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1 维生素 c 钠盐结晶工艺优化 optimization of the crystallization technology of vitamin c-na (申请硕士学位) 工程领域 制药工程 研 究 生 李 立 强 指导教师 尹秋响 教授 企业导师 贺建功 正高工 天津大学研究生院 二零零三年七月 2 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学天津大学或其他教育机构的学位或证书 而使用过的材料。 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献已在本论文中作 了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解天津大学天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授 权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 并采用 影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关 部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 （保密的学位论文在解密后适用本授权说明） 学位论文作者签名： 导师签名： 签名日期： 年 月 日 签名日期： 年 月 日 3 目 录 目 录 第一章 前言 1 第一章 前言 1 1.1 维生素 c 介绍1 1.1.1 维生素 c 用途及工艺简介1 1.1.2 提高维生素 c 质量的方法2 1.2 维生素钠盐的介绍 3 1.2.1 维生素钠盐生产现状3 1.2.2 维生素钠盐结晶工艺存在的问题 5 1.3 本论文的研究目标和内容 5 第二章 文献综述 7 第二章 文献综述 7 2.1 分批结晶工艺优化研究概括7 2.1.1 分批结晶的研究进展7 2.1.2 关于分批溶析结晶的研究进展8 22 分批结晶的成核机理11 2.2.1 溶液的过饱和11 2.2.2 成核动力学12 23 维生素钠盐生产方法综述13 第三章 溶液制备及预处理第三章 溶液制备及预处理14 3.1 维生素c 钠盐溶液进行预处理的必要性14 3.2 实验仪器及原料14 3.3 维生素c 钠盐溶液制备与预处理14 3.3.1 维生素钠盐溶液的制备15 3.3.2 溶液的预处理15 3.4 维生素c 钠盐溶液分析15 3.4.1 维生素 c 钠盐溶液外观15 3.4.2 维生素 c 钠盐溶液 p的测定16 3.4.3 维生素 c 钠盐溶液含量的测定16 第四章 维生素第四章 维生素c钠盐溶解度的测定18 钠盐溶解度的测定18 4.1 引言18 4.2 实验药品与设备19 4.2.1 实验用主要原料19 422 实验用主要设备与仪器19 4.3 实验装置19 4 4.4 实验操作方法与步骤19 4.4.1 溶解度测定方法19 4.4.2 分析方法20 4.5 结果与讨论：20 4.5.1 溶剂的选择20 4.5.2 vc-na 在甲醇以及水中溶解度的测定21 4.5.3 维生素 c 钠盐在甲醇水混和溶剂中溶解度的测定22 4.5.4 溶剂比对维生素 c 钠盐溶解度的影响25 第五章 维生素 c 钠盐结晶工艺研究26 第五章 维生素 c 钠盐结晶工艺研究26 5.1 实验设计方法的选择26 5.1.1 影响溶析结晶法精制维生素 c 钠盐主要影响因素26 5.1.2 实验方法的选择26 5.2 试验方案的设计27 5.2.1 正交实验表的设计27 5.2.2 维生素 c 钠盐溶析结晶的装置和流程图28 5.2.3 实验步骤28 5.3 实验结果29 5.3.1 维生素 c 钠盐成品指标说明29 5.3.2 维生素 c 钠盐溶析结晶试验结果30 5.4 实验结果分析30 5.4.1 实验条件对维生素 c 钠盐收率影响30 5.4.2 正交实验条件对维生素 c-na 盐质量影响32 5.5 最佳溶析条件的确定32 第六章 维生素 c 钠盐结晶工程放大设计应用及效果情况34 6.1 千吨维生素 c 钠盐生产放大设计34 6.1.1 粗维生素 c 的选择34 6.1.2 维生素 c 钠盐新工艺流程放大设计34 62 试验结果和讨论37 第七章 结论41 参考文献42 致谢43 5 摘 要 摘 要 溶析结晶是一种重要的分离技术， 广泛应用于冶金、 化工、 医药、 食品等领域。本文针对维生素 c 钠盐生产过程中产品粒度太细，晶型 不好及收率低等问题，对维生素 c 钠盐结晶过程进行了系统研究，提 出了溶析结晶新工艺。 研究确定了维生素 c 钠盐溶液的预处理方法，采用粗滤法、微 滤法、edta 络合法等手段，达到了较好的处理效果，降低了结晶液 中的杂质含量，结晶液含量及澄清度均满足溶析结晶过程的需要。 提出了溶析结晶制备维生素钠盐的新工艺，选用水做主溶剂，甲 醇为析出剂。 分别测定了维生素 c 钠盐在不同溶剂比的甲醇水混和 溶剂中的溶解度。 采用正交实验法研究了溶剂配比、结晶温度、搅拌速率、流加速 度、降温速度等工艺条件对产品的收率和质量的影响，确定了维生素 c 溶析结晶优化操作条件。生产试验结果表明，该工艺不仅提高了产 品质量，生产稳定，而且可降低生产成本，创造了较好的经济效益。 关键词: 关键词: 维生素 c 钠盐，维生素 c，结晶，溶析结晶 6 abstract solvent-out crystallization is an important separation technique, which is widely used in the areas of metallurgy, chemical industry, pharmaceutical and food industry. in allusion to the problems of the too small particle, the inferior crystal shape and the low yield in the manufacture of vitamin c-na, the crystallization process of vitamin c-na was systematically investigated. and a new solvent-out crystallization technology was put forward. the pretreating method of vc-na solution was established. by using the methods of preparatory filtration, refined filtration and edta combination, the impurty content in the crystallization solution has been lowed and the quality and the charity of the solution can satisfy the demand of the solvent-out crystallization process. a new solent-out crystallization technology for the preparation of vitamin c-na. water was selected as the main solvent and methanol as the solvent-out reagent. the solubility of vitamin c-na in the mixed solvent of water and methanol with different ratios was measured. by using the orthogona experiment method, the effects of the crystallization conditions, such as the solvent ratio, the crystalliztion temperature, the stirring speed, the feed rate and the cooling rate on the qulity and the yield of product were studied. the optimized operational conditions were finally determined. the industrial experimenatal results showed that this new technology not only can improve the quality of the product and the stability of the producing process, but also cut down the operating costs, and a good economic benefit can be got. keywords: vitamin c-na，l- ascorbic acid，crystallization， solventing out crystallization 天津大学制药工程专业工程硕士论文 1 第一章 前 言 第一章 前 言 1.1 维生素维生素 c 介绍介绍 维生素 c1（vitamin c， 以下简称 vc） 又称 l-抗坏血酸 （l- ascorbic acid） ， 化 学 名 称 是l-3- 氧 代 苏 乙 糖 醛 酸 内 酯 （ l-3-keto-threohexuronic acid lactone50-81-7）, 分子式为 c6h8o6 ，摩尔质量 m=176.12，结构式如图 1-1。 图图 1-1 维生素维生素 c 盐分子结构式盐分子结构式 fig. 1-1 molecular structure of vintamin c 1.1.1 维生素维生素 c 用途及工艺简介用途及工艺简介 维生素 c 是维生素类药物中产量最大、用途最广的品种之一。维生素 c 在 医学上具有重要的作用，是维持人体健康的一种不可缺少的物质，是活细胞氧化 还原反应的催化剂，参与身体内多种代谢，具有促进体内多种激素合成的生理作 用。肌体内缺乏维生素 c 即发生坏血病，严重时可造成死亡。 维生素 c 既是药物又是营养剂，近年来已广泛用于食品和化妆品行业。目 前世界上维生素 c 的年消耗量约在 7 万吨左右，同时每年正以 6以上的速度 增长，因此它是一个非常有前途的保健药品种。随着我国人民生活水平的不断提 高以及对维生素 c 增加人体抵抗能力、延长寿命的认识程度的增加，维生素 c 在我国的需求量预计将会有较大幅度的增长。 19101921 年, 维生素 c 是从柠檬等天然物中提取而得，价格昂贵又远远不 能满足人们的需要。1933 年，德国化学家 reichstein 等首先以葡萄糖为原料用 化学合成法人工制取维生素 c 获得成功，并应用于工业化生产（通称“莱氏 法” ） 。国外至今近七十年仍采用此法，工艺技术未有突破，机械化程度和自动化 水平却有了很大提高。莱氏法收率较高，可达 60% 左右（以山梨糖计） ，工艺 成熟、生产稳定，产品质量好。但工艺路线步骤多，耗用有毒、易燃化学物质多， 劳动强度大2。 我国在 70 年代由中国科学院北京微生物研究所和北京制药厂开发成功生产 维生素 c 的新工艺“二步发酵法” 。该法是从山梨醇到 2-酮基-l-古龙酸， ch2oh c ohh oh o o oh 天津大学制药工程专业工程硕士论文 2 连续发酵两步，即山梨醇先用醋酸菌发酵生物氧化成山梨糖，再用假单胞菌发酵 生物氧化成 2-酮基-l-古龙酸（kga） ，经内酯化和烯醇化生成 vc。二步发酵工 艺的特点是以生物氧化代替化学氧化，简化了生产工艺过程，步骤少，节省了大 量丙酮、氯气、苯等化工原料，大大降低了生产成本，三废污染少，设备腐蚀小， 有利于安全卫生。我国于 1978 年将二步发酵法应用于工业生产，东北制药总厂 于 1988 年 6 月利用该工艺建成 1000 吨/年装置，1993 年又扩至 2750 吨/年，以 后又建成了 10000 吨/年生产装置。该法实际上是简化和缩短了的莱氏工艺，但 发展潜力大。 维生素 c 的总收率已从 1992 年的 45%提高到 2001 年的 66%70%. 目前，我国大多数维生素 c 生产厂家均采用 “两步发酵法”生产工艺，其 生产工艺流程如图 1-2 所示。 黑醋菌三级发酵 假单胞菌三级发酵 d-山梨醇 l-山梨糖 2-酮基-l-古龙酸 2-酮基-l-古龙酸甲酯 维生素 c 钠盐粗维生素 c 维生素 c 成品 图图 1-2 维生素维生素 c“两步发酵法”工艺流程图“两步发酵法”工艺流程图 fig.1-1 flow chart of “two-step zymotechnics” in vc production 随着基因工程等新技术的不断发展，在维生素 c 生产中取得了引人注目的 最新研究成果。美国从事基因工程研究的 genentech 公司 anderson s3等人和 日本盐野义制药公司园山高康等人在由葡萄糖经过两株细菌进行的两步串联发 酵产酸的基础上，利用重组 dna 技术构建新的代谢工程菌，从葡萄糖直接转化 产生 2酮基古龙酸获得成功。这一研究成果不仅简化了维生素 c 生产工艺， 扩大产量，而且已在美国投入商业运作，具有重要的实际价值。 1.1.2 提高维生素提高维生素 c 质量的方法质量的方法 整个 vc 的生产过程可以分为四大部分， 即发酵 （山梨醇两步发酵为古龙酸） 、 提取（古龙酸与山梨糖的分离） 、转化（古龙酸转化为粗维生素 c）和精制（粗 维生素 c 精制成品维生素 c） 。现在维生素 c 的生产中质量的提高主要有以下途 径： （1）原材料的控制，包括山梨醇、甲醇、乙醇、活性炭质量要稳定； （2）中间工艺过程的控制，各种工艺参数（结晶工艺、酯化、古龙酸离子交换） 的优化； （3）操作人员的素质培训，人员的技术培训（成品的包装、异物的杜绝） 。 天津大学制药工程专业工程硕士论文 3 维生素 c 二步发酵法要经理古龙酸 ，维生素 c 钠盐，粗维生素 c 和维生素 c 精品四个结晶过程。 国内外对维生素 c 结晶工艺研究较多， 其中包括天津大学 王静康教授与石家庄维生制药有限公司合作开发的维生素 c 自控结晶工艺。从 目前维生素 c 工艺的研究分析，提高维生素 c 质量，特别是内在的质量的提高 （包括晶型的均一、完整，保质期的延长等） ，主要通过中间工艺过程的控制， 特别是各种工艺参数的优化。 1.2 维生素维生素 c-na 盐的介绍盐的介绍 维生素 c-na 盐（vintamin c-na）又名 l-抗坏血酸钠（l- ascorbic acid na） 。在医药上用作 vc 增补剂，以补充 vc 摄入不足；在食品及一些饮料上用作 抗氧化剂，可防止食品和饮料变色、变味。当您需要一种易溶且口感不酸的 vc 时，vc-na 是一种非常理想的制剂。每克 vc-na 约相当 0.88 克的 vc。其结构式 如图 1-2 所示1。 维生素 c-na 盐为白色或微黄色针状晶体，无臭，味略咸，在空气中较稳 定，遇光色渐变暗，在水中易溶，在甲醇，已醇中微溶解。在氯仿或已醚中不溶。 比旋度+103+108，干燥失重小于或等于 0.25%。ph 值介于 78 之间。含量大 于或等于 99%。维生素钠盐广泛用于火腿、香肠、蛋糕的保鲜固色及月饼的防 霉。加入化妆品中用于防皱、抗衰老、美白。具有补充 vc 及增强钙的吸收的双 重功能，性能更稳定4。 图图 1-3 维生素维生素 c-na 盐分子结构式盐分子结构式 fig. 1-3 molecular structure of vintamin c-na 1.2.1 维生素钠盐生产现状维生素钠盐生产现状 维生素钠盐最早是由瑞士罗氏公司以维生素成品为原料制备的， 生产的 产品质量好，以高价占领市场，取得了丰厚的利润。在“八五”期间，我国部分 企业开始模仿罗氏工艺生产维生素钠盐，产品质量一般能达到中国药典要求， 但在国际市场上缺乏竞争力，年产量只有几十吨。 “九五”期间，随着我国维生 素 c 二步发酵法，树脂酸化法，超滤法等各种先进技术的日益成熟，所生产的 维生素 c 质量显著提高，收率显著提高，产品成本大幅度下降。以维生素 c 成 ch2oh c ohh oh o o ona 天津大学制药工程专业工程硕士论文 4 品为原料生产的维生素钠盐质量得到了提高，成本下降，在国际市场上开始增 加份额。 “九五”末生产量已达到了 2000 吨左右，河北维尔康制药有限公司从 1995 年开始进行维生素钠盐的工艺攻关，历时两年，于 1997 年成功利用粗维 生素生产出了合格的维生素钠盐。经过近三年的生产，基本能满足客户的要 求。但存在的问题是晶体主粒度小，变异系数高，以致过滤分离难度大，杂质含 量高，难以达到国际规范要求，产品收率较低，成本较高，无法在国际市场上进 图 1-4 维尔康公司维生素钠盐电镜照片 fig.1-4 the photograph of vitamin c-na of welcome co. 图 1-4 维尔康公司维生素钠盐电镜照片 fig.1-4 the photograph of vitamin c-na of welcome co. 图 1-5 日本武田公司维生素钠盐电镜照片 fig.1-5 the photograph of vitamin c-na of pakeda co. 图 1-5 日本武田公司维生素钠盐电镜照片 fig.1-5 the photograph of vitamin c-na of pakeda co. 天津大学制药工程专业工程硕士论文 5 一步与国外产品竞争。图 1-4 和图 1-5 分别是维尔康公司和日本武田公司生产的 维生素 c 钠盐电镜照片，可以看出，维尔康公司的维生素钠盐产品晶型较碎， 反之，日本武田公司维生素钠盐颗粒大，晶型规整。 1.2.2 维生素钠盐结晶工艺存在的问题维生素钠盐结晶工艺存在的问题 溶析过程又可称为有机溶剂析出过程，它在工业生产中应用广泛，如分离电 解质混合液等。加入的溶剂也称沉淀剂，必须和原溶剂能互溶，且不溶解或微溶 解溶质。 维生素 c 钠盐由于热敏性等原因， 往往采用溶析法进行结晶。 维生素 c 钠盐的结晶是保证成品质量的一道关键工序。结晶的质量，表现为晶体的纯度、 颗粒的大小以及晶形。晶体颗粒不能过细，否则过滤及离心分离将发生困难，影 响收率和质量，而且细粒子会带静电荷，他们互相排斥，四处跳散。另外颗粒太 小，会使比容过大，给成品的分装带来不便。 维生素钠盐质量的好坏和收率的高低与结晶工艺密不可分， 分析国内现有 结晶工艺，存在的问题主要有： （）维生素钠盐母液干品是经过再次浓缩结晶得到的维生素钠盐，由 于维生素 c 钠系热敏性物料，浓缩过程中，温度对其质量破坏较大，因此经过 二次浓缩后，质量很差，导致回配的维生素钠盐溶液明显发红，影响单批维生 素钠盐质量，因此，维生素钠盐回配工艺对维生素钠盐质量有很大影响。 （）影响维生素钠盐成本，因为维生素钠盐母液干品的回收消耗了大 量的冷却水、电、蒸汽、溶剂等，增加了产品成本。 回配母液干品工艺生产的维生素钠盐晶体主粒度小，变异系数高，以致过 滤分离难度大，杂质含量高，难以达到国际规范要求，无法在国际市场上竞争。 通过联机检索和国际互联网检索，有关维生素 c 钠盐溶析结晶工艺的优化研究 未见报道。为了解决维生素 c 钠盐结晶生产中存在的问题，有必要对其结晶工 艺及有关基础数据进行系统研究测定。 1.3 本论文的研究目标和内容本论文的研究目标和内容 由上述可知，我国维生素钠盐的生产无论是产品质量还是生产工艺，与国 外相比均存在较大差距，严重影响了企业效益，提高国产维生素钠盐产品质量 迫在眉睫。从以上论述可看出，要想提高维生素钠盐的质量，根本办法是优化 维生素钠盐结晶工艺，因此研究维生素钠盐溶析结晶工艺，不仅具有一定的 理论意义，而且具有重要的实用价值。 本文通过研究，试图达到如下目标： （）确定进行维生素钠盐溶析结晶溶液的预处理方法； （）确定溶析结晶提纯维生素钠盐新工艺； 天津大学制药工程专业工程硕士论文 6 （）建立维生素钠盐最佳操作条件，使质量，收率达到新水平。 本论文研究内容包括： （）维生素钠盐在原溶剂 沉淀剂体系中的溶解度及介稳区的测定； （）维生素钠盐溶液预处理方法研究； （）维生素钠盐溶析结晶正交试验工艺方案； （4 ）维生素钠盐溶析结晶最佳工艺放大设计。 天津大学制药工程专业工程硕士论文 7 第二章 文献综述 第二章 文献综述 2.1 分批结晶工艺优化研究概况分批结晶工艺优化研究概况 结晶是制药工业中一个很重要的单元操作， 这是因为结晶过程能从杂质含量 相当多的溶液中形成纯净的晶体（形成混晶的情况除外） ；据统计，85以上的 药品最终以晶体形态出现。此外结晶产品的外观优美，无论包装、运输、储存或 使用都很方便。因此，对于许多物质来说，结晶往往是大规模生产的最好又最经 济的方法；另一方面，对更多的物质来说,结晶也是小规模制备纯品的最方便的 方法5。 结晶的方法有五种： （1）冷却法，结晶过程基本上不除去溶剂，而是使溶液 冷却降温， 成为过饱和溶液。 此法适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物系； （2）蒸发法，是除去一部分溶剂的结晶法，它使溶液在加压、常压或减压下加 热蒸发而浓缩以达到过饱和。 此法主要适用于溶解度随温度的降低而变化不大的 物系或具有逆溶解度的物系； （3）真空冷却法，溶剂在真空下闪急蒸发并绝热冷 却而使溶液过饱和，析出晶体，它实质上是以冷却及去除一部分溶剂的浓缩两种 效应来产生过饱和度，此法适用于 dc*/d值中等的物系； （4）盐析（溶析）法， 即向物系中加入某物质，以降低溶质在溶剂中的溶解度，所加入的物质可以是固 体，也可以是液体或气体，这种物质往往叫做稀释或沉淀剂。这种结晶法之所以 叫做盐析法，是因为 nacl 是一个最常用的沉淀剂； （5）反应结晶法，即利用 气体与液体或液体与液体之间进行化学反应获得的反应产物晶体的方法。 分批结晶是工业结晶的一个重要操作方式。与连续结晶相比，它的突出优点 是便于对产品的粒度与纯度进行控制，可以生产出高纯度的产品；同时它还具有 生产的灵活性， 利用同一系列的生产设备， 按照市场需要可以生产出多品种产品。 对于那些高产值低产量或者是生产过程复杂的有固相中间产物或最终产物的精 细化工、生物化工、医药生产过程，按照经济法则分析，适合采用分批或半连续 结晶技术。但是作为分批处理过程，它也存在着这类过程共同的缺点：生产操作 的重复性不佳， 产品质量的不稳定性， 针对这一问题， 国外开展了许多研究工作。 实践证明，建立分批结晶过程的最佳操作程序是克服上述缺点的根本途径。 2.1.1 分批结晶的研究进展分批结晶的研究进展 早年 griffith6提出了“加晶种的控制结晶” ，即在分批操作的结晶过程中，为 了控制晶体的生长，获得粒度均匀的晶体产品，必须尽一切可能防止意外的晶核 生成，小心地将溶液的过饱和度控制在介稳区内，不使出现初级成核现象，并向 溶液加入适当数量及适当粒度的晶种，让被结晶的物质只在晶种表面上生长，用 天津大学制药工程专业工程硕士论文 8 温和的搅拌，使晶种较均匀的悬浮在整个溶液中，并尽量避免二次成核现象。在 整个结晶过程中，加入晶种并小心的控制溶液的温度或浓度，这种方式的操作称 之为“加晶种的控制结晶” 。griffith 研究过加晶种和不加晶种的溶液冷却时的结 晶情况，其结果可用溶解度及超溶解度曲线表示。图 2-1（a）表示不加晶种而迅 速冷却的情况，此时溶液的状态很快穿过介稳区而到达超溶解度曲线上的某一 点，出现初级成核现象，溶液中有大量微小的晶核骤然产生出来，属于无控制结 晶，图 2-1（b）表示不加晶种而缓慢冷却的情形。此时溶液的状态也会穿过介稳 区而到达超溶解度曲线，产生较多的晶核（初级成核） ，过饱和度因成核而有所 消耗后，溶液的状态当即离开超溶解度曲线，不再有晶核生成。由于晶体生长， 过饱和度迅速降低。此法对结晶过程的控制作用有限。由于初级成核速率随过饱 和度的加大而增长非常迅猛，其晶核的生成量不可能恰好适应需要，故所得的晶 体的粒度分布范围往往很宽。图 2-1（c）表示加有晶种而迅速冷却的情形。溶液 的状态一旦越过溶解度曲线，晶种变开始长大，而由于溶质结晶出来，在介稳区 中溶液的浓度有所降低，但由于冷却迅速，溶液仍可很快的到达不稳区，因而终 于不可避免的会有细小的晶体产生。 图 2-1 （d） 表示加有晶种而缓慢冷却的情形。 由于溶液中有晶种存在，且降温速率得到控制，在操作过程中溶液保持在介稳状 态，而晶体的生长速率完全由冷却速率加以控制，因为溶液不致进入不稳区，所 以不会发生初级成核现象。这种“控制结晶”操作方法能够产生预定粒度的、合 乎质量要求的匀整晶体。目前许多工业规模的分批结晶操作即采用这种方式。由 于加入的晶种是晶体生长的核心，因此晶种质量可以决定成品质量。 a b c d 温度 图图 2-1 冷却速率及加晶种对结晶操作的影响冷却速率及加晶种对结晶操作的影响 fig2-1 effect of cooling rate and seeding on crystallization 2.1.2 分批溶析结晶的研究进展 2.1.2 分批溶析结晶的研究进展 天津大学制药工程专业工程硕士论文 9 2.1.2.1 溶析结晶的理论研究2.1.2.1 溶析结晶的理论研究 （1） ） 溶析结晶的动力学研究 溶析结晶过程的大多数研究，主要集中在有机溶剂中加入水溶液过程的研 究。piotr h. karpinski7 在其论文由有机溶剂防诱导的结晶或沉降中， 阐述了把被冷却结晶证明为有效的理论和实验结果扩展到从含水溶液中溶析结 晶的可能性，同时，通过动力学数据的估价来研究实验技术，从而概括出溶析结 晶的特性，尤其是重视由附加的有机溶剂所诱导的成核过程，并且在实验中研究 了控制成核过程以控制溶析沉降的可能性，在实验室规模下，利用以下几个主要 因素研究溶析结晶的晶体粒度分布（csd, crystal size distribution）的 控制方法：有机溶剂的选择、所加入的有机溶剂的累积量、亚稳态区域宽度（成 核动力） 、有机溶剂用量率、晶种、水和有机溶剂间的比率以及有机溶剂的纯度。 （2） ） 溶析结晶的定量描述 alfassi 和 mosseri 在 利用溶析过程分离 kx-kxo3-kxo4 8-11(x=cl,br,i) 一文中，提出了用溶于水的有机溶剂为沉淀剂，电解质溶析结晶过程的经验关联 式: f=kb v/vc （2-1） 式中， f沉淀分数，即在饱和溶液中，用析出剂（mos）沉淀析出的电解度所占 的分率 v加入溶液中析出剂 mos 的体积与溶液的体积之比 vc单位体积溶液中， 析出电解质沉淀时所需要析出剂 mos 的最小体积 kb沉淀常数 由关联式（2-1）可知，影响电解质分离的因素有 kb,及 vc。alfassi 提出了分离 难分离电解质混合物的方法： （1）一步分离法，如果电解质 a,b 满足条件 vcavcb，则分离过程可一步完 成，其过程与前文所述的制盐过程相似，大量加入沉淀作用的有机溶剂，使 b 物质沉淀，a 由母液蒸发得到。 （2）多步分离法， （a）当 vcavcb 时，由于不能向溶液中加入过多的析出剂， 以免 a 的析出，只能得到 b 的部分沉淀，然后将 mos 蒸出，在浓缩溶液，使 b 达到饱和，同时得到部分 a，多次反复得到 a,b 两种物质； （b）当 kbakbb,vcavcb 时，可利用 k 值的差别，加入一定量体积的析出剂 mos 沉 淀大部分 a，加热移出 mos 及一定量的水，得部分 b，多次反复，分离 a,b 两 种电解液。 alfassi 用丙酮，乙晴作为 mos，分离了 kcl,kclo3,kclo4混合物。 天津大学制药工程专业工程硕士论文 10 由以上分析可以看出，用溶析法分离难分离电解质混合物过程复杂，能耗也 较高。 2.1.2.22.1.2.2 溶析结晶的实例研究溶析结晶的实例研究 （1） 溶析结晶分离精制氨基酸 结晶精制氨基酸的研究报告非常多12-15，研究范围很广，包括各种添加剂的 加入，多肽表面活性剂等，herve charmdue 与 ronald w.roussea 在其 l-丝氨酸 精制的研究报告中，提出了在 l-丝氨酸的水溶液中，加入一定量的乙醇，使 l- 丝氨酸结晶得到纯 l-丝氨酸的过程。文中提出了影响 l-丝氨酸纯度的因素主要 是搅拌速率，冷却速率及乙醇的加入速率，考察 l-丝氨酸晶体中所含的杂质为 乙醇。 （2） 溶析结晶分离对邻二甲苯 华东理工大学乐清华16提出了溶析结晶法从邻，对位二氯苯混合物中分离 提纯对二氯苯的新工艺。以乙醇为主溶剂，水为析出剂，通过溶析结晶法从邻。 对位二氯苯混合物中分离提纯对二氯苯是一种简单有效的新分离方法， 该法集萃 取，结晶和洗涤过程为一体，利用主溶剂乙醇对杂质（odcb）的选择性萃取作 用，水对目标产物(pdcb)的析出作用，以及混合溶剂对晶体的洗涤作用，有效 的解决了杂质在晶体中的黏附和裹夹问题，使产品的收率和纯度得到保证。 实验证明，溶析结晶法设备简单，工艺条件温和，操作弹性大，在操作温度 为 510 ，乙醇与水的体积比为 0.250.35 的条件下，通过一次溶析结晶，可 将二氯苯的纯度从原料中的 7785%提高到 99.7%以上，收率可达 7690%。 （3） 溶析结晶分离精制抗生素 赵茜17在其论文抗生素的溶析结晶研究中获得的主要结论如下： a. 提出了溶析结晶系统溶解度，超溶解度，过饱和度和介稳区宽度的表达 方法，并应用于溶析结晶物系介稳区性质的研究以及建立最佳操作程序，取得了 满意的结果。 b.通过对实验结果的分析，认为溶剂影响晶习的方式如下： （a）影响晶胞的 堆积方式（不改变晶胞结构） ，不同溶剂利于不同的堆积方式，因此造成晶体外 行（晶习）不同； （b）影响晶胞结构，不同溶剂对结晶液中的杂质溶解度不同， 使与主要组分一起结晶出来的杂质的种类和量不同，而杂质有可能参与晶胞结 构， 故不同溶剂中结晶出来的晶体的晶胞结构有可能不同， 则可能造成晶习不同， 溶析结晶的原溶剂应选择对杂质有较大的溶解度， 使杂质在结晶过程中尽量少析 出来，最好同时有良好的晶习，如果一种溶剂达不到目的，可考虑用混合溶剂。 c.在实验现象基础上，推测二次成核还可能存在这样一种机理：晶种诱导成 天津大学制药工程专业工程硕士论文 11 核，当过饱和溶液中有晶种存在时，溶液中的溶质运动经过晶种表面时，由于晶 体表面的吸附作用而结合进晶格中，这样在晶种附近的小区域，溶质浓度减少， 与溶液主体浓度形成浓度差， 因此溶液主体的溶质分子借助此推动力源源不断的 向晶种附近扩散， 在向晶种附近扩散过程中促进过程中促进溶质分子碰撞结合在 一起，经过一段时间后形成新的核，当然这种诱导成核作用与溶液的过饱和度和 加入的晶种有关。 2.2 分批结晶的成核机理 2.2 分批结晶的成核机理 2.2.1 溶液的过饱和溶液的过饱和 如前所述，溶质从溶液中溶析出来是依靠溶液的过饱和度来实现的，无论是 利用析出剂还是温度来调节溶液的过饱和度， 实质上都是通过改变溶质的溶解度 来实现的。溶液的过饱和度和结晶的关系可用图 2-2 表示，图中 ab 线为具有正 溶解度特性的溶解度曲线， cd 线表示溶液过饱和且能自发产生晶核的浓度曲线， 称为超溶解度曲线，这两条曲线将浓度温度图分为三个区域：ab 线以下的区 域是稳定区，在此区中溶液尚未达到饱和，因此没有结晶的可能；ab 线以上是 过饱和区，此区又分为两部分，ab 线和 cd 线之间的区域称为介稳区，在这个 区域内，不会自发的产生晶核，但如果在溶液中加入晶种（在过饱和溶液中人为 的加入的小颗粒溶质晶体） ，这些晶种就会长大；cd 线以上的区域是不稳区， 在此区域中，溶液能自发的产生晶核。此外，大量的研究工作证实，一个特定的 物系只有一条确定的溶解度曲线， 但超溶解度曲线的位置却要受到很多因素的影 响，例如有无搅拌，搅拌强度的大小，有无晶种，晶种大小与多寡，冷却速率快 慢等，因此应将超溶解度曲线视为一簇曲线。 图 2-2 溶液的过饱和与超溶解度曲线 图 2-2 溶液的过饱和与超溶解度曲线 fig. 2-2 supersaturation and super-solubility charts of solution 在图 2-2 中初始状态为 e 的洁净溶液，分别通过冷却法，蒸发法或真空绝热 浓度 浓度 温度 g 天津大学制药工程专业工程硕士论文 12 蒸发法进行结晶，所经途径为 efgh、gef及g“ef“。 2.2.2 成核动力学成核动力学 在饱和溶液中新生成的结晶微粒称为晶核，关于晶核形成模式大体分为两 类: （1）初级成核 按照饱和溶液中有无自生的或者外来微粒又分为非君相与“均相初级成核” 两类。在工业结晶器中均相初级成核条件比较少，它是指在完全清净的饱和溶液 中，由于分子，原子或离子构成运动单元，互相碰撞结合成晶胚线体，晶胚可逆 地解离或生长，当生长到足够大，能与溶液建立热力学平衡时就可称之为晶核。 （2）二次成核 二次成核是指过饱和溶液受其中宏观晶体的影响而形成晶核的现象， 二次成 核现象对最中产品的粒度分布有非常大的影响，工业结晶系统的良好设计，放大 和优化，不仅需要了解过程的操作参数及结晶器的结构参数对二次成核的影响， 也需要了解主宰二次成核的机理，botasaris，g.d.和 de jong，e.j.等针对这些 问题进行了大量的研究，曾经提出许多二次成核的来源及其形成机理，目前普遍 公认的对二次成核起决定作用的两种机理是：流体剪应力成核及接触成核。所谓 流体剪应力成核是指当过饱和溶液以较大的流速流过正在生长中的晶体表面时， 在流体边界层中存在的剪应力能将一些附着于晶体之上的粒子扫落， 而成为新的 晶核（如果不存在较大的剪应力。则这些粒子会并入正在生长的晶体） 。power， m.e.c.和 sung， c.y.证实了这种现象的存在， marson， r.e.a.clontz， n.a.garside， j.和 khambaty，s.等人揭示了接触成核的机理，即在过饱和溶液中晶体与其他 固体物接触时所产生的晶体表面碎粒，目前普遍认为在工业结晶器中，接触成核 有四种方式： （1）晶体与螺旋桨之间的碰撞； （2）在湍流运动的作用下晶体与结 晶器内表面之间的碰撞： （3）湍流运动造成的晶体与晶体之间的碰撞； （4）由于 沉降速度不同而造成的晶体与晶体之间的碰撞。 从前面所述的研究结果可知，当过饱和溶液中加入的晶种后，在没有与其它 固体物碰撞也没有受到较大的流体剪应力情况下，也会有新的晶核（二次晶核） 产生，这种现象的解释为：在投晶种时，晶种与溶液做相对运动，晶种表面的一 些晶尘晶瘤有可能被扫下来成为新的晶核，除此之外，推测可能还存在这样一种 二次成核机理：晶种诱导成核。分析诱导成核的机理可能如下：当过饱和溶液中 有晶种存在时，溶液中的溶质运动经过晶种表面时，由于晶体表面的吸附作用而 结合进晶格中，这样在晶种附近的小区域，溶质浓度减少，与溶液主体浓度形成 浓度差，因此溶液主体的溶质分子借助此推动力源源不断的向晶种附近扩散，在 天津大学制药工程专业工程硕士论文 13 扩散过程中有利于碰撞结合在一起，经过一段时间后形成新的晶核，当然这种诱 导成核作用与溶液的过饱和度和加入的晶种有关18。 2.3 维生素钠盐生产方法综述 2.3 维生素钠盐生产方法综述 国内维生素钠盐原工艺如图 2-3 所示。 此工艺被称为维生素钠盐母液干 品回配工艺，此工艺的特点是维生素钠盐一步结晶收率较低，所收母液干品回 配到结晶罐中。此工艺的缺点，一是影响维生素钠盐质量，因为母液干品往往 颜色较深，加入维生素钠盐溶液中影响溶液外观，产品质量不稳定。二是影响 维生素钠盐成本，因为母夜干品的回收消耗了大量的冷却水，电，蒸汽。增加 了产品成本。 国外生产维生素钠盐的公司有日本武田公司和瑞士罗氏公司， 二者生产维 生素钠盐所使用的原料皆为成品维生素钠盐， 具体工艺不祥。 但产品晶型好， 颗粒均匀，价格高。 二步发酵 膜过滤 离子交换 山梨醇 发酵液 古龙酸钠滤液 浓缩结晶 碱转化 nahco3 古龙酸滤液 古龙酸干品 古龙酸甲酯 vc-na nahco3 甲醇 浓缩结晶 反应 溶析结晶 滤液 粗 vc vc-na 溶液 vc-na 晶浆 离心 分离 浓缩 结晶 分离 母液干品 母液 vc-na 湿晶 干燥 成品包装 图 2-3 国内 vc-na 生产原工艺流程图 图 2-3 国内 vc-na 生产原工艺流程图 fig.2-3 the old technologic flowsheet of vitamin c-na in china 天津大学制药工程专业工程硕士论文 14 第三章 维生素 c 钠盐结晶溶液的制备及预处理 第三章 维生素 c 钠盐结晶溶液的制备及预处理 3.1 维生素 c 钠盐溶液预处理的必要性 3.1 维生素 c 钠盐溶液预处理的必要性 本研究使用的粗维生素 c 取自华北制药维尔康公司转化车间，我公司生产的 粗维生素 c 采用“二步发酵法” ，山梨醇经过两步生化反应得古龙酸，古龙酸再 与甲醇反应得古龙酸甲酯，古龙酸甲酯与小苏打反应生成粗维生素溶液，再经 结晶制得粗维生素产品，因为反应多，杂质多，且成分复杂，存在不少可溶和 不可溶的杂质，如无机铁离子、硫酸盐、色素、微小颗粒以及微量蛋白质等，因 此对从维生素 c 钠盐反应液中溶析结晶维生素 c 钠盐产生不利影响。 不仅对溶析 结晶维生素 c 钠盐质量造成不利，而且对溶析结晶维生素 c 钠盐收率产生影响。 所以，并不是所有的粗维生素都适合生产维生素钠盐，所以，由粗维生素 制得的维生素钠盐溶液必须经过脱色、 去离子等处理方可保证后步溶析结晶的 顺利进行。 3.2 实验仪器及原料 3.2 实验仪器及原料 实验用仪器和原料列于表 31 中 表 31 实验用原料及仪器 table3-1 materials and instruments using in experiments 表 31 实验用原料及仪器 table3-1 materials and instruments using in experiments 名称 规格型号 生产厂家 粗维生素 优级品 华北制药维尔康 天平 上海天平仪器厂 溶解罐 自制 华维公司 压滤器 自制 华维公司 p计 phs-25 型 上海雷磁仪器厂 3.3 维生素 c 钠盐溶液制备与预处理 3.3 维生素 c 钠盐溶液制备与预处理 在维生素 c 钠盐溶析结晶过程中，结晶溶液通常要满足以下几个条件： （1）溶液透明澄清 （2）常温饱和溶液 （3）所用析出剂透明澄清 要达到以上条件，以维生素 c