型糖尿病药物的流行病学研究.docx

2型糖尿病药物的流行病学研究1.我国糖尿病的流行病学2010年初，刊登在新英格兰医学杂志的最新中国糖尿病流行病学调查结果显示目前中国有9240万成年人患有糖尿病，1.482亿成年人处于糖尿病前期。国际糖尿病联盟（IDF）特别就此发表了声明，指出中国已经代替印度成为全球糖尿病患者最多的国家。世卫组织估计，今后10年，仅因心脏病、中风和糖尿病，中国就将损失预计的国民收入5580亿美元。相关数据显示，糖尿病的蔓延已经成为制约低到中等收入国家发展的一个重要问题。IDF预测，中国最近的这项调查结果意味着中国政府在糖尿病方面的医疗保健支出将增加19亿69亿。若不采取紧急行动，在今后的10年中与糖尿病有关的死亡将增加50%以上。其造成的一系列的经济负担甚至可以发展成为一场一定意义上的公共卫生灾难。中华医学会糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢综合征研究组”关于我国糖尿病患病率调查的结果显示，我国20岁以上人群中男性和女性糖尿病的患病率分别达10.6% 和8.8%，总体患病率已达9.7%。同期糖尿病前期的患病率高达15.5%。根据这次调查结果所做出的推算显示我国总糖尿病患病人数达9千2百万以上，糖尿病前期人数达1亿4千8百万以上。该调查是在2007年-2008年期间，由国内14个中心共同参与完成的。该研究通过分阶段分层抽样设计，在中国东、南、西、北中不同地域选择了不同经济发展水平的14个省市进行调查，经过调查点代表的相应的地区/省份的人口，进行了加权分析，估计了中国不同年龄和性别的糖尿病和糖尿病前期患病率（图1），并初步估计了农村和城市成年男女的糖尿病患者总数（图2）。该研究显示，糖尿病患病率与年龄密切相关，将人群分为20-39岁，40-59岁和60岁以上的3个组，糖尿病的患病率分别为3.2%，11.5%和20.4%，随着年龄的增加，糖尿病患病率显著增加。糖尿病患病率在青中年人群增长更加迅猛。 例如，与1994年的全国调查相比，25-34岁的人群糖尿病患病率增加了8倍，而在55-64岁的人群增加了3倍。本研究还发现，糖尿病的发生与体重之间有显著的正相关。如果按肥胖程度分组，糖尿病患病率在体质指数30 Kg/m2 的4 个组，糖尿病患病率分别为4.5%，7.6%，12.8%，和18.5%。生活方式与糖尿病患病率也有明显的正相关关系，比如生活在农村的人体力劳动多于城市人群，饮食方式也不同，农村和城市的糖尿病患病率又明显差别，分别为8.2%和11.4%，而欠发达的农村糖尿病的患病率只有城市的一半（5.8%）。与1994年调查比较，家庭收入已不再是糖尿病发病的危险因素，提示即使是低收入的人群，糖尿病的患病风险也明显增高。 教育水平与糖尿病发生风险呈负相关，高教育水平的人群糖尿病患病率低，提示健康相关的知识水平可能影响生活方式，从而影响糖尿病的发生。在本研究中发现，60% 的糖尿病患者是经过本次调查才被发现的新糖尿病患者，既糖尿病的未诊断率高达60%。农村的未诊断率更高达到70%，提示中国的糖尿病患者大部分没有被发现和诊断。中国不同年龄和性别的糖尿病和糖尿病前期患病率（图1）农村和城市成年男女的糖尿病患者总数（图2）。总结我国糖尿病流行情况，其有以下特点： (1)在我国患病人群中，以2型糖尿病为主，2型糖尿病占90以上，1型糖尿病约占5，其它类型糖尿病仅占0.7；城市妊娠糖尿病的患病率接近5%。 (2). 经济发达程度与糖尿病患病率有关：在 1994 年的调查中，高收入组的糖尿病患病率是低收入组的2-3倍。最新的研究发现发达地区的糖尿病患病率仍明显高于不发达地区，城市仍高于农村。 (3). 未诊断的糖尿病比例高于发达国家：2007-08年20岁以上人全国调查出糖尿病患者，新诊断的糖尿病患者占总数的60%，尽管比过去调查比例有所下降,但远高于发达国家(美国约48%)。 (4). 男性、低教育水平是糖尿病的易患因素：在2007-08年的调查中，在调整其他危险因素后，男性患病风险比女性增加 26%，而文化程度大学以下的人群糖尿病发病风险增加57%。 (5). 表型特点：我国 2 型糖尿病患者的平均 BMI 约在 25kg/m 左右，而高加索人糖尿病患者的平均BMI多超过30 kg/m;餐后高血糖比例高,在新诊断的糖尿病中，单纯餐后血糖升高占近50%。 (6). 国内缺乏儿童糖尿病的流行病学资料，从临床工作中发现，近年来 20 岁以下的人群中2型糖尿病患病率显著增加。11-13 2、糖尿病并发症的流行病学糖尿病的并发症分为微血管并发症和大血管并发症。糖尿病的并发症与很多因素有关，包括遗传、年龄、性别、血糖控制水平、糖尿病病程以及其他心血管危险因素等。目前，我国也还缺乏设计很好的糖尿病并发症的流行病学调查资料。 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报告住院2型糖尿病并发症患病率分别为：高血压34.2%，脑血管病12.6%，心血管病17.1%，下肢血管病5.2%。对心脑血管疾病防治所需的医疗支出，占糖尿病医疗费用中最主要部分。 由于糖尿病发病常不具备典型症状, 因此, 我国约有3/4 的糖尿病患者未能得到及时诊断4, 7。2005 年,中国心脏病调查组调查发现, 在因心脏科急诊入院或在急诊留观治疗的冠心病患者中, 仅测空腹血糖值将导致80.50%的糖尿病患者被漏诊12。由于不能得到及时有效的治疗, 因此, 超过1/3 的新诊断患者已经存在各种并发症13- 15。在所有糖尿病相关并发症中, 以大血管和微血管并发症的危害为甚,是糖尿病患者致死、致残的重要原因。欧洲CODE- 2(The Cost of Diabetes in Europe- Type II) 研究中, 同时合并大、小血管病变的患者达24.00%16。King 等17的研究显示: 与非糖尿病患者相比, 糖尿病患者患心脏病和脑血管病的风险高出4 倍, 低位截肢风险高40.00%, 且糖尿病伴高血压比单纯性高血压患者的死亡率高出7 倍。我国2 型糖尿病血管并发症的流行情况同样不容乐观。2005 年, 在住院冠心病患者中糖尿病患病率为52.90%, 超过3/4 的患者合并糖代谢异常12。糖尿病患者血管病变的高发生率在多项研究中都得到了证实13,15,18- 20。糖尿病并发症的发生和发展受病程、血糖、血压和血脂等等因素的影响。对3545 岁糖尿病患者并发症情况的调查显示, 病程06 年的患者视网膜病变患病率约占34.00%,而病程7 年以上的高达75.00%21。全国11 省( 市) 糖尿病足患病率的调查结果, 病程510 年的患病率为22.80%, 病程1120 年患病率达33.90%22。患者良好的血糖控制可以显著降低并发症发生的风险, 降低糖尿病相关的死亡率, 著名的DCCT 和UKPDS 的研究结果都证明了这一点23- 24。12 Hu DY, Pan CY, Yu JM. The relationship between coronary artery disease and abnormal glucose regulation in China J . European Heart Journal, 2006( 27) : 2 573- 2 579.13 广东省糖尿病防治研究中心, 广东省医学会糖尿病学分会. 广东省住院病人糖尿病调查 J . 中华医学杂志, 2006, 86( 12) :815- 818.14 金其林, 宋晓敏, 李锐, 等. 上海市不同等级医院2 型糖尿病病人住院费用特征分析 J . 中国医院, 2006, 10( 7) : 29- 32.15 卢伟, 邱永莉, 叶露, 等. 上海市5 家医院2 型糖尿病住院费用分析 J . 上海预防医学杂志, 2007, 19( 2) : 80- 82.16 Williams R, Van Gall L, Lucioni C. Assessing the impact of complications on the costs of type 2 diabetes J .Diabetologia,2002( 45) : 13- 17.17 King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes:19952025 J . Diabetes Care, 1998( 21) : 1 414- 1 431.18 陈兴宝, 唐玲, 陈惠云, 等. 2 型糖尿病并发症对患者治疗费用的影响评估 J . 中国糖尿病杂志, 2003, 11( 4) : 238-241.19 邱永莉, 叶露, 李新建, 等. 上海市2 型糖尿病疾病经济负担研究 J . 中国卫生资源, 2005, 8( 2) : 69- 71.20 朱麒钱, 俞利红, 缪凡, 等. 糖尿病患者住院医疗费用的影响因素分析 J . 中国糖尿病杂志, 2007, 15( 5) : 307- 309.21 北京、天津糖尿病协作组. 糖尿病血管并发症的研究 J . 中华内科杂志, 1981, 20( 9) : 518- 522.22 王爱红, 赵湜, 李强, 等. 中国部分省市糖尿病足调查及医学经济学分析 J . 中华内分泌代谢杂志, 2005, 21( 6) :496-499.23 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of Long- term complications in insulin dependent diabetes mellitus J . N Engl J Med, 1993, 329( 14) : 977- 986.24 Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): Prospective observational study J . BMJ,2000( 321) : 405- 412.20 胡善联, 刘国恩, 许樟荣, 等. 我国糖尿病流行病学和疾病经济负担研究现状 J . 中国卫生经济, 2008, 27( 8) : 5- 8.3.抗糖尿病药物的使用情况3.1 抗糖尿病药物的分类1 胰岛素促泌剂包括磺脲类（SUs）和格列奈类，这类药物主要是通过促进胰岛B 细胞释放胰岛素而产生降低血糖的作用2。SUs 是治疗2 型糖尿病的主流药物之一，种类较多（如格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮、格列美脲等），由于不同药物与胰岛B 细胞膜上磺脲类药物受体（SUR） 结合的位点和强度存在差异，因而产生的降糖效果也不太一致。格列奈类药物也是通过与SUR 结合产生降糖作用。格列奈类药物包括瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。格列奈类药物口服后，在血液中达峰早，半衰期短，可刺激进餐后早期的胰岛素分泌，降糖作用快、持续时间短，主要用于降低2 型糖尿病的餐后高血糖。2 双胍类包括二甲双胍和苯乙双胍，主要通过促进外周组织（如肝脏、肌肉）对葡萄糖的无氧酵解，抑制糖原异生和分解，从而产生抗高血糖效果。由于苯乙双胍的副作用较大，临床上已很少使用。3 糖苷酶抑制剂通过抑制小肠黏膜刷状缘的糖苷酶，延缓碳水化合物在肠道吸收，降低餐后高血糖。这类药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。4 噻唑烷二酮类（TZDs） 又称胰岛素增敏剂，通过结合和活化过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)起作用，PPAR 被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用以及脂肪代谢的调节，TZDs 可减轻2 型糖尿病的胰岛素抵抗，改善糖代谢。目前临床上使用的TZDs 仅有罗格列酮和吡格列酮。5 二肽基肽酶 （DDP-4） 抑制剂DPP-4 抑制剂可以阻断GLP-1 和GIP 的快速降解，间接增加胰岛素分泌和抑制肝糖输出。DPP-4 抑制剂有vildagliptin，sitagliptin，saxagliptin，linagliptin 和alogliptin，国内目前均未上市。6 胰岛素及其类似物7 中成药七大类品种14 王长江. 口服抗糖尿病药物的合理选择 J . 安徽医学, 2009, 30(4) : 362- 363.3.2 抗糖尿病药物的使用情况对国内近三年来各地医院抗糖尿病药物的使用情况的文献进行检索，对相关用药信息进行综述。几乎所有文献资料都表明，随着糖尿病发病率的逐年上升,对抗糖尿病药物的研发力度不断加大,新品种、同药异规格及同药不同剂型的不断出现,可供临床选择用药的范围在逐步扩大,也有利于个体化用药。近年来我国各地抗糖尿病药物销售金额呈逐年上升趋势，与当前我国疾病谱的变化呈正相关性；并且不断加入新品种，但消耗金额起伏不大，略有增长，与近年来控制药价、很多进口药被国产药代替有关。对于口服抗糖尿病类药物，DDDs（用药频度（DDDs）=年消耗该药品量/该药的限定日量DDD） 值处于前5 位的为双胍类（二甲双胍）、葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）、磺酰脲类（格列美脲、格列齐特、格列喹酮、吡格吡嗪）、促胰岛素分泌剂（瑞格列奈）。使用频率居前的多为疗效确切、价格适中的药物。对于胰岛素类,，诺和灵R50笔芯是胰岛素依赖型糖尿病的首选药物。它是含50%短效人胰岛素与50%中效低精蛋白锌人胰岛素的混合制剂，既有速释成分又有缓释成分，可在注射后30min起效并持续药效达24h。采用笔芯注射液可使患者更准确地掌握注射剂量，是注射用抗糖尿病药物的很好选择。在口服化学药、口服中成药、胰岛素三类抗糖尿病的药物中口服化学药用量最大, 其排序为口服化学药、胰岛素类和口服中成药。其中,大部分文献表明DDDs 前五位的药品均为口服化学药。说明在临床治疗上医生和患者都更倾向于选择口服化学药。安国华等人的研究表明，在上海华东医院门诊307例糖尿病患者的调查中，用药总数平均491194种日，其中降糖药与降压药的应用情况如下：1各类降糖药的使用频度及老年与中青年患者目前药物使用情况见表22降糖药单独应用有85例，处方数排序如下：胰岛素16，格列齐特14，格列喹酮12，格列毗嗪及其控释剂12，二甲双胍盐酸二甲双胍11，中成药6，阿卡波糖4，格列苯脲3，甲苯磺丁脲2，伏格列波糖23联合用药有222例(其中2联163例，3联50例，4联8例)，降糖药联合应用时，以磺腮类+双胍类(75)最为常用，其次为磺脲类+糖苷酶抑制剂(31)，磺脲类+双胍类+糖营酶抑制剂(27)，双胍类+胰岛素(16)，磺脲类+中药(12)， 糖苷酶抑S rIN+胰岛素(10)。双胍类+糖苷酶抑制剂+胰岛素(10)，磺脲类+双胍类+糖苷酶抑制剂+中药(8)。4前5位服用频度最高的降糖药物依次是(括号内为用药人次)：二甲双胍(113)，格列齐特(88)，阿卡波糖(70)，人胰岛素(58)，格列毗嗪控释剂(57)。5.糖尿病合并高血压患者的降压药应用情况：所调查的307例糖尿病患者中，合并有高血压的有200例，糖尿病高血压患者的血压平均为14688mmHg，调查问卷中有35的患者高血压用药不规则。目前药物应用情况如下：（1） 服用频度最高的降压药物依次是(括号内为用药人次)：珍菊降压片(58)、硝苯地平(35)、氨酰心安(26)、福辛普利(23)、氯沙坦钾(18)、吲达帕胺(20)、复方降压片(17)（2）单用一种降压药的有136例，联合用药的有46例(其中2联有42例、3联有2例、4联有2例)，主要为ACE抑制剂和钙通道阻滞剂联用。其次为钙通道阻滞剂+复方制剂、13受体阻滞剂+钙通道阻滞剂。3.3 抗糖尿病药物的ADR根据国内42 年文献源抗糖尿病药物的不良反应分析以及近年文献资料综合分析抗糖尿病药物的ADR如下：1.年龄和性别分布从结果来看,抗糖尿病药物ADR的发生男性、女性大致相当;在年龄结构上,ADR 发生集中于4574 a 年龄段。45 a 以下,男性、女性的ADR 数目也相当,且少发;75 a 及以上的ADR 也较少见,但男性较女性多发,见表1 。2. 抗糖尿病药物的ADR 分析由抗糖尿病药物的ADR 报告的统计分析可以看出,国内42 a 文献源抗糖尿病药物的ADR 累及系统以代谢和营养障碍、神经系统损害、精神紊乱、胃肠系统损害为主,见表2 。安国华等人的研究表明，在上海华东医院门诊307例糖尿病患者的调查中， 98例患者出现不良事件，低血糖56例(胰岛素28、格列齐特14、格列喹酮5、格列毗嗪控释荆9)：因降糖药引起胃肠道副反应(严重的腹泻、腹痛、胀气、便秘)而被迫停药的有31例(二甲双胍16、阿卡波糖9、格列吡嗪3、格列吡嗪控释剂3)：体重明显下降而停药的有6例，皆为二甲双胍引起。胰岛素(诺和灵30R)引起皮肤硬结l例；皮疹2例(疑与格列齐特有关)；肾功能损害1例，为二甲双胍引起；肝功能损害1例，疑与盐酸二甲双胍的服用有关。(括号内为引起ADE药物及发生人次)3.磺酰脲类ADR 报告的统计分析表明,在抗糖尿病药物导致的代谢和营养障碍、神经系统损害、精神紊乱的ADR中,磺酰脲类占绝大多数,主要是格列本脲(gliben2 clamide) ,其次是格列齐特(gliclazide) 。其中,代谢和营养障碍的ADR 主要表现为低血糖反应;神经系统损害的ADR 主要表现为低血糖昏迷、偏瘫、直立性头晕等;精神紊乱的ADR 主要表现为意识障碍、情感活动障碍等,见表3 。4. 其他类抗糖尿病药物的ADR分析在其他类抗糖尿病药物的ADR 中,胰岛素(insulin) 的ADR 最多,主要以低血糖反应为主;其次是2糖苷酶抑制剂阿卡波糖(acarbose) ,抗糖尿病药物的胃肠系统损害主要由阿卡波糖引起,表现为腹胀、腹泻、腹痛、便秘等。此外,中药制剂消渴丸引起的神经系统损害也较多见,主要表现为低血糖昏迷;而在其他类ADR中,以双胍类的苯乙双胍(phenformin) 导致的乳酸性酸中毒为主,其次是胰岛素引起的水肿。见表4 。5. 胰岛素是除口服降糖药以外的抗糖尿病药物,一般采用皮下给药。研究结果表明,胰岛素主要的不良反应是低血糖,但远没有磺酰脲类口服降糖药的低血糖发生率高,尤其在主要应用胰岛素治疗的1 型糖尿病病人,发生低血糖的病例并不多见。而在其他类ADR 中,胰岛素引起水肿较多。推测水肿发生机制可能与胰岛素促进肾小管重吸收钠,引起水钠潴留等有关。一般经停用或胰岛素减量后水肿消失。3.4 药物相互作用药物不良事件可包括两