危重病感染与药物治疗.doc

危重病人感染与抗菌药物治疗中国人民解放军急救医学中心 第二军医大学长征医院急救科俞康龙 ICU发展到今天，以机械通气为代表的各种生命支持手段日臻完善，但是就在危重病人的生存期大大延长的同时，感染却成了降低死亡率的瓶颈。感染和脓毒症不仅是多器官功能不全综合症(MODS)的主要原因，而且还是危重病人后期死亡的主要的直接原因，也是决定长期机械通气患者预后的重要因素。因此，预防和控制感染已成为机械通气管理中的重要内容。迄今为止，抗菌药物仍然是治疗感染症的主要手段之一，而合理的抗菌药物治疗的前提是了解危重病人感染的特点和抗菌药物的作用。第一节 危重病人感染的特点 一、流行病学 发病率 在住内、外兼有的综合性ICU的危重病人中，感染患者约占3040，其中原发病为感染性疾病者约1520，医院内获得性感染发生率为2030。在实施人工气道或机械通气的危重病人中，医院内获得性肺炎的发病率显著升高，有报道其发病率高达25.7，据我们观察，机械通气患者下呼吸道感染发生率可达50以上。 传染源就交叉感染而言，传染性患者、病人和工作人员中的带菌者及贮存于宿主机体以外的病原微生物是ICU内感染的三大传染源，但是，宿主体内微生态失衡导致菌群失调、定位转移和自身感染可能较交叉感染更为常见，因此，危重病患者自身可能就是传染源。 传播途径大体上分空气传播和接触传播两大途径，空气传播一般不占重要地位，而通过护士或医生的手的接触传播极为重要。危重病人常用的通气机、雾化吸入器、透析器、各种导管等现代诊疗器材，也明显地增加了感染传播的机会。研究表明，接受人工气道和通气机治疗的患者医院内肺炎发病率是其他患者的721倍。 易感人群ICU是危重病患者最集中、运用现代诊疗技术最广泛的场所，也是易感人群最多的地方，这是ICU内感染率高的主要原因。 易感因素 严重创伤或大手术、侵入性诊疗措施、激素和免疫抑制剂治疗、广泛使用广谱抗生素等，使危重病患者成为抵抗力低下的易感宿主。机体抵抗力低下不单指特异性的和非特异性的体液和细胞免疫，而是指包括生理屏障、生理反射和正常菌群等防御机制在内的全面的防御体系。危重病本身及其治疗措施常可破坏这种防御体系，导致病原微生物侵入而感染，呼吸系、胃肠道、泌尿系和皮肤是最常见的四个途径。 呼吸系：正常有两道防线，第一道是包括鼻腔空气净化、湿化和调温系统，呼吸道粘膜的粘液-纤毛运载系统与咳嗽及吞咽反射结合构成的呼吸道廓清机制，以及会厌和声门协调构成的呼吸道机械屏障，第二道是呼吸道局部的细胞和体液免疫系统。两道防线正常情况下能使下呼吸道保持无菌状态。下列因素能损伤呼吸道防御系统，增加易感性： (1)麻醉、镇静剂治疗、饮酒、吸烟等抑制纤毛活动，损害纤毛-粘液毯的廓清能力； (2)昏迷、咳嗽和吞咽反射不全，导致误吸； (3)气管插管、气管内吸引、支气管镜检查等，导致内源性和外源性的微生物污染下呼吸道，后者尤为危险； (4)气管切开和气管内插管，使上呼吸道的防御功能丧失，湿化不足又可进一步损害粘液-纤毛运载系统；(5)慢性肺疾患；(6)长期吸烟者； 上呼吸道正常菌群的改变，这多与抗菌药物、医院环境、住院时间、留置胃管等有关。 胃肠道：有三道防线，一是胃肠道的蠕动和胃液化学屏障作用，二是粘膜的分泌性免疫系统和粘膜下、肠系膜淋巴组织中的细胞和体液免疫系统，三是肠道内正常菌群所具有的定植抗力(colonization resistance)。增加胃肠道易感性的因素有： (1)胃液缺乏，胃酸下降； (2)肠麻痹，肠梗阻； (3)胃肠道缺血，胃肠粘膜屏障受损； (4)肠道菌群改变，生物屏障破坏； (5)管饲，肠道器械性检查。 泌尿系：防御体系有赖于三种机制，一是尿道平时关闭、输尿管定向蠕动、膀胱尿液不能返流，二是尿道粘膜IgA介导的表面免疫，三是膀胱的排空能力，因为尿液是良好的细菌培养基，残余尿与菌尿症关系密切。增加尿路感染的因素有： (1)留置导尿； (2)尿潴留，有病理和心理方面的原因，后者如不习惯床上排尿； (3)摄入液体减少，在住院病人中有时也有心理方面的原因，如担心饮水会增加排尿的麻烦； (4)导尿术和膀胱镜检查； (5)肠道菌群的改变，使尿路特异性免疫暂时失去。 皮肤：有两道防线，一是机械屏障作用和由皮脂腺、汗腺分泌物中的抑菌物质构成的化学屏障，二是皮下局部细胞和体液免疫。增加皮肤易感性的因素有： (1)磨擦和潮湿； (2)皮肤长期受压和褥疮； (3)手术切口和创伤伤口； (4)穿刺、注射和静脉输液，深静脉穿刺和置管时感染危险性更高。 二、病原微生物及其变迁危重病人感染的病原菌多是毒力较低的条件致病菌，但是导致感染播散或流行的往往是其中产生了毒力和耐药性的特殊的“医院菌株”。随着临床上抗菌药物使用情况的变化，病原微生物的种类和耐药性也发生了相应的变化，这些变化的特点和最新动向分别描述如下： 病原微生物种类的变迁革兰氏阳性菌逐渐减少，但其中的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染近年又有回升，特别是在骨科病人和静脉导管感染中。革兰氏阴性杆菌比例上升，成为目前主要病原菌，其中以假单胞菌属（特别是绿脓杆菌）、不动杆菌属（如醋酸钙不动杆菌）和肠杆菌科各属（代表菌种有肺炎克雷白菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、费劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、普通变形杆菌、雷极普鲁菲登斯菌等）为最主要。真菌感染呈上升趋势，白色念珠菌、曲霉菌最常见。病毒、原虫（如卡氏肺孢子虫）与其他病原微生物感染越来越受到重视。某些特殊感染又成为新的问题，如出现了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行，结核菌感染又重新抬头等新情况。 病原微生物耐药性变迁 细菌耐药率迅速上升，多重耐药菌增多。其中葡萄球菌及革兰阴性杆菌的耐药问题尤为突出，耐药谱极广的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)在某些单位已经成为主要病原菌。 对临床新近应用的抗菌药物耐药的菌株迅速出现。如亚胺培南，据上海长征医院急救科ICU 1994年的监测资料，5.4绿脓杆菌对其耐药，而黄单胞菌仅50对此药敏感。 三、临床特点 危重病人感染无疑也具有感染性疾病所共有的临床表现，包括一般症状和器官、系统定位症状，前者如寒战、发热、全身肌肉酸痛、意识改变、白细胞计数增加等，后者视感染部位不同而异。但是，由于感染发生在危重病人，感染的临床表现相对于患者生命体征的不稳定而显得不甚突出；再者，危重病人一般属于免疫受损宿主，免疫和炎症反应受抑制可显著改变感染的临床过程。因此，危重病人感染常表现出一些与普通人群感染不同的临床特点。 起病隐匿 除原发性严重感染症外，多数危重病人的感染为其他疾病的并发症。前者起病缓急取决于感染症的性质。由于感染的临床表现和原发病引起的系统性炎症反应综合征(system inflammatory response syndrome, SIRS)很难区分，因此感染的起病多显得较为隐匿，早期较难认识。少数则急性起病，呈爆发性过程。 发展迅速 危重病人感染起病虽隐匿，但患者免疫低下，感染病灶难以彻底清除，病原微生物对抗菌药物多有耐受，因此，病情发展迅速，较难控制，易发展成为脓毒症，从而导致或加重多器官功能不全综合征。 症状多样 发热最为常见，但程度和热型不一。寒战和大量出汗在血液系统感染患者中也较常见。而头痛、乏力、纳差、肌肉酸痛、胸痛、尿痛等主观症状多不明显。 局部表现不典型 在继发感染的危重病人中，感染的器官、系统定位症状和体征一般不很明显。例如继发肺炎时可无胸痛，咳嗽、咯痰甚轻微，X线改变也不典型。又如免疫抑制患者合并肺结核时，胸部X线缺乏肺结核的典型表现，常仅有肺纹理增加或呈间质性肺炎的改变。再如继发下尿路感染时，尿路刺激症并不明显。但是我们也发现，少数临床表现却具有良好的诊断特异性。如在静脉置管病人中，弛张热或不规则高热强烈提示导管相关感染的存在；又如出现密集分布于胸腹部为主的全身腹侧皮肤的细小疱疹，与念珠菌败血症关系密切，皮疹的出现或消退与感染的发生或控制相关。 与危重病本身难鉴别 各种原因所致的危重病可能有一共同的病理生理过程，这就是系统性炎症反应，而感染的本质正是微生物或寄生虫所致的炎症反应，两者的临床表现很相象或重叠，特别是败血症和系统性炎症反应综合征更难区分。此外，某些原发病本身表现与继发感染相似，如肺挫伤、ARDS与肺部感染，病毒性肺炎与非感染性间质性肺炎，等等。 四、病原学诊断 危重病人感染的临床表现常不典型，在可疑感染部位检出肯定的病原微生物成了确立诊断的重要手段。更重要的是，病原学诊断能指导抗感染药物治疗。ICU内感染的病原菌多为多重耐药的机会致病菌，因此要把注意力放在辨别致病菌和定植菌以及病原菌的药敏结果上。为此，除了提高临床微生物检验水平，还需要正确采集标本和解释检验结果。 标本采集 优质标本是可靠的病原学诊断的前提，从劣质标本得出的检验结论只能误导诊断和治疗。所有用于细菌培养的标本均应尽可能无菌取材，用无菌器皿盛装，严格避免污染。标本力求新鲜，采集后尽快送检。作厌氧培养的标本须在隔氧条件下采集和送检。 痰标本：关键是采到肺深部痰而不是唾液。经口咯痰虽无创、易得，但易受口腔和咽部常居菌群的污染，应取嗽口后深咳嗽或经刺激咳出的痰，提倡直接涂片镜检区分标本优劣，并弃用不合格的标本。不经咽喉部抽吸下呼吸道分泌物是理想的方法，如经纤支镜防污染标本毛刷(protected specimen brush, PSB)取标本。ICU 内人工气道普遍，经气管插管或造口吸痰甚为方便，但应注意无菌操作，能加用防污染标本毛刷技术则更理想。 尿标本：要求采用中段尿，尿道口局部清洁，射流接尿，容器灭菌。不为取标本而专行导尿。对已导尿者须取新鲜尿液，勿取集尿袋中的储尿。 血标本：及早采取足量血标本作培养是败血症病原学诊断的关键，在投予抗菌药物前即应采血34次，间隔1h左右，每次采血1030ml。避免在抗菌药物血浓度较高时采血，避免污染。 脓液标本：应采集深部脓液，怀疑厌氧感染时应同时作厌氧菌检验，直接涂片镜检阳性而普通培养阴性时有助于厌氧感染的诊断。 药物敏感试验结果的表达及其含义药敏结果通常用最低抑菌浓度(MIC)或通过MIC与常用剂量时所能达到的血药浓度的比较来表达，后者分敏感、中度敏感和耐药三个等级。根据美国National Committee of Clinical Laboratory Standard（NCCLS）的定义，药敏结果的临床意义为：敏感 是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度超过MIC的5倍以上，用药物的常用量治疗有效。中度敏感 是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度相当于或略高于MIC，仅在给予大于常用量的药物(限于毒性较小的药物)时才有效，或者对处于药物浓缩部位（如胆汁、尿液等）的感染才有效。所以，中度敏感的药物只能有条件地使用。耐药 是指抗菌药物一般可达到的全身浓度低于MIC，或者细菌能灭活抗菌药物。 病原学检查结果的解释 病原学检查结果常可包括病原微生物的种类、数量、药敏情况等，但要对其结果作出准确的解释，必须对以下几方面的问题有清楚的认识： 病原学结果不是诊断感染症的唯一依据，必须结合临床情况进行分析。 标本的质量是检验准确的前提，标本取材不佳，检验结果几乎无意义。 任何检验方法均有局限性，方法的局限性可导致假阴性的结果。如普通菌培养不能检出厌氧菌，血培养易受血中抗菌药物影响，特殊病原微生物需作特殊的检验等。抗菌药物的临床疗效除了与体外药敏试验有关，还与体内药物动力学有关。如果药敏结果为敏感而临床疗效不佳，应考虑：分离出的菌株并非真正的病原微生物病原微生物，而是体内的定植菌或外来污染菌，或者只是混合感染中的一种病原菌。抗菌药物不能进入感染部位，或者给药方法和剂量不当，感染部位并未达到足够的药物浓度。这种情况下，如果加作血清杀菌试验，甚至感染部位的体液杀菌试验，可能更有指导意义。药敏试验不准确。 五、治疗危重病人感染的治疗决不能仅仅依赖抗菌药物，而应该采用综合性措施。 尽可能早期彻底清除感染灶对于有明确病灶的外科感染，及早用手术方法清除病灶是控制感染的关键。任何其他措施均只能作为辅助治疗，决不能替代手术。 尽可能充分引流化脓性病灶对于各种体表的或深部的脓肿，以及化脓性胆管炎、坏死性胰腺炎、腹膜炎、慢性骨髓炎、化脓性关节炎等外科感染症，充分引流是基本的外科原则，也是控制感染最有效的措施。在某些内科感染症，如肺炎，咳嗽、排痰、体位引流等促进痰和分泌物引流的手段，也是不可忽视的治疗措施。 撤除已经感染的导管各种侵入性导管，对机体而言都是异物，都是感染的诱因。对于深静脉导管，一旦怀疑发生了导管相关感染，就应立即拔除，并在无菌操作下剪下导管尖一小段作细菌培养和药敏试验。往往静脉导管一拔除，感染就能迅速控制。对于留置导尿的尿路感染患者，其根本治疗也在于尽早解除病因、拔除导尿管。 投用有效的抗菌药物 抗菌药物是治疗感染症的有力武器，现代临床实践中，感染的治疗离不开抗菌药物。但是必须强调合理使用抗菌药物，不能滥用。同时还应指出综合治疗在危重病人感染中的重要性，特别是药物治疗并不能替代基本的外科原则。 加强营养支持危重病人处于严重应激状态，代谢亢进，营养需求明显增加。合并感染时，能量、氮质、维生素等营养物质的需求进一步增加。一般估计，感染时能量和氮量比原需要量增加1030，伴发热时，体温每升高1再增加能量消耗10。为了适应危重病人的营养需求，常有必要采用肠内或肠外营养。 保护全身重要器官功能感染与全身器官功能有密切的关系。感染可以导致休克、急性呼吸窘迫综合征、弥漫性血管内凝血、多器官功能不全等全身严重并发症，许多抗菌药物有损害重要器官、系统功能的毒副作用。而全身器官、系统功能不全同样可以影响感染的发生与发展，还会影响抗菌药物的作用。如组织血液灌注不足、缺氧等易导致厌氧菌感染，灌注不足可降低组织药物浓度，肾功能不全可影响抗菌药物的排出，加大药物的毒性。更为重要的是，控制感染只是危重病救治中的一个环节，挽救生命才是最终的目标，而保护全身重要器官功能是实现这一目标的基础。治疗危重病人感染时，除了增加重要器官血流灌注和维持其正常功能外，在选择抗菌药物时，尤应注意尽量避免使用对肝、肾、心脏等有毒性的药物。 免疫疗法免疫疗法作为一种辅助治疗在危重病人感染中可能有效。有人认为，危重病人可按免疫特征分低反应性和高反应性两组。对于低反应性的病人，最好进行非特异性免疫疗法，如输入新鲜血浆、白细胞悬液、免疫球蛋白、细胞因子等，粒细胞减少患者用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)疗效较好。对于高反应性的病人，可用脱敏治疗，或给予糖皮质激素或小剂量免疫抑制剂。细菌疫苗及高效价免疫血清等主动或被动免疫疗法，其临床效果并不十分肯定。增加营养、改善全身状况是增强抗感染免疫最有效的方法。 高压氧治疗高压氧治疗在厌氧菌感染，特别是创伤厌氧菌感染中有独到的疗效，可大大降低死亡率和截肢率。 六、预防危重病人感染的来源可分为内源性和外源性两类，或者称为自身感染和交叉感染。两者的预防措施都不外乎控制传染源、切断传播途径、增强患者免疫防御功能三个方面。但是，预防自身感染重在减少病原菌的定植和菌群易位，控制交叉感染则更应侧重切断传播途径，而增强抵抗力是最根本的预防措施。 增强全身免疫功能加强危重病人的营养支持，积极纠正水、电解质和酸碱平衡失调，维护全身重要器官、系统的功能，合理应用糖皮质激素和免疫抑制剂，从严掌握低温疗法的适应证，适当补充血液制品，还可试用一些疫苗、高效价血清、细胞因子等免疫制剂。 保护局部防御机制 关键是尽量减少侵入性的诊疗操作，尽量缩短气管插管、深静脉导管、右心漂浮导管、鼻饲胃管、导尿管、腹膜透析管等在体内留置的时间。留置导尿应采用封闭式集尿袋，各种引流也要采取封闭方式，并尽量采用一次性用具。此外，应尽量少用镇静剂、肌松剂及镇咳药物，保持气道湿化，采取合适的术后体位，可减少肺炎的发生。 减少病原微生物的定植和菌群移位所谓定植(colonization)是指微生物在宿主体表或粘膜表面定居、生长和繁殖的现象。菌群移位(translocation)是指定植在特定部位的“正常菌群”从原来部位转移到其他部位，导致感染。目前认为，口咽部定植菌的误吸和胃肠道菌群移位是肺炎和败血症这两种危重病人最常见感染的主要发病机制。因此，如何减少病原微生物的定植和菌群移位是值得注意的问题。合理应用抗菌药物，保护体内生物屏障 正常菌群的存在可以抵抗外来细菌的侵入，而体内微生态环境失调，特别是广谱抗菌药物的使用，可破坏这种由正常菌群构成的生物屏障，导致菌群失调和病原菌的定植。消化道选择性去污染(selective decontamination of the digestive tract，SDD) 一般认为，肠道内定植的革兰阴性需氧杆菌和兼性厌氧菌以及真菌是内源性感染的主要致病菌，而厌氧菌则是正常菌群的主要构成，对维护肠道生物屏障有重要作用。所以有人主张选用能选择性地抑制革兰阴性杆菌和真菌而不影响厌氧菌的抗菌药物，预防肠源性感染。这种抗菌药物预防性给药方法就是SDD。用于SDD的药物必须是针对潜在致病菌的，不影响厌氧菌，而且最好是平时较少用的药物，通常选用多粘菌素E、妥布霉素、两性霉素B等。SDD的临床实效尚未得到普遍肯定，有待进一步评价。保持胃液酸度，防止胃内细菌定植增加 正常胃液pH为1.0，胃腔保持无菌状态。胃内细菌定植随胃液pH值的升高而增加。胃液碱化可能导致经胃-肺途径的肺部感染机会增加。因此，预防或治疗危重病人的上消化道出血，应避免选用碱化胃液的H2-受体拮抗剂和H+-K+-ATP酶抑制剂，而可用硫糖铝等胃粘膜保护剂。保护肠粘膜屏障，减少肠源性感染 肠腔是人体最大的储菌库，肠道菌群移位、毒素吸收引起肠源性感染和脓毒症，可进一步导致MODS。完整的肠粘膜屏障是阻止肠源性感染发生的关键。除了尽量避免胃肠道缺血、缺氧，积极处理肠功能障碍，目前尚缺少有临床实效的保护肠粘膜屏障的手段。已有证据表明，肠内营养有利于维护肠粘膜的完整性。因此，在可能的条件下，危重病人应采取肠内营养，不宜长期禁食或采取肠外营养。 控制ICU内交叉感染管理规范化：建立和健全管理制度，包括消毒隔离制度、日常清洁卫生制度、感染监控制度，并有专门人员负责监督落实，这是控制ICU内感染的关键。设施完善化：ICU布局合理，消毒隔离设施完善，这是控制ICU内感染的物质保障。缺乏方便、合理的洗手设施、通风不良、病床隔离不善等，对控制感染极为不利。抓主要环节：控制和预防ICU内感染的工作涉及面很广主要应抓好三个环节： 手的卫生：医护人员的双手不可避免地、经常性地既要接触病人身体污染部位和物品，又要接触无菌伤口和器物，是最重要的传播途径。洗手是控制ICU内感染最重要的措施之一，肥皂和流水洗手，可使手表面的暂时性菌丛减少1000倍，足以使轻度污染手的存菌量减少到不足以引起交叉感染的程度。但洗手肥皂应干燥，且个人专用，最好使用消毒液体皂和烘手器。当手被大量菌污染，或接触有高度致病性的微生物，或洗手用品可能已严重污染时，就应消毒。 日常清洁和消毒：不重复使用一次性医疗物品，采用高效消毒剂和合理的消毒方法，做好呼吸器和呼吸管道的消毒，严格掌握一切侵入性操作的指征和无菌要求。紫外线和甲醛蒸气等化学消毒剂空气消毒方法意义不大，可予废除。 合理使用抗菌药物：首先要普及抗菌药物应用知识，提高对滥用抗菌药物不良后果的认识；其次要强调病原学诊断对抗菌药物治疗的重要性，提倡针对性用药。第二节 抗菌药物治疗 抗菌药物治疗是应用抗生素或人工合成的化学制剂治疗微生物感染症的化学疗法。抗菌药物是目前临床上使用最多的一类药物。抗菌药物治疗的迅速发展所取得的成就是，原来难以治疗的许多微生物感染能得以控制或根治。但是，正是由于抗菌药物功效显著，造成了目前临床上存在着普遍而严重的滥用抗菌药物问题。抗菌药物发展带来的负效应有三个方面：第一，滥用抗菌药物导致了大量耐药菌株的出现，耐药菌感染问题成为人类在本世纪末面临的新的挑战；第二，不合理使用抗菌药导致机体菌群失调，引起二重感染以及消化不良等症状；第三，抗菌疗法“药到病除”的假象使医护人员对抗菌药物过分依赖，忽视了抗感染治疗的一般原则，使抗感染治疗失败，还降低了对消毒、隔离、无菌操作等控制感染传播措施的认识，造成了院内感染流行，还大大增加了医疗费用。提高临床抗菌药物应用水平，就首先应该对抗菌药物治疗的有关知识有足够的了解。 一、抗菌药物治疗的原则正确的抗菌药物治疗是现代医学领域中成功的病因治疗的少数范例之一。故应严格掌握指征，强调合理用药。抗菌药物治疗的适应证有感染表现，其病原菌对抗菌药物敏感(体外试验)；和实验证明这些微生物在体内使用抗菌药物时也常有效；和根据经验该感染不能自行缓解者。可见，抗菌药物治疗的适应证，是根据临床和病原学两个方面的诊断而定的。在危重病临床，由于病情危急，往往仅根据临床症状就开始治疗，但最好要有一个初步的病原学诊断的估计。无论如何，在开始治疗前，应尽可能先获得足量而有代表性的标本材料作病原学检查，这是一条重要原则。 抗菌药物、病原微生物和机体之间的关系 抗菌治疗的过程是抗菌药物、病原微生物、机体三者之间相互制约的过程（图1）。一方面，抗菌药物作用于病原微生物，抑制或杀死病原微生物，是其治疗作用，但其作用于机体，可产生不良反应；另一方面，病原微生物在抗菌药物作用下发生变异，可产生耐药性，而药物进入机体后又必然会被机体所代谢。此外，抗菌药物的疗效又与宿主的免疫力密切相关。因此，合理应用抗菌药物必须全面考虑三者之间的关系，以充分发挥药物的治疗作用，减少不良反应和耐药性的产生。 抗菌药物 治疗作用 不良反应 耐药性 药物代谢病原微生物机体 感染 免疫反应图1 抗菌药物与病原微生物和宿主机体相互之间的关系 合理应用抗菌药物的一般原则选择有效药物：根据药物抗菌谱、病原学检查结果和药物动力学特点选择。采取合理的给药方法：根据药物动力学规律，制定给药方案，特殊患者应采取个体化的方案。避免不良反应：主要应避免不适当的联合用药和不合理的给药方案。防止产生耐药性：强调针对性用药，减少预防性用药和外用。减少浪费。抗菌药物的联合应用联合用药的适应证：(1)混合感染，单一药物抗菌谱不能包括。(2)危及生命的重症感染，明确病原微生物之前的起始治疗。(3)对某些重症感染，通过联合用药取得协同或相加作用，减少不良反应。(4)免疫缺陷患者的感染。(5)需长期治疗时，为减少细菌产生耐药性。联合用药的效应 (1)累加作用 两种抗菌药物联用后，其抗菌活性较任一种单药稍有增加。(2)协同作用 两种抗菌药物联用后的抗菌活性显著大于各单药抗菌作用之和。(3)无关作用 两种抗菌药物的活性均不受另一种药物的影响。(4)拮抗作用 一种抗菌药物的活性被另一种抗菌药物削弱。氨基糖苷抗菌药物联合用药应注意的问题(1)联用的药物各自均应有针对性。(2)避免盲目应用协同组合，首先应考虑有无联合用药的适应证。(3)避免拮抗联合。(4)避免有相同毒性的药物联合，如氨基糖苷类与万古霉素。(5)避免多种抗菌药物盲目联合，一般23种药物联用即可。(6)注意抗菌作用的平衡，防止二重感染或交替感染。抗菌药物的预防性应用不合理的预防性应用是滥用抗菌药物的典型作法。抗菌药物决不能替代医院内良好的卫生措施和严格的无菌操作。危重病有预防应用抗菌药物指征者同样极少，昏迷、休克、心力衰竭、免疫缺陷、免疫抑制剂应用、病毒性疾病等情况，预防应用抗菌药物均弊多益少。适当的预防应用仅限于针对某一种或一组特定菌，用药防止多种菌侵入是徒劳无益的。用药物作SDD预防危重病人感染是80年代后出现的新方法，但对其临床和社会价值尚无一致肯定的结论。 抗菌药物的局部应用一般认为，抗菌药物局部应用易发生过敏反应，易产生耐药菌株，且治疗作用有限。但临床实践中，如果制剂特性适用于局部给药的途径，则对某些全身用药时药物难以到达的部位的感染，局部给药可能有更好的疗效。如氨基糖苷类抗生素雾化吸入治疗下呼吸道感染、经纤支镜灌洗和注入抗菌药物治疗肺化脓症、庆大霉素珠链填充治疗慢性骨髓炎等，均有良好的临床疗效。 二、危重病人抗菌药物使用特点肾功能障碍时抗菌药物的使用肾功能不全时抗菌药物使用的原则(1)抗菌药物的剂量应根据感染程度、肾功不全程度、致病菌敏感性、药物代谢动力学及药物毒性而定，作治疗药物监测(TDM)是最安全可靠的方法。(2)给予合理的初始剂量，此后每隔34个半衰期给重复剂量，基本可避免蓄积。(3)对多数感染，血药浓度无须始终超过MIC的2-4倍，但对粒细胞缺乏症患者则有必要。肾功能衰竭时的抗菌药物剂量 (1)肾功能衰竭时禁用的抗菌药主要有四环素类、萘啶酸、呋喃类等。 (2)剂量需大幅度减少的药物主要有氨基糖苷类、万古霉素、氟胞嘧啶(5FC）等。 (3)剂量需中等度减少的药物主要有头孢菌素类和青霉素类中的多数、亚胺培南、氧氟沙星、SNZ/TMP、无环鸟苷等。 (4)基本不需减量的药物主要有部份三代头孢(包括头孢噻肟、头孢哌酮、头孢三嗪)、耐酶青霉素、氨苄西林、哌拉西林、美洛西林、大环内酯类、环丙沙星、甲硝唑、酮康唑等，两性霉素B在肾功能减退时虽半衰期仅轻度延长，但因其肾毒性大，用于危重病人时，剂量宜适当调整。肾功不全时药物剂量调整的方法(1)延长给药间隔 其优点是可得到较高的峰浓度，缺点是血药浓度经常处于MIC以下。推算公式:根据血肌酐(SCr)推算：患者给药间期正常人给药间期患者SCr值(mg/dl)(SCr 1mg/dl88.4mol/L，老年人和SCr6mg/dl者不适用此公式，而应按CCr推算) 根据内生肌酐清除率(CCr)推算: 正常消除速率常数k 患者给药间期正常人给药间期 患者消除速率需数k kabCCr (a、b、k可从抗生素药理资料查得) (140年龄) 体重(Kg) CCr (女性再乘0.85) 72SCr(2)减少药物剂量，其优点是血药浓度较恒定，可维持有效的抗菌浓度，缺点是可能出现较大毒性。推算公式:正常人每日量患者每日剂量 (不适用于老年人和SCr6mg/dl者)患者血肌酐值(mg/dl)患者k患者每日剂量正常人每日量正常k血透或腹透时的抗菌药物剂量(1)半衰期不受透析影响，透析后其剂量无需调整，但应根据肾功损害程度调整剂量。(2)半衰期因透析而变短，这些药物在透析后应追加相应的剂量。肝功能减退时抗菌药物的应用 可正常应用的有氨基甙类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素等。 清除减少但无明显毒性，可慎用的药物有红霉素、林可霉素、克林霉素等。需调整剂量的药物有脲基青霉素类、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢噻肟、头孢噻吩等。 不宜应用的有氯霉素、红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素类、酮康唑、咪康唑等。中枢感染时抗菌药物的选择根据通过血脑屏障的能力，选择能自由通过血脑屏障或在脑膜炎时能通过的药物，使脑脊液中的药物浓度超过MIC。不能通过血脑屏障的药物不能通过全身给药治疗中枢感染。林可霉素、克林霉素、多粘菌素B、两性霉素B、酮康唑根本不能通过血脑屏障。庆大霉素、链霉素、妥布霉素、红霉素、头孢唑啉、苯唑西林、大剂量酮康唑通过能力也很差。老年人用药特点血浆蛋白少，肾功能减退，脂肪组织增多，脏器血流减少，半衰期延长，易发生肾毒性、耳毒性和中枢神经毒性反应。肌酐量减少，故一般不用SCr、BuN推算调整剂量，而应以肾小球滤过率、CCr作为标准。抵抗力低下，最好选用杀菌剂。 三、抗菌药物的种类与特点内酰胺类抗生素和内酰胺酶抑制剂 作用特点(1)特异地作用于细菌胞壁上。(2)无胞壁微生物对其不敏感。(3)生长繁殖期(肽聚糖合成活跃)细菌对其更敏感，为繁殖期杀菌药。(4)细菌耐药性的形成与内酰胺酶关系密切。内酰胺类抗生素及内酰胺酶抑制剂的分类(表1)表1内酰胺类抗生素及内酰胺酶抑制剂的分类一、青霉素类(Penicillins) (二)第二代(Second Generation)(一)天然青霉素(Natural Penicillins) 头孢孟多(Cefamandole) 青霉素G (Penicillin G) 头孢呋新(Cefuroxime) 青霉素V (Penicillin V) 头孢克罗(Cefaclor) 非奈西林(Phenethicillin) 头孢尼西(Cefonicid)(二)耐青霉素酶青霉素(Penicillinase 头孢地尼(Cefdinyl) Resistant Penicillins) 头孢替安(Ccefotiam) 甲氧西林(Methicillin) 头孢齐尔(Cefprozil) 萘夫西林(Nafcillin)(三)第三代(Third Generation) 异恶唑基青霉素(Isoxazoly Penicillins) 头孢甲肟(Cefmenoxime) 氯唑西林(Cloxacillin) 头孢噻肟(Cefotaxime) 双氯西林(Dicloxacillin) 头孢唑肟(Ceftizoxime) 氟氯西林(Flucloxacillin) 头孢三嗪(Ceftriaxone) 苯唑西林(Oxacillin) 头孢地嗪(Cefodizime)(三)氨基青霉素(Aminopenicillins) 头孢克肟(Cefixime)氨苄西林(Ampicillin) 头孢布稀(Ceftibuten)阿莫西林(Amoxicllin) 头孢泊姆(Cefepime)巴坎西林(Bacampicillin) 头孢泊肟(Cefprodoxime) 环己西林(Cyclacillin) 头孢他美(Cefetamet) 依匹西林(Epicillin)(四)有强大抗假单胞菌活性的第三代头孢菌素(Third 海他西林(Hetacillin) Generation with Enhanced Antipseudomonas 匹氨西林(Pivampicillin) Activity) 酞氨西林(Talampicllin) 头孢哌酮(Cefoperazone)(四)抗假单胞菌青霉素(Antipseudomonas 头孢他啶(Ceftazidime) Penicillins) 头孢咪唑(Cefpimizole) 羧基青霉素(Carboxypenicillins) 头孢匹胺(Cefpiramide) 羧苄西林(Carbenicillin) 头孢磺定(Cefsulodin) 羧苄西林(Carbenicillin) 头孢匹罗(Cefpirome) 苄茚西林(Indanyl carbenicillin)(五)头霉菌素类/氧头孢稀类(Cephamycins) 卡非西林(Carfecillin) 头孢替坦(Cefotetan) 酰脲基青霉素(Ureidopenicillins) 头孢西丁(Cefoxitin) 磺苄西林(Sulbenicillin) 头孢美唑(Cefmetazole) 呋苄西林(Furbenicillin) 头孢米诺(Cefminox) 阿洛西林(Azlocillin) 头霉拉坦(Latamoxef) 美洛西林(Mezlocillin)三、单环内酰胺菌素类(Monobactams) 呋洛西林(Furazlocillin) 氨曲南(Aztreonam) 哌拉西林(Piperacillin) 卡卢莫南(Carumonam)(五)脒基青霉素(Amidino Penicillins)四、碳青霉烯类(Carbapenems) 美西林(Amdinocillin)亚胺培南(Imipenem) 匹美西林(Pivamdinocillin) 美罗培南(Meropenem)二、头孢菌素类/头霉菌素类(Cephalosporins五、-内酰酶抑制剂(-lactamase Inhibitors) /Cephamycins)(一)克拉维酸(Clavulanic Acid)(一)第一代(First Generation) 阿莫西林/克拉维酸(AUGMENTIN) 头孢噻吩(Cephalothin) 替卡西林/克拉维酸(TIMENTIN) 头孢噻啶(Cephaloridine)(二)舒巴坦(Sulbactam) 头孢氨苄(Cephalexin) 氨苄西林/舒巴坦(UNASYN) 头孢唑啉(Cefazolin) 头孢哌酮/舒巴坦(SULPERAZON) 头孢吡啉(Cephapirin) 阿莫西林/舒巴坦 头孢羟氨苄(Cefadroxil)(三)他唑巴坦(Tazobactam) 头孢拉定(Cephradine) 哌拉西林/他唑巴坦(ZOSYN)青霉素类的特点(1)一般特点 高效、低毒、药理学特性好。 主要缺点是可能发生严重的过敏反应，少数有肝脏或肾脏毒性。 部份经胆道排泄，其中哌拉西林、美洛西林、氨苄西林在胆汁可浓缩。 大多数经肾小管排泄，与丙磺舒等有竞争作用。 水溶液中不稳定，在酸性，尤其是碱性液中分解极快。(2)分组及各组特点 青霉素类按其来源或结构可分为五组(如表1)各组抗菌谱不甚一致： 第一组：天然青霉素。对多数革兰阳性菌(包括厌氧菌)活性最高，对革兰阴性球菌、螺旋体及放线菌也有效。 第二组：耐青霉素酶的合成青霉素。对耐青霉素的葡萄球菌有效，但对MRSA、MRSE无效，对青霉素敏感的革兰阳性菌的活性比青霉素G低10倍，多数耐酸。 第三组：氨基类青霉素。广谱，对某些革兰阴性杆菌和肠球菌有效，但对克雷白氏菌属、假单胞菌属无效。 第四组：抗假单胞菌青霉素。为对革兰阴性杆菌有高度活性的广谱青霉素，对假单胞菌和某些耐氨基类青霉素的肠杆菌科细菌有效，对厌氧菌也有效。 第五组：脒基类青霉素。窄谱，主要对革兰阴性菌，无抗假单胞菌及厌氧菌的活性，副作用较多，但因其以不同于其他青霉素的作用方式与青霉素结合蛋白-2(PBP-2)结合，因而与其他-内酰胺类有协同作用。头孢菌素的特点广义的头孢菌素类包括头孢菌素和甲氧头孢菌素(头霉素)及氧头孢烯类。按发明年代的先后和抗菌性能的不同分为一、二、三代(如表1)。(1)一般特点: 抗菌谱广，抗菌活性强，耐青霉素酶，疗效高，毒性低，过敏反应较青霉素少。 对内酰胺酶的稳定性逐代增强，对革兰阴性杆菌的也作用逐代增强，对革兰阳性菌的作用却逐代减弱，肾毒性则逐代减弱。 对革兰阳性球菌活性低，对肠球菌无效，易产生二重感染。 易诱导产生头孢菌素酶和其他-内酰胺酶，产生耐药性。 价格较贵。 不良反应有：过敏反应、胃肠道反应和菌群失调、肝毒性、肾损害、造血系统毒性、凝血功能障碍和戒酒硫样反应，后者即在用药期间饮酒或用含酒精药物，可出现恶心、呕吐、头痛、面红、呼吸困难和低血压等表现。(2)各代特点第一代：对革兰阳性球菌作用较强，但对MRSA及肠球菌作用弱；对假单胞菌无效；对各种-内酰胺酶稳定性较差；有一定的肾毒性，与氨基糖苷类及强利尿剂合用时尤需注意。其中头孢唑啉的抗菌谱更偏向于革兰阴性菌。第二代：对革兰阳性球菌作用与第一代相仿或不及第一代；抗酶性能增强，对革兰阴性杆菌有较广的抗菌活性；对厌氧菌有效，但对假单胞菌属、不动杆菌、沙雷氏菌、屎肠球菌等无效；肾毒性小。第三代：对革兰阳性球菌作用不及一、二代；对肠道革兰阴性杆菌有较强抗菌活力，对假单胞菌有效；对厌氧菌有中等度抗菌活力，对屎肠球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效；对-内酰胺酶高度稳定；对肾脏基本无毒性。头霉素类和氧头孢烯类 相当于二代或三代头孢菌素，但抗厌氧菌作用较突出。头孢西丁相当于二代，头孢美唑介于二、三代之间，而头孢米诺和头孢替坦则相当于三代，耐酶性能更强。 单酰胺环类：此类药物主要有氨曲南(Aztreonam)和卡芦莫南(Carumonan)。特点是：(1)广谱，主要作用于革兰阴性杆菌，对部分厌氧菌有效。对-内酰胺酶稳定，耐药菌发展慢。(2)体内分布广，可通过血脑屏障。(3)与青霉素等其他药物无交叉过敏。(4)不良反应少，不影响凝血功能。(5)价格较便宜。碳青霉烯类：主要有硫霉素类(Thienamycins)，目前临床应用的主要有亚胺培南(Imipenem)与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁(Cilastain)的复合制剂。其特点有：(1)广谱，高效，对-内酰胺酶高度稳定。(2)与头孢菌素比较，对革兰阴性菌作用与三代头孢相似，但对革兰阳性菌有显效，对多种厌氧菌抗菌活力强，与甲硝唑相似，适宜于免疫低下者、多种病原菌混合感染的首次经验性用药。(3)对嗜麦芽黄单胞菌、葱头假单胞菌和屎肠球菌作用差。(4)不能渗入到哺乳类的细胞内。-内酰胺酶抑制剂：目前临床应用的有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等，这类药本身含有-内酰胺环，是-内酰胺酶、型不可逆抑制剂，而对I型中的多数酶无效。其复合制剂见表。氨基糖苷类抗生素作用机理(1)主要作用于细菌蛋白质合成过程，属静止期杀菌剂。(2)细菌耐药性主要是通过质粒传导产生钝化酶而形成，不同的氨基糖苷类药物间存在着不完全的交叉耐药性。抗菌谱(1)主要作用于革兰阴性杆菌，除卡那霉素、链霉素和核糖霉素等外，均对绿脓杆有效。(2)多数对除金葡菌外的革兰阳性球菌无效，对奈瑟氏球菌作用差。(3)无抗厌氧菌活性。(4)部分有抗结核作用。不良反应(1)耳毒性。链霉素、庆大霉素可致前庭功能失调，链霉素、卡那霉素、阿米卡星可致耳蜗神经损害。 (2)肾毒性。毒性大小依次为卡那霉素庆大霉素、阿米卡星妥布霉素链霉素。(3)神经肌肉阻滞。有箭毒样作用，链霉素和卡那霉素多见。(4)其他，包括血象变化、肝酶增高、周围神经炎、二重感染、过敏反应等。注意事项(1)毒性反应与血药浓度密切相关，宜行治疗药物监测(TDM)。(2)与襻利尿剂或其他有耳毒性的药物联用，可能增强耳毒性。(3)与右旋糖酐和一代头孢菌素等有肾毒性的抗生素联用可加强肾毒性。(4)与箭毒、某些镇静药、大剂量镁剂联用易出现神经肌肉阻滞，可用新斯的明和钙剂对抗。(5)在酸性环境中抗菌活性降低。 (6)与碱性药物联用后，作用和毒性同时增强。 (7)孕妇、新生儿、肌无力患者禁用。主要品种见表3表3氨基糖苷类抗生素主要品种链霉素 Streptomycin 庆大霉素 Gentamycin卡那霉素Kanamycin妥布霉素 Tobramycin 卡那霉素B Kanamy