单基因疾病的遗传.ppt

本章节重点本章节重点 单基因病的概念 系谱常用符号 各种单基因病的系谱特征 影响单基因病分析的因素 单基因病发病风险的估计 第三章 单基因疾病的遗传 单单基因病是指主要受一对对主基因突变变引起的疾病， 符合孟德尔遗传遗传 方式，所以称为为孟德尔式遗传遗传 病。 Autosomal Dominant Inheritance Autosomal Dominant Inheritance Autosomal Recessive InheritanceAutosomal Recessive Inheritance X-linked Dominant InheritanceX-linked Dominant Inheritance X-linked Recessive InheritanceX-linked Recessive Inheritance Y-linked InheritanceY-linked Inheritance /entrez/Omim/mimstats.html/entrez/Omim/mimstats.html 类型： 第一节 系谱与系谱分析 (pedigree analysis) 系谱 从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员( 直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病（ 或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制 而成的图解。 I 1 2 II 1 2 3 4 5 III 1 2 3 4 5 6 一个白化病系谱 先证者（proband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某 种遗传病的患者或具有某种性状的成员。 I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 4 5 7 8 9 第二节 常染色体显性遗传 常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）:一种遗传 性状或遗传病有关的基因位于常染色体 上，其性质是显性的，这种遗传方式称 为常染色体显性遗传。 一些人类的单基因遗传性状 遗传方式 性 状 名 称 常染色体显性 常染色体隐性 眼有蒙古褶眼无蒙古褶 褐色虹膜 蓝色虹膜 长睫毛 短睫毛 有耳垂 无耳垂 湿耳垢 干耳垢 有腋臭 无腋臭 钩鼻尖 直鼻尖 能卷舌 不能卷舌 顶发旋顺时针方向 顶发旋逆时针方向 有中指毛 无中指毛 人类最常见的单人类最常见的单 基因表型基因表型: :眼睛眼睛 人类最常见的 单基因表型:鼻子 人类最常见的单 基因表型:耳朵 一、常见的婚配型 AA AA AA Aa Aa Aa AA aa Aa aa aa aa AA1/2AA 1/2Aa1/4AA 2/4Aa 1/4aaAa1/2Aa 1/2aaaa 二、染色体显性遗传病的系谱特点 1患者的双亲亲中常常有一方是患者。由于致病基因是稀 有的，频率约为0.010.001，所以患病的亲代常为 杂合体。 2患者同胞中，约约有1/2患病，男女的患病机会均等。 3系谱谱可见连续传递见连续传递 。 4双亲亲无病时时，子女一般不患病，只有在基因突变变的情 况下才能看到双亲无病而子女患病的个别病例。 三、染色体显性遗传病的类型： 杂合子的表现型与显性纯合子完全相同，称为完 全显性（complete dominance）。 如：短指(趾）症A1型；并指I型； Huntington舞蹈病(p53)。 I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 （一）完全显性 杂合体（Aa）表型介于纯合体显性（AA）与纯合体隐 性(aa)之间。这种性状的遗传方式称为不完全显性遗传 或半显性遗传。 如:地中海贫血，基因型：OO者病情严重，基 因型：OA者病情较轻，基因型：AA者无症状。从 临床症状轻重来看，杂合子OA病情是界于OO与 AA之间。 （二）不完全显性p64 （三）共显性 一对等位基因在杂合体中，两个基因的作 用都表达出来，不存在隐性状态，这种遗传方 式就称为共显性遗传。 如：ABO血型，IA、IB、和i三种基因。 基因型 表现型 IAIA IAiA型血 IBIB IBiB型血 iiO型血 IAIBAB型血 （四）不规则显性 (irregular dominance) p64 杂合子(Aa)的显性基因在一些个体中表现出 来，而在另一些个体中表现为隐性。 外显率是指在一定条件下，群体中某一基因 型（杂合体）个体表现出相应表型的百分率。如 果是100%，称为完全外显，低于100时称为不 完全外显。 多指(趾) (polydactyly postaxial) 11q31-q34 I 1 2 3 4 II 1 2 3 III 1 2 3 杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称为延迟 显性(delayed dominance)。 如: Huntington舞蹈病 4p16.3。 （五）延迟显性 IV 1 2 I 1 2 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 II 1 2 3 4 5 6 41 42 44 474630 20 亨廷顿舞蹈病是由亨廷顿蛋白5端多聚谷氨酰胺(CAG)n 序列延长引起的神经退行性疾病。 第三节 常染色体隐性遗传 基因位于122号常染色体上，控制隐性性状的遗 传称为常染色体隐性遗传。基因型：aa。（ autosomal recessive inheritance，AR） 一、常见的婚配型 AA AA AA Aa Aa Aa AA aa Aa aa aa aa AA1/2AA 1/2Aa1/4AA 2/4Aa 1/4aaAa1/2Aa 1/2aaaa 二、常染色体隐性遗传病的系谱特点 1患者双亲亲都无病，但是他们们均为为肯定携带带者。 2患者同胞中约约有1/4患病，而且男女患病机会均等， 患者的表型正常的同胞有2/3的可能为携带者。 3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传连续传 递，往往是散发的。 4近亲亲婚配时时，子女中患病风险风险 比非近亲亲婚配者高。 Aa Aa 1/4AA 2/4Aa 1/4aa (一) 近亲婚配与亲缘系数 近亲（close relative)是指34代内有共同祖先的个体。 近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高，这主要是由于近亲 之间从共同祖先继承了某些相同的致病基因所致。 亲缘系数：两个个体之间由于共同祖先或直系亲属的关系而 具有同源基因的概率。 一级亲属（first degree relatives） 1/2； 二级亲属（Second degree relatives）1/4； 三级亲属(third degree relatives) 1/8。 三、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题 四、常染色体隐性遗传病举 p55 白化病(albinism type I) 11q14-q21 I 1 2 II 1 2 3 4 5 III 1 2 3 4 5 6 白化病患者由于体内缺少一种酪氨酸激酶，体内 的酪氨酸不能转变成黑色素。头发缺乏黑色素就 变成银白色；皮肤缺乏黑色素可变成乳白色；眼 睛的虹膜和瞳孔缺乏黑色素就会变成浅红色。 肌营养不良(肩带型) 肝豆状核变性 第四节 X连锁显性遗传 (一) 常见见的婚配型 A aa Aaa A aaaAa 女性杂合 患者 1 正常 女性 ：1 正常 男性 ：1 男性 患者 ：1 a aA aA a Aa 女性杂合 患者 1 正常 男性 ：1 交叉遗传：在X连锁遗传中，男性的致病基因来自于母亲 ，将来只传给女儿，不存在从男性到男性的传递。 （二）X连锁显性遗传病的系谱特点 1、女性患者多于男性，女性患者病情较轻； 2、患者双亲之一必定是患者； 3、女患者的子女各有1/2发病； 4、男患者的女儿全部发病，儿子正常； 5、系谱可见连续遗传。 问题：一对佝偻病夫妇能否生出正常后代？ 如：低磷酸盐盐血症性佝偻病Xp22(p59) I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 该病是一种血液中低磷酸盐导致骨发育障碍为特征 的遗传性骨病。发病率约1:25,000。 其主要是由于 X 染色体上的PHEX (phosphate-regulating endopeptidase homolog,X-linked)基因的突变， 导致肾小管回吸收磷减少所致。 一种隐性性状的基因位于X染色体上，其传 递方式称为X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance, XR)。 第五节 X连锁隐性遗传 (一) 常见见的婚配型 A aA AaA A AaAAa A aa Aaa A aaaAa A Aa Aa A aA 正常 女性 1 女性 携带者 ：1 正常 男性 ：1 男性 患者 ：1 女性 携带者 1 女性 患者 ：1 正常 男性 ：1 男性 患者 ：1 女性 携带者 1 正常 男性 ：1 （二）X连锁隐性遗传病的系谱特点 1、男性患者远多于女性患者，系谱中的病人几乎都 是男性。 2、男性患者的双亲都无病，其致病基因来自携带者 母亲。 3、由于交叉遗传，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟 、外甥中常见到患者。 4、由于男患者的子女可以是正常，所以代与代间可 见明显的不连续（隔代遗传）。 King George Prince Albert Queen Victoria Elizabeth 242 3 3 32 1 1、血友病、血友病A A p61p61 甲型血友病A（ Hemophilia A）是凝血因子编码基因突变导致该 凝血因子功能缺陷所致的一种凝血功能障碍性遗传病，呈 X 连锁 隐性遗传，发病率约为 1/5000 男性活婴。 2 2、DuchenneDuchenne肌营养不良肌营养不良 p137p137 （Duchenne Muscular Dystrophy,Duchenne Muscular Dystrophy,DMDDMD） 患儿从卧位到站位的特征患儿从卧位到站位的特征 临床表现：全身骨骼肌 退行性变性、肌萎缩、 坏死的一种致死性疾病 。会遗传给后代，且无 法治愈，一般在20岁以 前就会发病。 3、鱼鳞鱼鳞 病 I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 4 5 7 8 9 鱼鳞病是一种遗传性角化障碍性皮肤病，其 共同特点为四肢或躯干部皮肤干燥、粗糙状 如鱼鳞、有深重斑纹，好治而容易复发。鱼 鳞病虽然对人体健康没有直接的危害，但影 响人体的形美。 第六节 Y连锁遗传病 u 一种遗传性状的基因位于Y染色体上，它必将随Y染色 体的行动而传递，由男性向男性传递，这种遗传方式 就称为Y连锁遗传(Y-linked inheritance, YL)，又称为 限雄遗传（holandric inheritance） 如：外耳道多毛症 I 1 2 II 1 2 3 4 5 III 1 2 3 4 5 6 第七节 影响单基因病分析的因素 （一）表现度(expressivity) 表现度是指在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同 基因型的个体在性状或疾病的表现程度上的差异。 l例如：多指症致病基因 可以表现左右手指数多 少的不一。 （二）外显率(penetrance) 外显率是指在一定条件下，群体中某一基因型（杂合 体）个体表现出相应表型的百分率。 外显率等于100时为完全外显；低于100时则为不 完全外显或外显不全。 以多指(趾)症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25 人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所 调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。 （三）拟表型(phenocopy) 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因 所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为 拟表型。 例如：先天性聋哑/药物致聋哑。 （四）基因多效性(genetic pleiotropy) 一个基因可以决定或影响多个性状。 例如：半乳糖血症p141：智能低下/黄疸、腹水、 肝硬化/白内障。 肝豆状核变性：肝损伤/神经异常。 肝豆状核变性患者神 经组织病变 肝豆状核变性患 者肝脏病变 （五）遗传异质性p65 指一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所 引起，这种表型相同而基因型不同的现象称为遗传 异质性（genetic heterogeneity）。 例如：先天性聋哑是一个较常见的两对基因相 互作用的例子。 （1）聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或全部 正常。 DDeeDDeeDDee 全部聋哑 ddEEddEEddEE 全部聋哑 DDeeddEEDdEe 全部正常 （六）遗传早现(anticipation) 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连 续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。 (七) 从性遗传遗传 常染色体上的基因所控制的性状，在表现现型上受 性别影响而男女性分布比例或表现程度上的差别，这 种遗传方式称为从性遗传（sex-influrenced inheritance） 如:遗传性早秃(hereditary alopecia) 基因位于常染色体上，其性质可以是显性或隐性 ，但由于性