐所产生的危害 病人 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱，精神抑郁 无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗 更改治疗方案 家属 增加家属心理负担 加重经济负担 增加护理工作量 内容 uCINV的发生机制、分类及影响因素 u 5-HT3拮抗剂的发展 u NK1拮抗剂的发展 u CINV的治疗进展 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用 致吐风险风险 等级级患者呕吐发发生风险风险 HIGH (高度致吐风险风险 )90% MODERATE (中度致吐风险风险 )30-90% LOW (轻轻度致吐风险风险 )10- 30% MINIMAL (轻轻微致吐风险风险 ) 1500 mg/m2 卡莫司汀 250 mg/m2 阿霉素60 mg/m2 表阿霉素90 mg/m2 异环环磷酰酰胺 2000 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼肼(口服) 链脲链脲 霉素 卡铂铂 顺铂顺铂 75 mg/m2 伊立替康 长长春瑞滨滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环环磷酰酰胺1500 mg/m2 环环磷酰酰胺 (口服) 异环环磷酰酰胺 白消安 4 mg/d 阿糖胞苷 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马马替尼 (口服) 放线线菌素D 美法仑仑 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2 替莫唑唑胺 (口服) 氨磷汀 300 mg/m2 25种抗肿瘤药致吐性比较 顺铂 氮烯咪胺 放线菌素D（更生霉素） 氮芥 六甲嘧胺 环磷酰胺 卡铂 环己亚硝脲（罗氮芥） 氯乙亚硝脲（卡氮芥） 阿霉素 柔红霉素 去甲氧柔红霉素 异环磷酰胺 阿糖胞苷 去碳长春花碱 丝裂霉素C 鬼臼乙叉甙 长春花碱酰胺 博莱霉素 氨甲喋呤 5-氟尿嘧啶 苯丁酸氮芥 长春新碱 长春花碱 三苯氧胺 化疗导致的恶心呕吐的病理生理学 嗜铬细胞 1 2 延髓的化学 感受器 3 参与呕吐的神经递质 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. 止吐药物的机理和分类 止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为 呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以 对所有种类化疗呕吐提供全面保护。 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006. 多巴胺受体拮抗剂剂5-HT3受体拮抗剂剂多巴-5-HT3受 体拮抗剂剂 NK1受体拮抗剂剂 吩噻嗪类噻嗪类 丁酰酰苯类类 昂丹司琼琼 格拉司琼琼 托烷烷司琼琼 多拉司琼琼 雷莫司琼琼 阿扎司琼琼 帕洛诺诺司琼琼 第二代 甲氧氯氯普胺阿瑞吡坦 福沙吡坦 沃氟匹坦 卡索匹坦 第一代 P物质与5-羟色胺在CINV中的关键作用1,2,3 化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢： 中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心 呕吐均相关。 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。 1.Hesketh PJ,et .Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 2.Tavorath R,et al. Drugs. 1996;52(5):639-648. 3.Diemunsch P,et alDrugs. 2000;60(3):533-546. 急性恶心/呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小 时内缓解,用药后5-6小时最高峰。 迟发性恶心/呕吐：用药24小时后出现。顺铂引起的迟发性 呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。 预期性恶心/呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人， 在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生 率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。 突破性恶心/呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且 需解救治疗的恶心/呕吐。 难治性恶心/呕吐：预防性或解救性止吐治疗均失败的病人 化疗所致恶心/呕吐的分类 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2014 预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐 Acute 迟发性呕吐 Delayed 化疗24 hours 具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天 CINV类型 Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐 这是卡铂、顺铂、环磷酰胺（阿霉素）的呕 吐强度图。由于药物随着时间推移仍会出现 呕吐，所以这四种药物易引起延迟性呕吐。 CINV各时间段不同神经递质的参与1 08122412 0 化疗后时间（小时） 1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 止吐治疗研究的发展史 1979 类固醇 1981 大剂量胃复安 1983 大剂量胃复安与类固醇并用 1987 5-HT3拮抗剂 1990 5-HT3拮抗剂与类固醇并用 1993 5-HT3与多巴胺D2拮抗剂并用 2003 第二代5-HT3拮抗剂(帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂 内容 uCINV的发生机制、分类及影响因素 u 5-HT3拮抗剂的发展 u NK1拮抗剂的发展 u CINV的治疗进展 5-HT3拮抗剂的作用机理 化疗药物 射 线 刺激 嗜铬 细胞 释放 5-HT 5-HT3受体 5-HT3受体 中枢神经系统催 吐化学感受区 上消化道传入迷走神经 恶心 呕吐 5-HT3拮抗剂 5-HT3拮抗剂 阻断 阻断 5-HT3受体拮抗剂上市历史 分代英文名 通用中文名 （商品名） 研发与上市公 司 首次上 市时间 上市国家 国内 上市时间 第一代 短效5-HT3受体 拮抗剂 Ondansetron昂丹司琼 ( 枢复宁)葛兰素史克1991英美1995 Granisetron格拉司琼 (凯特瑞)罗氏1994美国1996 Tropisetron托烷司琼 (呕必停)诺华1992瑞士1997 Azasetron阿扎司琼 (苏罗同)日本吉富制药1995日本1998 Ramosetron雷莫司琼 (奈西雅)日本山之内1996日本2003 Dolasetron多拉司琼 法国sanofi- aventis公司 1997 澳大利亚 、美国 无 第二代 长效5-HT3受体 拮抗剂 Palonosetron帕洛诺司琼 瑞士 Helsinn Healthcare 2003美国 2008 目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼 第二代5-HT3受体拮抗剂的特点 （Palonosetron 帕洛诺司琼） 第二代5-HT3受体拮抗剂的特点： 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时 临床疗效: 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻 FDA批准的适应症(2003.7.25): 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 经 典 结 合 位 点 帕洛诺司琼特有新结合位点 28% 19% 5-HT3受体3D构型 诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54% ，从而发挥长效拮抗作用 帕洛诺司琼与5-HT3受 体结合 帕洛诺司琼 3D构型 帕洛诺司琼特有新结合 位点是高亲和力和超长 半衰期的物质基础 22% 5-HT3 RA的疗效比较 急性呕吐 延迟性呕吐 呕吐全程控制 恶心程度 第二代 相当或优于 第一代 第二代 全面优于 第一代 帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR 14-19% CR:无呕吐和无解救药物 Study 2:帕洛诺司琼 0.25 mg iv d1 vs 格拉司琼 3mg iv d1 中国223例III期临床 无地塞米松无地塞米松 欧洲570例 III期临床 无地塞米松 Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1 急性期(D1) 81%:69% P=0.0085 延迟期(D2-5) 74%:55% P0.05 延迟期(D2-5) 64%:50% P0.05 延迟期(D2-5) 42%:41%:29% P0.05 延迟期(D2-5) 57%:45% P6 / 7 确定. 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830. 内容 uCINV的发生机制、分类及影响因素 u 5-HT3拮抗剂的发展 u NK1拮抗剂的发展 uCINV的治疗进展 NCCN止吐指南 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 对高度止吐风险化疗药物的联合治疗 单药5-HT3RA 双药治疗 (+地塞米松) 三药联合 (+地塞米松+ 安定 或NK1 RA) 更多 NCCN止吐指南(2014) 5-HT3拮抗剂 成为联合预防重度CINV首选止吐用药之一 NCCN推荐选择止吐药物原则 在应用中度或高度致吐化疗药物前一天应用5-HT3受体拮抗剂 每天口服或静脉使用地塞米松，最后一次化疗结束后继续使用2-3天地 塞米松。 在三天化疗方案前可一次静脉或口服应用帕洛诺司琼，代替其它5-HT3 受体拮抗剂每天口服和静脉使用 在应用高度致吐化疗方案和可导致迟发性恶心呕吐的多日化疗方案时， 可选用阿瑞吡坦。在化疗前1小时口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受体拮抗 剂+地塞米松。开始化疗后第2-3天口服80mg阿瑞吡坦。 高、中度致吐风险化疗的止吐药物预防 第1天第2天第3天第4天 NK1NK1受体拮抗剂受体拮抗剂 ( (阿瑞匹坦阿瑞匹坦) ) 125mg po80mg po80mg po 5-HT5-HT 3 3 R R 拮抗剂拮抗剂 * * 8-24/1/0.25mg IV 8-24/1mg IV 8-24/1mg IV 地塞米松地塞米松12mg8mg8mg8mg 劳拉西泮劳拉西泮 0.5-2mg0.5-2mg PO q4-6hPO q4-6h 0.5-2mg0.5-2mg PO q4-6hPO q4-6h 0.5-2mg0.5-2mg PO q4-6hPO q4-6h 0.5-2mg0.5-2mg PO q4-6hPO q4-6h H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂 * 依次为昂丹/格拉/帕洛诺司琼，托烷司琼 连续多天化疗的管理原则 连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故 在制定每日止吐方案较为困难。 n中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。 n中、高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束 后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。 n阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心 /呕吐。阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药，需同时给予5-HT3受体 拮抗剂与地塞米松。 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 总结：临床止吐药物的选择 u5-HT3受体拮抗剂是预防中、高致吐化疗药物所致急 性呕吐的主要药