美国康妮可一氧化氮的生理作用.doc

日前，光明日报上一则新闻一氧化氮与心血管疾病病引起了笔者的兴趣，作为一个长年的心血管疾病患者，对于一氧化氮这样的东西究竟是怎样和心血管疾病能关联到一起，又能起到怎样的效果，是否能有那样神奇的效果，笔者进行了一个简单一氧化氮探究之旅。Furchgott等发现的内皮源型舒张因子（EDRP）于1987年被Palmer等用化学发光方法证实其本质是NO。NO不仅对心血管系统、中枢神经系统和消化系统有调节作用，而且在体内对多个系统均有作用，它还参与体内众多的生理和病理过程，是一种新型的神经元信使，起神经递质的作用，介导兴奋性氨基酸和突触传递可逆性，内源性或外源性NO产生和过量释放会直接导致神经毒性。1 NO的生物合成生物体内的血管内皮细胞、神经细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肝细胞等多种细胞均可产生NO，但血管内皮细胞是生理条件下产生NO最主要的细胞。左旋精氨酸（l-arginine,L-Arg）是生成NO的前体物质，L- Arg分子内胍基中的氮原子被氧化，生成NO与瓜氨酸，催化这一反应的酶是一氧化氮合成酶（NOS），一些L-Arg的类似物可以作为NOS的竞争性抑制剂从而减少NO的生成。生物体内的NOS为一组同工酶，根据NOS对Ca2+ 依赖性的差异，分为原生型NOS（cNOS）和诱生型NOS（iNOS)两大类，后者不依赖Ca2+。cNOS为NOS的生理存在形式，对脑血流量等体内一系列的生理过程起信使调控作用；iNOS则参与自身免疫反应并引起病理损害。2 NO的生理作用2.1 NO对心血管系统的作用 在生理情况下血管内皮细胞可产生内皮衍化舒张因子和内皮衍化收缩因子，调节血管舒缩，血管内皮细胞产生的NO，通过细胞膜迅速传递至血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，动脉血管扩张，从而调节血压和血流分布。这种舒血管作用可被NOS抑制剂L-单甲基精氨酸（L-NMMA）阻断。内源性NO调节血管内皮生长，触发血管活性物质，促进血管生长与再生。血管内皮细胞产生的NO在生理、病理情况下均有保持血管内皮细胞完整性的作用。实验证明，NO作为一种强有力的脑血管扩张剂，参与脑血管基本张力的调节5，脑血管内皮细胞所释放的NO可提高血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶的活性，导致环一磷酸鸟苷水平升高，从而使血管松弛；相反，如给实验动物应用NOS抑制剂，则发现环一磷酸鸟苷含量下降，脑动脉收缩。NO还通过抑制血小板和白细胞聚集以保护脑的血管内皮。基础含量的NO亦能阻止脑动脉对去甲肾上腺素和5-羟色胺等物质所致的收缩效应6。基于以上原理，在缺血性脑损害发生的早期，NO对脑缺血的边缘带、脑侧支循环的开放和脑微循环血流灌注及恢复有肯定的促进作用。2.2 NO对中枢神经系统（CNS）的作用 在CNS中，NO促进递质释放，参与突触可逆性过程，参与视觉、痛觉及嗅觉的气味区分等方面，调节血脑屏障的通透性，参与脑的高级功能活动，如学习和记忆功能。NO还能放大神经细胞中的钙信号，使微弱的、易被忽略的信号放大，而引起细胞内显著的生理变化。高浓度的NO具有细胞毒性作用，可以加重缺血性脑组织损害7。研究发现，脑缺血后局部兴奋性氨基酸增加，激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，Ca2+内流。NO过量产生能导致神经细胞死亡，并在初级皮层物由NMDA介导的神经毒性中起主要作用。应用NOS抑制剂对脑缺血有显著的保护作用，并能保护胚胎的皮层、海马及尾壳核免遭谷氨酸神经毒性的毒害作用，而且NOS抑制剂的抗毒作用能被L-精氨酸逆转。据此认为，NOS抑制剂和NMDA拮抗剂具有保护神经不受损伤的作用，人们正在开发其医疗价值。2.3 NO对胃肠道的作用 实验证明，生理条件下，NO能引起胃肠道平滑肌和括约肌舒张，过量NO则起抑制作用，从而调节胃肠的运动。有报道NO作为胃肠道非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经的递质，引起犬十二指肠纵行肌舒张。刺激支配犬回盲括约肌的NANC神经释放NO，产生舒张效应。在人胃肠道平滑肌离体实验中，外源性NO对空肠平滑肌的舒张作用类似于电刺激NANC神经的反应，综上所述，NO作为NANC神经的一种递质在人和哺乳动物的消化道内广泛分布，对胃肠道正常的运动起重要的调节作用。同时，NO通过对壁细胞、主细胞、黏液细胞及胃肠上皮细胞的影响，调节胃酸、胃蛋白酶原、黏液、HCO-3等胃肠的分泌功能。2.4 NO在免疫反应中的作用 NO能抑制血小板聚集与黏附，减少白细胞的聚集，防止血栓的形成；还能抑制淋巴细胞增殖，抑制肥大细胞的活性，抑制巨噬细胞的氧化产物；在慢性感染和炎症时，激活巨噬细胞和白细胞产生的NO，参与杀灭细菌、病毒、寄生虫、真菌、肿瘤细胞的作用，以及参与其他一系列的免疫过程，过量的NO则可诱导基因突变和肿瘤。诱生或外源性NO能灭活RNA还原酶，从而抑制蛋白质合成与DNA复制及细胞增殖，发挥其对单纯疱疹病毒型、牛痘病毒、鼠疫病毒的抑制作用。NO并介导活化巨噬细胞杀伤结核杆菌、麻风杆菌、产单核细胞李斯特菌、土拉弗朗西斯菌。NO能抑制培养基中新隐球菌的生化反应，是机体抵抗白色念珠菌、新隐球菌感染的一个重要效应分子。NO在体内外均可杀伤阿米巴、利什曼原虫、锥虫、弓形虫，并能抑制疟原虫在肝细胞内发育。其作用机制是通过抑制虫体内含铁代谢酶的活性，使之能量代谢障碍；并通过其本身及其衍生物OH-等自由基氧化作用，使DNA断链、脂膜过氧化而屏障功能障碍等方式，直接或间接地杀伤寄生虫。因而NO也是机体抗寄生虫感染的重要防御性介质。2.5 NO介导突触传递可逆性 短暂强直刺激海马单突触传入通路时，海马的突触传递可在数秒内增强，其增强效应可长时间持续的现象称为突触效应的长时程增强（LTP）。给突触后细胞内注射NOS抑制剂L-NMMA可阻断LTP，显示突触后细胞内NOS也参与作用。在培养的海马神经元上NO可加强突触前递质的自发释放，由此提出NO可能是一种逆行性信使假说，即NO从突触后细胞释放，经弥散进入邻近突触前末梢，并激活突触前机制。用膜片钳全细胞记录技术在培养的海马神经元上，用外源性NO可使自发的兴奋性突触后电流频率增加，支持NO在LTP中起着作用。2.6 NO介导兴奋性氨基酸的作用 在大鼠小脑细胞激活NMDA受体可引起NO释放。NMDA引起的血管平滑肌舒张可被血红蛋白（Hb）和NMDA拮抗剂D-2-氨基-5-磷酰戊酸（APV）抑制，并证明谷氨酸和NMDA可显著刺激小脑薄片精氨酸的转化，并伴有cGMP水平增加，NOS抑制剂L-NMDA可阻断瓜氨酸和cGMP增加。Hb可阻止刺激cGMP水平增加，超氧化物歧化酶（SOD）能增加cGMP的生成，这些资料表明NO确实介导谷氨酸刺激cGMP生成。此外，NO参与调节肾功能，参与对肾脏排钠、肾素释放的调节；影响肺血管及其血流量；影响男性性功能及射精功能；NO还对细胞凋亡、细胞程序死亡有影响，即能诱导细胞凋亡，也能抑制细胞凋亡。因NO对生理功能的影响，无论其生成不足还是生成过多均会引起相应器官、系统等的疾病，以及引起免疫系统功能异常、神经毒性、基因突变、肿瘤等。美国康尼可一氧化氮胶囊集中了以路易斯伊格纳罗、弗里德穆拉德、罗伯特弗契哥特博士为首的数十位从事一氧化氮营养及治疗研究的科学家的智慧成果，经过大量的科学实验，采用世界最先进的耦合技术，终于研制出以L精氨酸、L瓜氨酸和强抗氧化剂为基础组成的超级营养组合配方。它是当今世界上技术超前的、能够使血管内皮细胞不断生成一氧化氮信号分子的营养协同物质组合，这一超级配方从多个方面保证了产品进入人体后能持续的释放出人体需要的一氧化氮，充分发挥其功能，并且不易被氧化，安全、有效。 人体服用“康尼可”一氧化氮以后，其持续产生的一氧化氮信号分子能迅速对心脑血管系统发挥作用，并能长时间保持生物活性。它作用于血管平滑肌细胞，使动脉血管软化，恢复正常弹性，血压稳定；同时它作用于血管内皮细胞，促进受损细胞再生和修复，使粥样斑块溶解，血管内壁光滑，血流通畅。因此，坚持服用“康尼可”一氧化氮对于预防和治疗因高血压和动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病有着显著疗效。这是当今世界医学界公认的治疗心脑血管病最先进、最有效的手段之一。【参考文献】1 Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acethlcholine. Nature,1980,288:373.2 Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature,1987,327:524.3 Bredt DS, Snyder SH. Nitric: A physiologic messenger molecuiar. Annu Rev Biochem,1994,63:175.4 Schmidt HH,Lohmann SM,Walter U.The nitric oxide and cGMP signal transduction system:regulation and mechanism of action.Biochim Biophys Acta,1993,1178(2):153-175.5 Robert W.Mcpherson,Jeffrey R.Kirsch,Ramsis F.Ghaly,et al