药源性疾病与防治.doc

临床常见药源性疾病与防治药源性疾病(drug-induced diseases，DID)：又称药物性疾病，简称“药物病”，为医源性疾病的主要组成部分，系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状与体征疾病。可诱发药源性疾病的药物包括很多种类，大量临床观察和研究资料证实，不仅化学合成药、生物制品，也涉及植物药、中成药，而且很多是临床治疗的常用药物，如抗菌药、激素、解热镇痛药等；药物可引起100多种药源性疾病和(或)综合征(个例)，有的可以给患者造成不可逆性损害，甚至死亡。药源性疾病与药物不良反应有密切的联系，又有不同的区别。药物不良反应特指药物在正常剂量和正常用法下出现的不良反应，在机体的反映程度和持续时间上呈现状况不一，多为一过性，也有时间较长和严重反应者。药源性疾病不仅包括药物正常用法用量的情况下所产生的不良反应，也包括因误用、超剂量应用、错用及应用不合理和药物中毒等情况所引发的疾病，一般呈现反应较严重而且持续时间较长，有些伴随终生。事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的后果。一 分类药源性疾病尚无统一的分类及分类标准，常见以下分类方法：（一）按病因学分类1. A型反应 涉及影响药效学和药动学及药物类型差异所致的各种情况。指由于药理作用增强所导致和剂量相关的药源性疾病，如在单位时间内药物浓度异常升高，引起有关器官的不良反应；或由于肝脏首过效应的改变与局部组织亲和能力增大，可引起蓄积作用；经肾排泄的药物，当肾清除率降低时亦可使体内药物浓度改变；药物在大循环中与血浆蛋白结合率降低使药物浓度升高等。A型反应特点为发生率高（70%80%），病死率低。2.B型反应 主要由药物的异常性与病人的免疫反应和遗传药理学因素相关。前者包括药物、辅料及附加剂的分解代谢产物，如降解的四环素可引发类似范可尼综合征。后者主要指病人特异遗传素质，如红细胞中G-6-PD缺乏、遗传性高铁血红蛋白血症等。特点为发生（20%30%）虽低于A型反应，但病死率高且难预测。（二）按发病的快慢和病程分类分为急性药源性疾病和慢性药源性疾病。（三）按受损器官系统分类如肝脏药源性疾病，肾脏系统药源性疾病，呼吸系统药源性疾病等。药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外，还可引起血液病、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害等，此分类与临床结合较紧密。（四）按病理改变分类1. 功能性改变 如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓等。2. 器质性改变 与非药源性病无明显差别，也无特异性，因此，鉴别诊断主要依靠药源性疾病诊断要点。包括有炎症型、增生型、血管型、血管栓塞型、赘生型等。药源性肝脏疾病与防治肝脏是药物代谢的主要器官，药物进入人体一般都要在肝脏微粒体酶的催化代谢反应。药物可以直接或间接地损害肝细胞。药源性肝脏疾病是指在治疗过程中，药物和（或）其代谢产物引起的肝脏损害。药物直接引起的肝损伤或由药物引起其他因素间接导致的肝损伤均属于药源性肝脏疾病的范围。一、药源性肝损害的发生机制（一）药源性肝损害的基本原理肝脏是药物在体内最主要的代谢场所。绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除，而且从许多途径摄入的药物，均需经过肝脏的首过效应。肝脏具有解毒功能，能将有毒物质代谢代谢为无毒物质；也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物，并使肝脏首先受损。药物所致的肝病，一方面可能是因为药物本身具有肝毒性，或是因为肝脏增毒作用的结果；另一方面，也可能是药物造成其他因素间接损伤肝脏的结果。（二）药物在肝脏的生物转化药物大多数为非极性大分子，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的膜屏障；在血浆中他们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经过肾脏排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经过肝脏的生物转化，其生物半衰期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。（三）药物代谢酶系统药物在肝脏内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称药酶系统）催化下进行。药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases，MFO）系统。该系统包括：细胞色素P450是MFO最重要的功能部分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用。辅酶I（NAD）细胞色素还原酶及辅酶（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶，在单氧加合作用中，他们作为氢的载体，起电子传递作用。上述三种成分总称为P450酶系统。由于P450酶系统的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。一些药物和食物可诱导P450酶的作用。年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响P450酶的作用。药物在P450酶系统催化下，遵循I相反应与相反应途径进行代谢。（四）药物在肝脏的代谢途径1、I相反应（phase I reaction）通过氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，为相反应提供药酶作用的合适底物。2、相反应（phase reaction）以I相反应生成的代谢产物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性集团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷氨酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。药物在I相反应与相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可造成肝损害。在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达到一定程度时，即可造成肝损害。（五）药源性肝损害的发病机制肝脏常能适应低水平的肝毒性，当药物代谢过程中形成的毒性代谢产物超过其安全排泄的速率时就会产生肝损伤。药源性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、影响肝实质摄取和干扰胆盐及有机阴离子的转运和排出等。药物在肝脏内，主要通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶代谢，包括细胞色素P450家族酶、细胞色素C还原酶以及胞质中的辅酶等。1、药源性肝损伤的非免疫机制有些药物能够损害肝细胞的亚微结构，可产生直接肝损害，先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。如四氯化碳、无机磷及一些重金属盐类。某些药物在肝内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等。如果药物及其代谢物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积。某些药物能够干扰肝细胞的血供应从而产生肝损害。药物诱导的肝细胞血液供应应减少可能通过以下途径造成：原发性或继发性的肝损害均可伴有肝血管闭塞；局部的（如肝硬化）或全身的（心功能衰竭、休克）因素，均可能导致非阻塞性血供不足；缺氧特别好发于小叶中央区，因为小叶中央区肝细胞最后从血供中获取氧及其他营养物质；某些治疗药物（如普萘洛尔）具有干扰血流的副作用，在已有肝血流受损的病人中，应用此类药物应慎重；降低心肌收缩力的药物。可因加重充血性心衰而导致肝静脉淤血。因此，已有充血性心衰的患者，应避免应用此类药物。药物导致的肝血管损害，除血管闭塞性疾病之外，其因果关系尚未完全阐明。2、药源性肝损伤的免疫机制反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和（或）体液免疫反应，造成免疫街道的肝损伤。二、药源性肝病的症状和体征可见发热、右上腹不适、厌食、恶心、呕吐、腹痛、深褐色尿、白色大便、皮疹、黄疸和搔痒等。体检可见，肝脏轻度肿大并有压痛，淋巴结、脾肿大及关节炎等。药源性肝病出现黄疸时有5%-30%是致命的，无黄疸者死亡的情况少见。血清检查可见肝酶升高。三、影响药源性肝损害的相关因素（一）药物因素有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地造成肝脏损害。例如四氯化碳、对乙酰氨基酚等。这些药物广泛地地损伤包括肝脏在内的多个器官。药物经代谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏干细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤积。这些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损。还有些药物。如四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性；甲氨蝶呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质合成；西咪替丁和普萘洛尔使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍；利福平和新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎；这些药物均可通过不同途径间接地造成肝脏损害。某些药物还诱导P450的活性，例如酒精诱导P450 2E1，能增加四氯化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲苯磺丁脲等，具有药酶抑制作用，使这些药物体内半衰期延长，反应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损害。(二)个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的编译均可使某些人对一些药物的敏感性增加。例如一些与药物代谢相关的酶类（如P450同工酶）的遗传多态性差异导致药物在某些个体中的代谢的特异性，而使药物变成有毒物质引起肝损害，这种个体差异可能与常染色体隐性基因有关。如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死。由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体乙酰肼产生过多过快，而使其肝毒性增大。药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药源性肝损害。(三)原发病的影响原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如结核病患者中HbsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的概率比无HBV感染者高3倍以上；肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性；风湿热及类风湿关节炎增加对阿司匹林的易感性；AIDS增加对增效磺胺甲基异戊唑的易感性；甲状腺功能亢进增加对四氯化碳的易感性等。肝硬化患者对许多药物的代谢作用均降低，以致药物易蓄积在肝内，造成肝损害。肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇痛药（如吗啡类 药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病。（四）性别和年龄的影响1、性别药源性肝损害女性较男性更容易出现甲基多巴、呋喃妥因、氟烷、双氯芬酸、右旋丙氧酚引起的肝毒性，而男性易于出现硫唑嘌呤和阿莫西林-克拉维酸诱导的肝损伤。妊娠可增加肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。2、年龄1) 老年人易发生药源性肝损害，其原因可能有：微粒体酶系统活性降低，肝肾功能减退，对某些药物代谢能力降低；随着年龄的增长疾病增多，用药的机会增多，有些药物主要经肾排出，老年人的肾小球滤过作用常减退，肾排泄减少，造成药物的血药浓度增高。此外，还有许多目前尚不明了的影响因素也可使老年人较易发生药物性肝毒性。2). 新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，因此某些婴儿在使用维生素K3、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸。（五）疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重。例如摄入常规剂量的对乙酰氨基酚后，它大部分在肝内与硫酸及葡萄糖醛酸结合后自尿中排泄，仅10%的对乙酰氨基酚在肝微粒体P450 2E1作用下，生成N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），后者是一种反应性代谢物，与谷胱甘肽（GSH）结合，生成硫醚氨酸自尿中排泄。如对乙酰氨基酚过量，超过了硫酸及葡萄糖醛酸的结合能力，便快速生成大量的NAPQI，在耗竭细胞内GSH以后，再与细胞巨分子蛋白质的-SH基结合，引起肝细胞死亡。又如黄药子造成肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服黄药子总量5001000g后发病；甲氨蝶呤累积总剂量1.5g，发生肝硬化危险性大。肾移植术后由于大剂量免疫抑制剂如环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松长期应用，使肝脏的药源性损害成为肾移植术后常见的并发症。一些药物在联合应用时，其肝毒性增大。利福平、异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大；口服避孕药与三乙酰夹竹桃霉素合用可增加胆汁淤积的发生等。给药方式也可能对药源性损害的发生产生一定的影响。（六）饮食习惯和营养状况的影响饮酒可造成酒精性肝损害，可使体内GSH的消耗过多后合成不足，不能有效地清除体内的反应型代谢物，还可引起肝脏酶系统功能降低，因而对乙酰氨基酚、磺胺等药物肝毒性的易感性增加。酒精还能增加甲氨蝶呤、异烟肼、对乙酰氨基酚的肝毒性。营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性，肥胖者对氟烷、对乙酰氨基酚、他莫西芬、甲氨蝶呤的易感性增加。四、药源性肝损害的预防药源性肝损害的预防的重点是：注意安全用药，保护易感人群，避免危险因素，严密监测肝功，一旦发现及时处理。这样才可以防患于未然，把药源性肝损害的发生率减少到最低限度。（一）注意安全用药临床医生要了解哪些药物容易引起肝损害。对已知有肝毒性的药物，应尽量避免应用。治疗时，应严格按照中国要点规定的安全剂量应用，尽量避免大剂量、长疗程使用一种药物治疗。（二）保护易感人群在应用药物时，应特别注意药源性肝损害的易感因素，减少或消除这些影响因素可以把药源性肝损害的发生率降至最低限度。应特别注意询问患者的既往用药史和药物过敏史，凡属过敏体质者，药物的选用、剂量、给药途径、应倍加慎用。妊娠妇女、老年人及儿童使用化学药品，应权衡利弊，注意各类不良反应。注意原有疾病可能诱发药源性肝损害，对肝肾功能不良的患者应注意减量应用。（三）避免危险因素注意避免加重药物肝毒性的一些诱因。如果同时使用多种药物，在体内代谢过程中，相互作用越多，形成新的肝毒性物质的机会也越多，因此应尽量避免同类药物的重复使用。另外，饥饿状态下服药、嗜酒者或饮酒后服药可能改变一些药物的代谢，加重其肝毒性；患者处于长期营养不良状态下服药，可增加机体对药物肝毒性的易感性。（四）严密监测肝功能对药源性肝损害保持高度的警惕性，及早发现肝功能的变化，对避免药源性肝损害的发生是十分重要的。根据各种药物肝毒性的特征，应制定相应的监测周期。（五）及时发现处理由于一些疾病治疗的需要，不可避免地要使用一些药物的治疗。严密监测有助于及时发现疑似病例，故发现疑似病例后应及时停用疑似药物。轻者在停药后或经一般对症处理后可很快好转，重者则需要住院治疗。药源性肝损害多属较严重的药物不良反应，发现后应及时作出因果关系的评价，并及时报告，尤其是上市不久的新药，以防后续病例的发生。药源性血糖异常与防治药源性血糖异常(dmg-induced glycemia abnor_mality)是指药物诱发的血糖值超出正常血糖波动范围的一种异常现象，临床表现包括空腹血糖受损、糖耐量异常、糖尿病、高血糖性昏迷、低血糖症及低血糖昏迷等，有的停药后血糖和糖耐量可恢复正常，有的则表现为器质性损伤或诱发其他疾病。根据2007年文献报道，近12年来，国内报道药源性血糖异常1590例，平均每年报道130余例。血糖异常多表现为低血糖(约90%)，导致低血糖主要是胰岛素和磺脲类降糖药，后者以格列本脲多见，发生率高达44.0。非降糖药血糖异常症状多在用药10 d左右出现，但氨基酸出现症状在静脉滴注给药后0.5 h。严重血糖异常发生率为1.26%(20/1 590)，表现为血糖不可逆升高和死亡。硝苯地平可导致血糖不可逆升高，导致死亡的药物主要是降糖药，包括胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等，以格列本脲死亡例数最多(11例)。一、药源性血糖异常机制人体通过神经系统、激素及组织器官共同调节维持血糖的动态平衡，保持血糖水平的相对恒定。在器官功能受损、某些生理因素和药物的影响下，生理动态平衡被破坏，出现血糖异常。药物导致血糖异常的机制包括：(一) 破坏胰岛细胞。药物损伤细胞造成胰岛素绝对缺乏或相对不足。如抗寄生虫药物喷他脒和恶性肿瘤治疗药链脲菌素的细胞毒性引起低血糖反应，糖尿病甚至并发酮症酸中毒。(二) 影响胰岛素合成和分泌：通过以下途径：降低细胞cAMP水平、减少胰岛素的分泌；诱发低血钾、低血镁以减少胰岛素分泌；增强儿茶酚胺敏感性，直接抑制胰岛素的分泌；影响前列素E的合成以减少胰岛素分泌。此类典型药物包括二氮嗪、噻嗪类利尿药、受体阻断药等。(三) 胰岛素敏感性或靶组织利用变化：改变胰岛素敏感性，主要通过拮抗五羟色胺受体降低胰岛细胞反应性，使胰岛素降低和高甘油三酯平衡紊乱，产生胰岛素抵抗或通过提高内源性缓激肽水平来增加胰岛素的敏感性等。影响胰岛素在靶细胞的利用，可通过改变组织对胰岛素的敏感性和调节肝糖原异生实现。这类药物包括抗精神病药物(如氯氮平)、ACEI(如卡托普利、培垛普利)、糖皮质激素(如氢化可的松、泼尼松)等。(四)药物相互作用。非降糖药与降糖药合用影响血糖水平，如非降糖类药物与磺脲类降糖药竞争血浆蛋白结合部位或与肝药酶竞争使磺脲类游离浓度增加或半衰期延长而引起血糖异常。这类药物包括受体阻断药、酶诱导药、磺胺类和解热镇痛药等。中药致血糖变化的机制与其影响糖代谢的某个/某些环节有关，不在此详述。二、药源性血糖异常的判定出现血糖异常时，应注意判别血糖异常真假，防止将检测、应激、饥饿等因素导致的假性血糖异常判定为真正的血糖异常，排除原发疾病或其他非药物因素导致的血糖异常，避免误诊。判定是否为药物导致的血糖异常，关键是评定药物与血糖异常的关联性及其程度大小，评价可依据药品不良反应监测中心ADR评价标准。具体判定时，应结合有无用药史、是否为可疑用药史、用药与ADR的时序性、停药后血糖异常是否改善以及患者的原发疾病等综合判定。如停用可疑药物后，血糖异常得以控制或恢复正常，而再次使用又出现血糖异常，则可确认是药物所致。收集判定依据可借助监测/检测手段，诸如胰岛素、C肽和胰岛素原的检测以及导致血糖异常药物的血浆浓度测定等。三、药源性血糖异常的防治药源性血糖异常的预防很有必要。首先应严格掌握用药的适应证。未进食或进食量少和运动量大的患者应注意避免应用降血糖药物，以免发生低血糖症；老年病患者、尤其是心肝肾功能不良患者，其药物代谢缓慢、半衰期延长，应用上述药物易致药物蓄积而加重血糖异常；糖尿病患者用药初期应从低剂量开始，根据血糖水平逐渐调整剂量，不宜同时应用升高血糖的药物；长期应用降糖药物的患者当身体应激状况(如重度感染、急性心肌梗死、脑血管以外等)解除后要及时调整降糖药的剂量，避免发生低血糖。其次，应用疑致血糖异常药物时，须经常监测血糖、尿糖，以便及时发现和采取措施。出现血糖异常或血糖控制恶化时，原则上应停用可疑药物；如果确实需要继续用药，应根据药物致血糖异常的特点审慎更换类似药物或考虑改变剂量，没有适宜的替代药物而必须继续用药应权衡利弊并加强防护。另外，要避免降糖药物的误服；防止由于不了解中药降糖制剂中含有西药成分(如格列本脲)而与西药降糖药合用导致的低血糖或低血糖昏迷的发生。药源性血糖异常升高常导致高血糖症和酮症酸中毒，过低常导致低血糖和低血糖昏迷，这些严重的血糖异常必须及时处理。对于高血糖症应及时停用升高血糖药物，必要时用胰岛素或服用降糖药物并对症处理；酮症酸中毒患者应迅速补充体液和应用胰岛素，预防并发症并对症治疗。对于低血糖和低血糖昏迷患者，应尽快补充葡萄糖将血糖浓度升高到正常水平和防止低血糖的复发。特别注意磺脲类药物导致的低血糖纠正后由于药物作用的持续而致低血糖症的反复发作，需持续补充葡萄糖观察数天；严重低血糖时也可以考虑应用升高血糖药物(如胰高血糖素、氢化可的松等)。奥曲肽(oetreotide)可抑制胰岛细胞释放胰高血糖素和胰岛素，亦可与葡萄糖合用改善血糖异常。药源性血液系统疾病与防治药物诱发的血液病比较常见，其发生率约占全部药源性疾病的10。导致各种血液病的药物各有不同，有的药物可致多种血液病。某些药源性血液病病情严重，死亡率高。世界卫生组织(WHO)资料指出，因药物的有害作用而导致的血液系统疾病的顺序为：粒细胞减少、血小板减少症、溶血性贫血、再生障碍性贫血（下简称再障）。病死率以再障为最高，可达50%。药源性血液病有以下几个特点：一种药物可以引起不同的血液病，如氯霉素可以引起再生障碍性贫血，又可以引起血小板减少性紫癜；磺胺类药物可以引起溶血性贫血，也可以引起粒细胞减少症；同一种血液疾病可以由多种不同的药物引起，如再障可由氯霉素、吲哚美辛、磺胺类药物等引起；致病药物之间存在交叉反应，如对于安乃近曾引起粒细胞缺乏的患者，若给予氨基比林可再次发生此症。一、 药源性血液病的类型常见的药源性血液病分为：药源性贫血、药源性白细胞减少和粒细胞缺乏、药源性血小板减少和药源性相关性白血病。（一）药源性贫血贫血是指外周血液中血红蛋白量低于正常值的下限，成人男性低于120g/L（12g/dl），女性低于110g/L（11g/dl）。药源性贫血可分为药物引起的再生障碍性贫血（再障）、药物性巨幼红细胞贫血和药物性溶血性贫血。1、药源性再障药物引起的再障比粒细胞缺乏和血小板减少症复生率低。其特点是：症状的发生时间推迟，常难以确定所引起的药物。同一药物的多次使用易发生，而且可能在药物停用数月后发生。1）特点：发病可以是急性的，但更多是慢性的。急性者常出现严重的出血并伴感染，而隐匿发病者的症状为虚弱、疲劳和面色苍白，渐加重。血液常规检查：外周红细胞、白细胞和血小板计数均减少。2）机制和常见的致病药物见表1。2、药物性巨幼红细胞贫血药物引起巨幼红细胞贫血是通过抑制DNA的合成，或降低维生素B12和叶酸的水平所致。其特点为：红细胞平均体积高及造血细胞成熟紊乱。1）临床特点：进行性贫血，严重者出现白细胞和血小板减少，也可出现神经症状。2）发病机制和常见的致病药物见表1。3、药物性溶血性贫血药物引起的溶血性贫血是药物增加红细胞的破坏速率，如果红细胞生成速率比破坏速率快，则可代偿而不发生贫血。1）临床特点：药物使用后患者出现急性症状，如黄疸、血红蛋白尿（酱油色尿）及肾脏损害症状。2）发病机制和常见的致病药物见表1。再生障碍性巨幼红细胞性溶血性发生机制A.造血干细胞衰竭B.造血系统环境的缺陷C.免疫机制引起维生素B12缺乏，造成叶酸代谢障碍，从而引起DNA合成障碍A. 免疫反应型B.遗传性酶缺陷C.对异常血红蛋白的影响常见致病药物1、抗生素：氯霉素最常见，其次为青霉素和头孢菌素（少见）2、解热镇痛药：保泰松3、抗肿瘤药：卡氮芥、白消安、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱4、中草药：牛黄解毒片5、其它：1、抗生素：新霉素、四环素2、解热镇痛药：保泰松3、抗肿瘤药：氨甲蝶呤、6巯基嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷4、中草药：牛黄解毒片5、其它：1、抗生素：氯霉素最常见，其次为青霉素和头孢菌素（少见）2、解热镇痛药：保泰松3、抗肿瘤药：卡氮芥、白消安、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱4、中草药：牛黄解毒片5、其它：（二）药源性白细胞减少症和粒细胞缺乏症当白细胞计数低于4 109/L（4000/mm3），中性粒细胞百分数正常或稍减少时，称为白细胞减少症。白细胞减少大多数是中性粒细胞的减少。中性粒细胞绝对值低于1.5 109/L（1500/mm3）则称为中性粒细胞减少症。外周血中白细胞计数低于2 109/L（2000/mm3），中性粒细胞极度缺乏，其百分数大多低于1020，有时仅占12，甚至完全消失，称为粒细胞缺乏症。这时中性粒细胞绝对值多已降至0.5 109/L（500/mm3）以下。1、临床特点药物引起的粒细胞减少较常见，如为轻度减少停药后即可恢复。少数患者无症状，仅在血液检查时才发现，多数患者有头晕、疲乏、多梦等症状，有的患者反复感染，如感冒、上呼吸道感染、痈、疖，以及泌尿道与胆道感染。药物引起的粒细胞缺乏症少见，患者可出现败血症，发生致死性感染，预后欠佳。2、发病机制2.1 药物对骨髓细胞的直接抑制作用，即药物毒性介导的粒细胞减少。2.2 自身免疫作用：中性粒细胞免疫介导的杀伤作用。3、可能引起粒细胞减少的药物卡托普利、普鲁卡因胺、奎尼丁、苯托英、氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、丙米嗪、卡马西平、青霉素、头孢菌素、磺胺类、氯霉素、乙胺嘧啶、金、青霉胺、柳氮磺吡啶、保泰松和非甾体类药物。（三）药源性血小板减少症当外周血小板计数低于100 109/L时，可确定为血小板减少症。1、 临床特点临床上有用药史，药物引起的血小板减少发生在用药后数小时到数日。皮肤粘膜出血，如紫癜和瘀斑；胃肠道和泌尿道出血；脑出血是引起死亡的原因。血小板显著减少，血小板计数低于20 109/L（20000/mm3），自发性出血的可能性极大。2、发病机制2.1 骨髓抑制：通常在高危药物使用后710天血小板计数出现下降。2.2免疫机制：自身免疫抗体使血液循环中的血小板寿命缩短，致使血小板数量减少。用药后产生的血小板抗体亦可抑制巨核细胞的生成。 （四）药源性相关性白血病由于药物治疗原发病而诱发的白血病，称为药源性白血病，或治疗相关性白血病。1、临床特点临床初期部分患者可表现为再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合症（MDS）的血液学异常，出现难治性贫血，持续、明显、难以解释的全血细胞减少或血小板减少，大多数患者有染色体异常，进而演变为白血病。药源性白血病的临床表现同原发性急性白血病，主要有贫血、出血及感染症状，预后差。2、发病机制1）药物引起染色体畸变，典型药物有烷化剂、乙双吗啉等。2）对机体免疫机能损伤所致。3）药物导致骨髓增生不良而引起继发性白血病。4）药物可使人体产生带有遗传物质的细胞。5）机制不清，如甲氰咪胍、保泰松等所致的白血病。二、药源性血液病的防治1药源性再障的防治药源性再障一旦发现，应立即停用致病药物，并且禁用任何可引起骨髓损害的药物。防治感染与出血：重视个人及环境卫生，粒细胞特别少者，宜予无菌隔离。有感染者应检查病变部位和病原菌，给予适宜的抗生素。出血多由于血小板减少而引起，糖皮质激素可改善皮肤黏膜出血，但对内脏出血无效，血小板低于(1020)109L且伴有出血者，宜予浓缩血小板输注。输血应减少到最低限度：适应证是贫血较重且有组织缺氧者。如病人血小板不是过低，可给予浓缩红细胞。雄激素：可刺激骨髓造血，常用丙酸睾酮、康力龙、十一酸睾酮等，治疗至少3个月，如有效，治疗时间应在6个月以上。还可联合硝酸一叶蔌碱(或山莨菪碱)、左旋咪唑。对于急性再障，宜选用免疫抑制剂：如抗胸腺球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、甲泼尼龙、环孢菌素。骨髓移植：对于急性再障，如有合适供者宜及早行骨髓移植，移植前尽量少输血。再障的预后，视骨髓衰竭程度、患者的年龄、治疗方法及治疗早晚等因素而不同。骨髓衰竭严重者预后较差，儿童患者预后较好，早治疗疗效较好。最多见的死亡原因是感染和颅内出血。2、 药源性粒细胞缺乏症的防治一旦发现，应立即停药。处理可用皮质激素、丙睾、中药等，加强支持疗法。3、 药源性血小板减少症的防治发现血小板减少，应立即停用各种可能致病的药物。一般停药17天内，出血可逐渐停止，轻者不需要其他治疗。及时治疗便秘、咳嗽，以防止颅内压增高引起颅内出血。有严重出血症状者选用肾上腺皮质激素治疗。可用泼尼松60mg/d，分次口服，出血停止后减量，疗程7-10天，或至血小板计数正常后停药。血小板重度减少且出血倾向极重者，可输入新鲜血液或血小板悬液。4、 药源性溶血性贫血的防治及时停药，大多数患者及早发现及时停药，仅需一般支持疗法即可获得临床症状、血液学和血清学的改善。溶血和贫血比较严重的患者可试用肾上腺皮质激素。对奎宁所致的溶血性贫血有急性肾功能衰竭者常需输血，采用碱化尿液和利尿疗法。中药药源性疾病与防治中药药源性疾病是特指在疾病的诊断、治疗、预防过程中由于应用中药所导致的人体器官功能失调或组织损害而出现的疾病。它是药物不良反应在一定条件下产生的后果，包括正常用法用量下所产生的不良反应，也包括超量、超时、滥用、误服等不正确使用药物所引起的疾病。近几年来，随着中药制剂的不断开发，新的剂型不断涌现，并大量应用到临床。但是，是药三分毒，中药亦不例外。研究中药药源性疾病的发病原因和影响因素对于有针对性的防治重要药源性疾病，降低其发生率和减轻其病变程度都具有十分重要意义。一、 中药药源性疾病的发病原因和影响因素（一） 药物方面的因素1、 品种混淆中药资源丰富，品种繁多，其中品种混淆的现象不少。不同品种的药物之间相互替用和乱用就必然会导致毒副作用和药源性疾病的发生。如白附子，据调查目前市售的商品白附子有两种，一是毛茛科植物黄花乌头Aconitum coreanum(Levl)的块根，习称关白附；一为天南星科植物独角莲Typhonium giganteum Engl.的块茎，习称禹白附。中国药典将两种白附子分别作为两种药材，其功效、应用各有不同。全国大多数地区均采用禹白附入药，处方写白附子即付制禹白附；但南方一些省市的炮制规范(如上海市卫生局，上海中药饮片炮制规范，上海市，上海市科技出版社1980 39)却规定，处方写白附子即付关白附，两种白附子均为有毒中药，而且毒性反应各不相同，将两种白附子混用通用，就可能会引起药源性疾病。2、 炮制不当规范的炮制可减轻或消除药物的毒性、烈性，减轻或消除药物的不良反应，尤其一些含有毒性成分的药物、在用药前必须经过严格规范的炮制，才能减轻毒性，使用药安全有了初步保证。但现在中药的炮制工作仍然存在一些问题，一是有毒中药的炮制质量及含有有毒中药制剂的质量检查缺乏可以依据的质量控制标准；二是有毒中药的炮制及其制剂的炮制加工在管理上存在漏洞，无法保证有毒中药的炮制达到相关部门规定的质量标准，这些都为药物炮制不当引发药源性疾病埋下了隐患。3、 药品质量药品质量不合格甚或药品质量低劣是导致药源性疾病的重要原因之一。药品质量的问题主要包括两个方面，一是中药饮片的质量问题，以次充优、以假乱真的现象并不少见，而且中药饮片若贮藏保管不善，发生霉烂、变质、虫蛀、走油，不仅影响到药物的药理作用和临床疗效，还会不同程度的增强药物的不良反应；二是中药制剂的质量问题，在中药药源性疾病中I型变态反应占有很大比例，这一方面与中药含有大分子物质有关，另一方面与中成药制剂的质量，尤其与注射剂的质量密切相关。4、 毒性成分国务院1988年12月颁发的医疗用毒性药品管理办法对毒性药品的定义为：毒性剧烈、治疗量与中毒量相近，使用不当会导致人中毒或死亡的药品，其中中药有27种，27种毒性中药系指原药材和饮片，不含制剂和炮制品。这些毒性中药占有毒性成分，毒性成分影响机体生理生化机能、损害组织结构是其产生毒性作用的物质基础。（二） 机体方面的因素1、 年龄性别药典、教科书及中药学著作中所标明的药物剂量一般是指成人的用药剂量，在用量上与成人差别较大的主要是儿童和老人，儿童和老人对药物的反应跟成人的差异表现在质和量两个方面。在性别方面，女性有经、带、胎、产等生理的不同，其对药物的反应易受其女性生理的影响，如经期、妊娠期妇女对泻下药敏感，作用峻猛的泻下药如大黄、芒硝、番泻叶、甘遂、大戟、巴豆等，可导敛盆腔器官充血而引起月经过多或流产。另外，妊娠期特别是怀孕前3个月的妇女，必颁禁用有致畸危险的中药。用药时切不可忽视儿重、老人、妇幺的生理特点。2、 病理状态在病理状态下机体对药物的反应可能发生质与量的变化，而影响或改变药物的药理作用，甚或产生不良反应引起药源性疾病。另一方面，病理状态对药物的影响还包括病人因长期使用某些药品后产生的强迫要求继续使用该药物的行为和其他不良反应，这些反应称为药物的依赖性，根据其反应的不同又分为精神依赖性(心理依赖性)和物质依赖件(身体依赖性)两种。3、 个体差异一般而言，在年龄、性别相似的情况下，大多数人对某一药物的反应是相同或相似的，但也有极少数人对药物的反应与一般人不同，存在质和量的差异，这种差异称为个体差异。个体差异大致有以下几种情况：高敏性、耐受性、特异质。4、 精神因素用药者的精神状态对药物的药理作用和不良反应都能产生重要的影响。安定、乐观的情绪，积极，向上的精神状态和克服、战胜疾病的坚强信心能使呼吸、循环系统功能稳定，使神经、内分泌系统功能协调，从而增强药物的疗效。烦躁焦虑、忧郁悲观、愤怒恐惧等情绪能造成植物神经功能紊乱、神经内分泌功能失调，从而降低药物的疗效。而对治疗药物信心不足，甚或怀疑药物的病人则不仅疗效欠佳，而且还容易产生不良反应。（三） 给药方面因素1、 给药途径中药传统的给药途径主要是采用口服给药，口服给药适宜于大多数药物和大多数病人，但某些药物有其特定的给药途径，改变给药途径就会导致不良反应的发生。如红花油是外用药，严禁内服，曾有报道18例口服红花油的中毒患者中，有4例因脑水肿、中毒休克、呼吸衰竭而死亡。2、 误