北京协和医院郁琦教授：围绝经期管理的进展.doc

1. 各位同道大家下午好，今天我在上海，上海也是我的故乡，我是上海人，虽然现在在北京工作。当然可能在上海的经历只限于幼儿园，从幼儿园以后就到北京去了，从严格意义上讲肯定还算是上海人了。在北京的上海人不少，在各个行业、各个领域都作出了很多的贡献。我不能说是有什么贡献，但是有些经验向大家分享下。围绝经期或者叫绝经后的一个非常大的问题，就是妇女会面临雌激素缺乏这样的症状。实际上这些除了症状之外，还有很多其他的问题，包括像骨质疏松、心脑血管疾病、老年痴呆等等。这些都是随着雌激素缺乏的时间的延长，而逐渐发生的一些慢性的疾病。这个问题是由于雌激素的缺乏所引起的，也就必然的是可以用雌激素补充来预防并且治疗的。这个事现在因为牵扯的好几个所谓大起大落的这些变化，实际上在国内可能不一定能够体会的到。因为国内本身就一直是很低，激素使用率在绝经后妇女当中的使用率一直是非常低的，所以也可能体现不出来什么大起大落这样的一个变化。但实际上在全球范围内这种变化是非常明显的。2. 所以我今天跟大家主要探讨的三个主要内容，就是一个是围绝经期的问题，第二个是激素治疗的问题，第三个就是重点讲一下案例。3. 围绝经期综合征及其治疗策略4. 绝经的问题非常严重，其实我们不用看这些东西，实际上大家只有一个最最感性的、最最粗浅的一个认识就已经足够了。也就是说任何的女性，她只要活的够长，那么她总是要进入绝经期的，对吧？所以这是一个发生率百分之百的问题，这个是毫无疑问的，根本不用统计什么发生率或者它的危害的普及的程度等等等等，这些都不用说。每一个女性她只要能够活过50岁，都要进入绝经状态。进入绝经状态就都是处于雌激素缺乏状态。处于雌激素缺乏状态就都会有或多或少的，或者这个方面、或者那个方面，总之在某种程度上一定会具有这些问题。在中国可能在将来这个问题会更加严重，为什么？因为中国是独生子女政策。今天中午在跟龚教授还一起探讨了关于独生子女政策的问题，独生子女政策的一个后果之一吧就是造成了老年人口的比例大大增加。当然不光是女性，老头的男性也增加了，老太婆的比例也是再增加。老年女性的寿命还比男性更长呢，所以老年女性也就是处于绝经后状态的这些女性的比例在中国是越来越多。到2030年可能能到2.8亿，2.8亿可能除了印度之外，大多数的国家都到不了这个人口。这就比世界上除了中国和印度之外，比其他国家的任何一个国家的人口都要多，这么多绝经的妇女都是有这个问题的。所以问题的严重程度是毫无疑问的。 5. 都有哪些方面的问题呢？在刚刚开始绝经的时候，就会有这些更年期的症状。这些更年期的症状大家都是应该比较熟悉的了。那么我们看一下就所谓的库光线评分还有所谓的戈林评分都罗列了这些症状。按照一个最新的流行病学调查来看，在中国和在外国，就是白人女性和黄种女性他们对于更年期症状的感受是不一样的。在国外的调查总是潮热出汗是第一位的，但是中国呢，可能大家从一些文艺作品当中也看得出来。就是中国女性认为困扰他们的最大的更年期的问题是易激惹，就是爱发脾气。所以很多文艺作品也是这样描写的，更年期就是这个女的突然开始不讲道理了。 6. 除了刚才这些情绪，这些躯体的症状之外，还有很多像泌尿生殖道的萎缩。实际上老年女性会影响他们的性生活，性功能的状态，性欲减低等等等等，这些问题影响夫妻生活。这些最主要的其实还不是什么这些激素本身的问题，而是由于激素降低引起的泌尿生殖道的萎缩，阴道的干燥，性生活时候会有疼。这些是造成影响她性功能的主要的问题。7. 对于这些绝经期综合征呢，应该一方面从预防保健入手，另一方面就是从医疗方面，就是激素的补充和治疗。8. 从保健方面来说，对于任何一个人，实际上任何一个人，处于任何一个阶段，都应该做到这些，就应该努力做到这些。当然很多人会有很多借口，说忙啊或者什么。但是这样的一个规律的生活，一个良好的生活方式，在对于任何年龄段、任何疾病活着没有疾病的状态下都是非常有用的，还是应该做到的。对于处于更年期就是绝经的女性来说同样做到这些也是非常重要的。9. 药物的治疗，目前发展主要是有两大类。一个是对症，一个是激素的治疗。对症的治疗包括一些抑郁焦虑、阴道的润滑剂等等。激素治疗就是我们今天的重点内容，就是补充，从根上来解决由于激素缺乏所带来的问题。当然还有一些其他的可供选择的这些制剂，像钙、降钙素、维生素D、双磷酸盐等等，这些都是针对骨质疏松的。这也是没有办法的办法，如果一个人能够采用激素治疗的话，用了激素治疗，实际上当然除了钙之外，其他的东西是不用用的。她还如果一直采用激素补充治疗的话，这个人的骨质疏松，就是骨密度的情况是不会到需要用这些东西的程度的，她骨密度一直会保持的很好。我记得我看过国外的一个绝经后激素治疗管理的一个指南。当中有这样的一句话，也就是说如果这个人一直字采用激素治疗，甚至她的骨密度都是没有必要测的，因为她的骨密度不可能有问题。只有在停了激素治疗以后，才需要去测骨密度。骨密度低了，才需要用到这些。这些药很昂贵，比激素要贵的多，必然也带来了很大的医疗的负担，占用了大量的医疗的资源。所以应该来说激素治疗对于预防老年的慢性疾病，解决眼前的问题都是一个首选的方案。10. 激素治疗（HT）11. 这张图就是显示刚才我提到的几个几起几落。实际上过去的事情没有必要再细想了，我们主要是要面向未来。从WHI研究问世以后，由于对心血管疾病，就是激素对于心血管疾病的这种作用产生了疑问。我们目前正在处于就像现在的经济危机一样，已经触及了，就在即将反弹的这样的一个阶段。为什么会有这样的疑问呢？实际上也是对激素的作用认识不够所造成的。大家可以看一个比例，在国外，在西方国家，基本上在这个阶段，也就是说在WHI研究问世之前的这个阶段，大势都是能够保持在40%左右的激素使用率。就是绝经后妇女，绝经的人大概有40%的在用雌激素，各种形式的雌激素的治疗。这个比例已经是比较大的了，当然不可能是100%。很多人会有各种各样的想法，会不用。基本上在西方国家都可以保持在40%左右的激素使用率。到了WHI问世以后，一下子下降，下降至少一半，都在20%以下。但是我为什么刚才在一开始提到过，这种冲击在中国几乎没有体现。没有体现为什么呢？因为中国本身激素的使用率就是很低的。很低低到什么程度？在前几年有一个大规模的调查，在北京、上海、广州这三个大城市做了一个调查。就在这三个大城市的城区里面，激素使用率低于2%。在绝经后的妇女当中，应用激素的比例低于2%，这么低的比率所以这种所谓冲击啊，几起几落啊根本就没的体现。我们前一段时间接了一个十五的课题，就是要比较一下早期激素补充对于心血管疾病的影响。结果不用激素的得心脏病的这种人我们找了很多很多，但是用了激素得或者不得心脏病的几乎找不到。因为很少很少有人用雌激素，所以根本就没法做这样的比较。所以这也是中国的一个（缺憾），很多人说是好事，但实际上不是好事。应该是一个不好的地方，很多中国女性在绝经后都失去了这样的机会。我再举个例子，就是我们医院北京协和医院，我们的员工，我们的医生、护士，绝经以后应用激素的比例，我们做过一个调查30%-40%，这个跟西方国家是基本相似的，到目前还是这样，并没有什么人因为WHI研究出了一个这样的结果而终止激素的应用，没有，他们该用还是在用。这个里头当然我可以很自豪的说，这是我们的功劳。这是我们协和医院妇产科大夫，尤其是妇科内分泌大夫的功劳。我们把这样的理念灌输到整个医院，使得他们能够接受这样的事情。实际上他们接受这样的事情，我们作为在协和医院的每一个医生，几乎不会有人说用了激素以后会得癌、会得心脏病等等。碰到一个绝经后的妇女，她有更年期的症状，不会有人去跟她这样说，你不要用激素，用了激素会的癌，没有人说这样的话。他们通常会一看这个人潮热出汗，或者更年期症状明显，都劝她，你上妇科内分泌科去看看，用点激素吧，都是这样子劝她。所以这就是一个概念上的，根本的变化，就是不一样的地方。所以我希望大家在我们这次会议之后，能够在观念上有一些这样的变化的趋势，就是我们这次会议的一个成功。我们员工有这么多人用雌激素，那么我们北京协和医院的医生和护士当中，得心脏病的、得乳腺癌的这些并不比别的医院的人多，这就是很好的一个例证。12. 从绝经以后，有各种各样的激素的应用。其中一个比较重要的原则就是子宫，有没有子宫，子宫切了就只用雌激素，没切子宫就是要用雌激素+孕激素这样的激素这样的应用。而替勃龙可以在绝经后一直持续的使用，这些都是没有问题的。他们的好处就是针对潮热出汗、阴道生殖道萎缩和骨疏松。13. 我们来回顾性的来看一下，引起争论的这几个重大的实验的结果。可能大家也是已经比较熟悉了，我就不再特别细说。从WHI的研究的结果是2002年问世，02年也就是刚才所提到的最近的低谷的开始的这个年代，从雌孕激素、雌孕激素组，可以看骨折、结肠癌都有了明显的下降，但是心脏病、中风和乳腺癌是有了一定的上升。14. 这些是各个大报纸提出的乳腺癌的发生率增加了26%，这是一个非常耸人听闻的标题。实际上这样的一个概率我们原来也并不是不知道。在以前的很多研究当中，乳腺癌的风险都是有一定的增加的。15. 我们来看它的，在通过WHI研究的再分析，我们可以看出来，现在的从国际绝经学会也好，各国家的绝经学会也好，普遍的从WHI研究的再分析都提出了一个这样所谓激素治疗的窗口期这样的一个概念。这样的一个窗口期的概念是什么意思呢？也就是在60岁之前应用激素治疗，或者叫开始应用治疗是安全的。提出这样的窗口期的理论也是根据WHI研究的结果。也就是说在WHI研究当中，在60岁之前开始应用激素治疗的，那么她的冠心病的发生率是低的，是下降的，而在60以后至70岁以后开始应用激素治疗的，他们的冠心病的发生率是上升的。所以提出了这样一个窗口理论-所谓窗口期理论。现在无论是国际绝经学会也好，我们中国的绝经学会也好，还有世界各个国家的绝经学会，他们普遍的都提出了绝经期治疗的窗口期理论。16. 这张图也是同样的回顾了影响激素治疗的这些实验的结果。这些结果我们一开始问世的时候，都是觉得好像激素治疗会增加心脏的问题。但是经过了对数据进行重新分析表明，在60岁之前，也就是在绝经10年之内开始应用激素治疗，它不会增加心脏病的发生。所以这个问题是已经解决的。在中国很少也有人，过了60岁，绝经10年以后，才想起来要去做激素治疗。实际上60岁以后的人并不是激素治疗的好的适应症人群。在绝经早期，我们把激素治疗的窗口期定义为绝经早期。绝经早期，也就是在60岁之前，绝经10年之内，这样的一组人群，他的激素治疗的好处要远远大于坏处，也就是她的心血管疾病的发生率是比较低的。17. 这是我们中华医学会妇产科学分会绝经学组的06版的绝经治疗指南。我们现在正在编写08版，虽然现在还没有出来，但是实际上再出来应该在09年，应该叫做09版。实际上在08年开始的时候，所以还是把它叫做08版。08版已经对此作了一些更正，这是06版的一个指南。也就是说激素治疗最主要的是应该预防骨疏松，缓解绝经的症状。而心血管疾病不是他的适应症，但是早期应用也没有什么坏处。18. 有子宫的应该加孕激素，没子宫的不加孕激素。应该采取最低有效剂量，在出现绝经症状的时候，也就是就说明她已经缺乏了雌激素，就应该开始使用激素治疗了。如果治疗的开始时间是处于我刚才所说的这样的窗口期的话，那么她用多长时间是没有必要做强行的限制的，也不用规定。也就是她如果是在60岁之前，绝经10年之内开始应用激素的话，那么她用多长时间取决于病人的主观感受，而不用做一个强制，比如说到60岁必须停了，没有必要。19. 出现这些绝经的症状，没有禁忌症。在控制并发病的时候就可以开始激素治疗了。其他的一些植物激素，所合植物药，目前还都没有很明确的指征可以代替激素的作用。20. 所以说激素治疗它在通过补充雌激素，改善泌尿生殖道的萎缩症状，改善精神症状等等。通过这些的作用来缓解，来改善绝经期妇女的生活质量。它的作用是无可替代的，这个是一个所有有关人士的一个共识。21. 激素治疗的适应症、禁忌症在这个上面列出，我就不想再细说。因为这个在前年的中华妇产科杂志已经登出来了。也即将在今年的某一期，现在还不好说，某一期的中华妇产科杂志登出更新的一版。我们可以大家从中华妇产科杂志上去看到这样的指南。总体来说三大适应症就是更年期的症状、泌尿生殖道的萎缩症状和骨质疏松，这是激素治疗的主要的适应症，凡是有这样的适应症其实都应该可以用。22. 具体的方法在这个上面列出了，主要的是这样三种，没有子宫的单用雌激素，有子宫的可以采用上面两种方法，一种是雌孕激素周期，一种是雌孕激素连续联合。23. 激素的制剂的选择我们通常推荐使用口服的或者经皮肤吸收的、天然的、或者近似天然的激素。替勃龙或者叫利维爱是一种比较独特的化合物，在体内有三种激素的混合性。一会还要对这种化合物做一个详细的介绍，这里我就先过。24. 一个理想的雌激素治疗，在绝经后的激素治疗。绝经后的激素治疗是对一个绝经期女性的一个整体的健康的一个调整。应该来说一个理想的激素治疗应该可以降低胆固醇、对大脑有雌激素样作用。刚才所提到的这些更年期的女性，爱发脾气，易激惹。实际上是一种雌激素对大脑抑制的解除。解除了抑制以后，大脑就会过渡兴奋，就会处于一种焦虑状态。补充雌激素以后，就可以改善这个问题。所以应该对大脑有作用，对维持身体的体质成分也有好的作用。对阴道可以有雌激素样作用，让阴道不至于萎缩。维持骨量，对于骨头也有好的作用，也可以对情绪也有好的改善的作用。但是对于乳房应该有抗雌激素样的作用，对子宫内膜也最好有抗雌激素样的作用。这样的话可以称之为一种理想的激素治疗。但是到目前为止，这样完全理想的这样的制剂还不存在。25. 所以我们要尽量像理想的这种雌激素去靠近。要选择一种具有组织特异性的雌激素，或者叫激素治疗来达到这样的目的。目前来说有两类药物可能是逐渐再向理想的状态接近。一类就是这种所谓的替勃龙，就是利维爱这一类的药物。另一类可能是现在目前也是比较热门的就是色脂类的，就是选择性雌激素受体调节器。替勃龙是通过化合物在不同组织中代谢成不同的产物来达到这样的组织特异性的。而色脂类的就是选择性雌激素受体调节器是通过在不同组织当中，和不同的雌激素受体结合来达到组织特异性的。所以这是一个殊途同归的一种做法。色脂类当中目前比较著名的就是雷诺西酚或者叫尼维特，这是目前上市的，另外可能还有很多种色脂类的目前正在研发或者即将上市的过程中。26. 那个我们就不再细说，我们现在下面主要是介绍一下利维爱就是替勃龙这样的一个药物。STEAR就是组织特异性雌激素活性调节剂，这样的一个英文的简称。为什么叫他组织特异性雌激素活性调节剂呢？也就是说它利用在不同的组织当中有不同的酶，这种酶可以把替勃龙这种化合物代谢成不同的产物。这种不同的产物对于这个组织又有不同的作用，这样会起到相应的这些生理的效果。也就是刚才所提到的理想的激素治疗所应该达到的效果。比如说要对骨头有促进作用，但是对内膜有抑制作用，对乳腺有抑制作用，对大脑有雌激素样作用，对阴道有雌激素样作用等等，这些不同的组织起到不同的作用。27. 替勃龙在体内通常可以代谢成3-羟基-替勃龙和3-羟基-替勃龙，这样两种具有雌激素活性的物质和4-异构体，这样的具有雄激素和孕激素活性的这样的物质。通过这些三种不同的化合物，这三种化合物是在不同的组织当中产生的。由于不同的组织有不同的酶，可以把替勃龙代谢成这三种产物。这三种产物因而在不同组织里是不一样的。有的组织只有具有雌激素活性的这种3、3-羟基-替勃龙，有的组织只具有，具有雄激素活性和孕激素活性的4-异构体这样的物质。所以通过这样的不同的代谢的产物就起到了不同的作用。28. 这些是替勃龙的几种代谢产物，其中原型其实他的活性很低，他的雌激素活性没有，孕激素活性和雄激素活性都有一点点。但是在代谢成3和3-羟基-替勃龙以后，它只具有雌激素样活性，而孕激素、雄激素样活性没有了。正好是在骨头里头，在阴道里头，它具有这种酶，可以把替勃龙的原型代谢成3或者3-羟基-替勃龙。也正好在这些地方也需要有雌激素样的作用。4-异构体它是具有孕激素和雄激素活性的，这两种活性没有雌激素活性，也正好在子宫内膜这样的地方，他的代谢产物就只有4-异构体，正好恰好满足了我们刚才所提到的理想的激素治疗的这样的一个目的。29. 所以它可以缓解绝经症状，刚才说了，雌激素可以改善情绪，可以预防骨丢失，治疗阴道萎缩。在这些部位，它都是产生了3和3-羟基-替勃龙，在乳腺、在子宫内膜它的主要形式是4-异构体。不刺激乳腺，不使得子宫内膜增生。30. 替波龙：临床益处31. 我们看一下它的具体作用的的效果。这是一些随机伤亡对照研究，或者就是和其他药物的对照研究的一些结果。这是利维爱和费美利佳安宫黄体酮的一个对照，从绝经症状上看两种药物同样有效。至少也是他不低于治疗绝经症状的效果和传统的激素治疗是相似的。32. 潮热的症状也是和雌二醇加上炔诺酮的比较是一样的。也就是说他无论是各种各样的激素降低的症状来说他都不低于传统的激素治疗。33. 改善情绪-这是替勃龙所独具有的更好的一个特点。34. 跟倍美力相比，利维爱的基线-绿色的是表示是在没用药的情况，深绿色的表示用药以后的情况，另外藕荷色和黄色的也是激素的用药前和用药后的对照。在这样的一个研究当中，我们可以看出来，无论是抑郁还是情绪低落她在应用替勃龙以后，他的改善的程度都要比传统的雌激素要好。推理应该是它还具有一定雄激素的活性的结果。因为雄激素他可以改善人的这种情绪，他的效果要比单纯的雌激素来的要更好一些。35. 同样的也是因为他具有一定的雄激素的活性的原因，他对性健康的改善，除了能够缓解泌尿生殖道的萎缩，而使得性交痛，阴道干燥等等这些症状改善，改善性生活以外。由于通过雄激素的作用，雄激素本身就是可以提高性欲，改善性功能的。这是毫无疑问，应该也是肯定的也是优于传统的雌激素的治疗。单纯的雌激素的治疗也能够在一定程度上改善性功能，但是从这个研究上看应该是不如利维爱。36. 对于性反应就是性功能的状态和雌激素加雄激素和单纯雌激素相比，他的效果都是要明显的好的。37. 我们再看阴道的萎缩症状。38. 阴道萎缩症状就是雌激素作用的结果，这个只牵扯到雌激素。在阴道里头正好有酶可以把替勃龙转化成3或者3-羟基-替勃龙。这两种替勃龙的代谢产物是具有高度的雌激素的活性的。在阴道局部这种雌激素的活性，可以明显的改善阴道的症状。阴道的干燥、阴道性交困难和尿道的症状都有了非常明显的改善。39. 从评分上来看，和雌二醇炔诺酮相比，他的阴道的干燥的症状的改善程度，替勃龙和雌二醇是一样的。40. 细胞学就是他的表层细胞的比例，是我们过去常常用来评估一个人的雌激素水平的一个方法。从这个研究当中来看，替勃龙和查尔辰相比，他的阴道的细胞学的改善的情况是相似的。41. 替勃龙-临床益处。42. 骨丢失。骨丢失从我们，因为我们协和医院可能是第一个用替勃龙的（利维爱）的一个医院。实际上在利维爱上市之前，我们就做了很多的利维爱的相关的研究。其中有一个研究就是我们，大家能听说过葛大夫葛倩生大夫，她可能是中国第一个在吃利维爱的人。她通过应用利维爱，因为过去国外的说明书通通都是每天一片，她通过自身的使用，觉得一片对中国人来说量太大了。她应用了以后，觉得会有脸上长痤疮，因为老太太了已经，脸发红等等这些问题。所以她开始就把它变成半片，结果发现半片很好。甚至后来我们又做了四分之一片，无论是一片、半片还是四分之一片，在我们自己的临床当中都观察了它对骨密度的变化。觉得它和骨密度，替勃龙和其他的雌激素相比，对于骨密度的影响有一个很显著的不一样的地方，就是其他的雌激素都只能维持骨密度在用药的时候的那个骨密度。维持它不变，不再往下降。而只有替勃龙是可以使骨密度有所升高的。从这个研究结果来看，也是基本上证实了这一点。在用安慰剂是逐渐的下降-她的骨密度，而用了替勃龙这个组，它并没有保持在0这条线上，而是在逐渐的上升。所以这个据推测，我们推测也是由于它具有雄激素的活性的一个结果。43. 骨折实际上我们并不关心骨密度，我们关心骨密度的原因是因为骨密度反应了骨折的风险。所以说骨折的风险是我们最终需要解决的问题。我们抛开骨密度直接看骨折的风险，从安慰剂和替勃龙的对照来看，无论是椎骨和非椎骨的骨折，应用了替勃龙以后，都有了显著的下降。其中椎骨骨折下降可以到45%，非椎骨骨折可以到26%。44. 我们再看这个LIFT研究，LIFT研究是一个最新的关于利维爱的一个临床研究的结果。不知道还有哪个公司有这样的胆量，在WHI研究之后，还在做绝经后激素治疗的这种长期的研究，可能只有利维爱还有这个胆量在做这个研究，所以从这里头也看出这个药的与众不同之处。LIFT研究实际上原来设计来说是还是针对骨头的，但是也有很多其他的研究结果我们后面还要陆续介绍。从髋骨的骨密度和腰椎的骨密度，你看用了利维爱这个组都有了很快的上升。45. STEP研究也是从骨密度的改变来看，用药52周和104周，它的效果要好于雷洛西酚。雷洛西酚就是我刚才提到的SER一种，就是选择性雌激素受体调节剂，商品名叫尼维特是礼来公司的。它的设计就是专门针对骨头。它把雌激素的结构进行了改变，只和骨头上的雌激素受体结合，这就是雷洛西酚。利维爱和雷洛西酚相比，它的增加骨密度的效果要显著的高于雷洛西酚。46. 同样的，髋部，刚才是椎骨的，这是跨骨的骨密度，也是它的改善的情况要显著的好于雷洛西酚。47. 所以STEP研究是除了改善绝经症状，它作为雌激素必然能够改善绝经症状。而SER大多数不能，替勃龙还可以增加腰椎和髋部的骨密度。可以增加，这和其他的雌激素的结论也是不一样的。其他的雌激素对于骨密度的结论，通常不会写增加这两个字，通常都是保持或者不降低、维持等等，这样的一个结论，只有利维爱可以写出来增加腰椎和髋部的骨密度，而且增加的幅度比雷诺西酚更高。替勃龙是预防绝经后骨质疏松的有效的药物。48. 好，我们再看大家最关心的一个问题，就是乳腺。49. 乳腺的结果是在不同的激素治疗的研究当中是不太一样的。许多证据都在应用了利维爱以后，都支持乳腺密度的改变是可以作为乳腺癌的一个风险的指标。这是一个乳腺外科大夫的一个共识。虽然不能说这种密度的改变是因为雌激素治疗以后发生的这种密度的改变到底跟乳腺癌关系是怎么样的，现在还不能够证实。但是在通常的情况下，乳腺的密度的改变是和乳腺癌的关系是密切的。这个已经大家认可的，但是只是应用激素以后的密度的改变是否能够和乳腺癌的关系是相等的，这个还不能够得到肯定。也就是说如果乳腺密度增加的面积超过75%，那么乳腺癌的风险会增4-6倍。50. 作为替勃龙来讲，大家可以看这张图。这是替勃龙在乳腺的一种作用的一个模式图。在乳腺当中能够刺激乳腺细胞增殖，并且最后增生变成不典型增生并且变成乳腺癌的是雌二醇还有雌酮。雌酮和雌二醇在乳腺里头，是通过雄烯二酮转化成芳香化酶这样产生的。另外在雌酮和硫酸雌酮也是可以互相转化。用了替勃龙以后，利维爱的作用是在哪里呢？利维爱的作用是这几个的地方。大家可以看到，在这几个的地方就是利维爱在乳腺当中作用的位点。应用了利维爱以后，你看下面这条硫酸去氢表雄酮变成去氢表雄酮，这个途径被阻断了。去氢表雄酮减少了，雄烯二酮也就减少了，雄烯二酮减少自然产生的雌酮就会减少，这条途径首先从根本上被阻断了。从上面看，在3或者3-羟基-替勃龙的作用下，雌酮变成硫酸雌酮这条途径，磺基转移酶是正常工作的，但是硫酸酯酶被抑制掉了。也是通过替勃龙的作用，硫酸酯酶在替勃龙的作用下被抑制掉了。硫酸酯酶被抑制掉以后，硫酸雌酮就不能变成雌酮，但是雌酮还可以变成硫酸雌酮。硫酸雌酮是没有什么生理活性的，雌酮是有的。所以在乳腺的部位，具有雌激素活性的雌酮越来越少，硫酸雌酮越来越多。硫酸雌酮没有雌激素活性，对乳腺没有作用，不能够使乳腺细胞增生，这就是它的另一个特点。还有一个子，这是由雌二醇和雌酮之间的相互的转化。这个是在雌酮变成雌二醇这个途径上，也就是17-羟基载体-脱氢酶，这个酶也在替勃龙的作用下被抑制掉了。这个抑制掉了以后，雌二醇可以变成雌酮，但是雌酮变不成雌二醇了。雌二醇变成雌酮，雌酮变不成雌二醇，雌酮又会变成硫酸雌酮，硫酸雌酮又变不回雌酮来，所以雌二醇逐渐的就会变成雌酮，再变成硫酸雌酮，所以没有活性的雌激素的成分就越来越多在乳腺里头。有活性的、能够刺激乳腺增值的这些雌激素的成分就会越来越少。所以利维爱用了以后，对乳腺的刺激是减少的，那么乳腺的密度就会下降。乳腺增生、乳腺胀痛这些症状也就会减少。51. 基于这个原理，有一些研究设计出来，就是看乳腺密度有没有这样的改变。这也是166个绝经后妇女治疗了6个月以后，看她前后的乳腺密度的对比。三个组，用的是雌二醇加炔诺酮，还一个是利维爱，还一个是安慰剂，这样三个组。52. 从这张结果上看，用雌二醇的有46%密度是增加的，用替勃龙的只有2%是增加的，安慰剂当然没有增加，所以相差的是很远的。2%和0也就差不多了，和46%相比。这个是不同的药物治疗前后乳腺密度的一个对照，用了雌二醇的这个组明显的密度是增加的。利维爱是中间的，这个是安慰剂。利维爱和安慰剂看起来密度是差不多的。53. 这是用药以后利维爱和安慰剂这两个组密度是基本一样的。54. 所以说对乳腺的图像的密度，由于它没有增加乳腺密度的作用，有很多研究都认为，替勃龙对于乳腺是安全的。它引起乳腺的增生，引起乳腺的原位癌也好，它的各种级别的癌症也好，它的概率都是减小的。55. 一种症状乳腺的胀痛，也是由于雌激素刺激的结果。可以从这个结果上来看，替勃龙组和雌二醇组对于乳腺的胀痛的发生率是有明显的不一样的。56. 刚才的那些研究让原来欧加农公司又有一个特别大胆的想法，就是能不能对于乳腺癌的病人也来用一用利维爱，看它会不会增加乳腺癌的发生率。这个就是所谓的Liberit研究，这是一个就像当初惠氏来做，用倍美力看能不能降低心血管疾病，已经得了心脏病的人再去用雌激素看看能不能治好他，这样的一个奇怪的想法。由于这个奇怪的想法的实施，就真的做了这个研究。结果这个研究的结果当然很不幸，已经得了乳腺癌，做完手术以后用利维爱，一直用药用到三年，好像都没用什么太大的差别，但是第四年复发率看出来了，是不太理想的，用了利维爱这组复发率是上升的。57. 大家不要沮丧，虽然已经得了乳腺癌的人他的复发率是上升的，但是没得乳腺癌的人，LIFT研究这些人都是没有得乳腺癌的，都是正常人，在应用了利维爱以后，大家可以看，安慰剂组得了乳腺癌的人是0.8%，绝对值是19个，都是2000多人，绝对值是19人，发生率是0.8%，这是得乳腺癌的，以前没得乳腺癌，现在得乳腺癌的。利维爱这组是6个，0.3%。所以没有乳腺癌的人当中虽然得了乳腺癌，它的复发率可能因为利维爱的应用有所上升。但是没有得乳腺癌的人，应用了利维爱以后，乳腺癌的发生率是下降的。比安慰剂组小了，是小于安慰剂组。这个研究刚才说了是最新的一个研究的结果，是LIFT研究，是最新的一个研究结果。同样的，跟WHI研究，费每利的结果相似，结肠癌的发生率也是下降的。大家有没有看到过，在WHI研究以后，心血管疾病发生率上升啊什么的这样的一个报纸。报纸的头版头条就是心血管疾病上升什么什么，这样的大规模的宣传，应用了激素以后。但是结肠癌这个几乎已经是公认的一个事实，不管用什么激素，结肠癌好像都是在下降的。却没有一个媒体在这样的报道。大家可以换一个思维，如果这是一件坏事，应用了激素以后，结肠癌的发生率也会上升一点的话，那你看这个时候这个媒体会怎么报道。大家可以想象一下，不得了！又多了一种新的危险，雌激素治疗可以引起更多的癌症，什么什么这样的头版头条的标题肯定会大规模的出现。但是实际上结肠癌是下降的，没有一个媒体，我到目前为止没有看到一个媒体报道这件事情。所以对于这种媒体来说，好事就不是新闻，坏事才是新闻。58. 那么总体来说，比如像这些各种各样的研究来看，有百万妇女研究、WHI、LIFT等等，这些研究对于利维爱和乳腺癌的关系还是不能够确定的。最新的LIFT研究，为什么我们比较看重新的研究，因为越新的研究它的设计越严谨，它的安慰剂的对照做的越好。百万妇女研究实际上根本不是随机伤亡的，只是一个观察性的研究。LIFT研究比较设计要比以前的研究严谨的多。大家看看越设计好的研究，它的乳腺癌的发生率是越低。通过应用利维爱以后，在百万妇女研究的话是1.45,当中这个是1.02，几乎就没有变化，和安慰剂组是没有变化的。最新的LIFT研究是0.32，有了明显的下降。59. 替勃龙对于乳腺它可以增加乳腺细胞，特别是异常乳腺细胞，也就是乳腺增生或者癌的细胞的凋亡。减少他们的增殖，通过酶抑制E2的水平，在体外的研究，啮齿动物可以抑制雌激素受体阳性肿瘤的生长。所以在绝经后妇女当中，乳房的触痛发生率更低，乳腺的疼痛发生率更低，乳腺密度的异常发生率也更低。所以它对乳腺整体来说应该是一个有好处的。撇开乳腺癌这样的问题不谈的话，对于乳腺从这些方面来说已经是有好处的了。至于乳腺癌目前来说，总体的看法应该是，至少是不会增加。应用利维爱以后，至少是不会增加乳腺癌的发生率。60. 子宫内膜61. 大家看，子宫内膜当中，利维爱吃进去以后，到子宫内膜里头，子宫内膜的部位的酶只会让利维爱变成4-异构体。4-异构体我刚才已经说过了，是具有雄激素和孕激素活性，而不具有雌激素活性的物质。所以在子宫内膜里头，它没有雌激素样活性，只有孕激素或者雄激素样活性。62. 我们再看一个研究，叫做THEBES研究，是一个内膜的研究。通过两种剂量的替勃龙和费每利加安宫黄体酮的一个对照，它的例数非常多，3000多例，治疗了2年。63. 从这个结果可以看出来，用替勃龙这个组，不管是哪个剂量，它的内膜的增生都是和费每利加安宫黄体酮差不多，没有什么明显的差别。所以基本上对于内膜的增生的作用是没有的。64. 从阴道出血的结果来看，它应该是低于任何一种传统的雌激素的治疗。上面的用结合雌激素加安宫黄体酮，下面这条蓝的线是替勃龙的。用替勃龙以后，她阴道出血的概率都是明显的低于传统的雌激素的。从传统雌激素连续联合的用法来说，最影响病人的依从性的实际上就是突破出血。减少了突破出血以后，病人的依从性就会大大的增加。65. 所以对于利维爱来说，利维爱是不刺激子宫内膜的，不增加子宫内膜癌的风险。66. 内膜的厚度也是基本上没有变化的。当然我们不能说用了利维爱以后就不会得子宫内膜癌。实际上还有很多子宫内膜癌是非雌激素激素依赖性的。这些子宫内膜癌其实用或者不用雌激素，她都会得。这个不能把她归结于应用了利维爱或者应用了其他的雌激素。所以总体来说，不管是用了哪种的雌激素，只要加了孕激素，或者用了利维爱，可以不加孕激素，它都是不增加子宫内膜癌的发生的。67. 替勃龙：临床益处 -小结68. 所以总体来说，替勃龙它的疗效是非常优异的，能够缓解更年期症状，这个也是毫无疑问的，防止骨质疏松。实际上它能够增加骨密度，治疗泌尿生殖道的萎缩症状。通过雄激素的作用，可以提高性欲，改善性功能。它是安全的，对于乳腺的安全性是比较好的。乳腺胀痛、乳腺密度都是没有什么明显的变化，甚至可以降低乳房的胀痛。对于子宫内膜应该也是安全的，对于心血管的大多数参数也是有益的，特别能够降低甘油三酯的水平。对于乳腺癌的发生，虽然目前尚有争议。但是从目前的研究结果看，替勃龙是不增加乳腺癌的发生率的。69. 我们在刚开始的时候，有一个所谓理想的激素治疗的一个图案。从替勃龙来说呢，看看它是否达到了这样的一个境界。它看起来基本上是能够达到这样的一个境界了。利维爱来说，它对于更年期症状的缓解、骨质疏松，她的突破出血减少、阴道萎缩症状也减少、内膜增生和乳房的刺激都非常少，接受是非常好的。70. 再看常见的一些个问题。71. 有人问子宫肌瘤是不是能用？我们可以这样理解这个问题，就是我们用利维爱也好，或者其他的种类的雌激素加孕激素也好，这些药物的用量都远小于这个人没有绝经的时候，她自身分泌的雌孕激素的量，对吧？这一点大家可以认同.既然是它比她平常的雌激素的量都要小，她平常的，没有绝经的时候，让她的子宫肌瘤也就长了这么大。那么用了雌激素以后，用的量比她平常分泌还要少的激素的时候，又怎么能够会让它长大呢？这也是不可能的。所以基本上是放心的。但是当然这个人有肌瘤的话，我们会要密切的观察她，如果有变化，有增大的趋势，要及时的进行处理。这个也是应该的，不管是这个人用不用雌激素，有个瘤子在肚子里面，都是要经常密切观察的。我觉得这个事情应该可以这样理解。72. 利维爱实际上不影响子宫肌瘤的大小。我已经说过了，就是我们用的量要远远的小于她没有绝经时候的雌激素的量。况且利维爱它在子宫内膜当中的，子宫里面的代谢的产物是4-异构体，并不是雌激素。73. 子宫内膜异位症是否可以应用利维爱？我倒是觉得子宫内膜异位症正好就应该用利维爱。因为用别的雌激素的话它还得加孕激素。因为子宫内膜异位大家都知道，是一个切不干净的，手术以后，手术了也切不干净，多多少少都有些残存的内膜。如果真要用传统的雌激素，比如像无酸铊二醇、费每利什么的，这些来治疗的话一定要加孕激素的，不能单用雌激素。那么正好用利维爱的话，它本身就含有孕激素，而且它在内膜部位就是代谢成孕激素和雄激素。所以它正好可以应用于有子宫内膜异位症的人。74. 对血压。血压的影响比较复杂，因为血压是由很多种因素引起的。我们不要简单的看血压，血压是非常复杂的。所以我们作为激素治疗来讲，一般来说如果这个病人有高血压的话，还是应该先让她去看内科，把血压控制好了以后再回来做激素治疗。这样的方法比较合理，也是应该这样做。所以对于利维爱来说，也应该遵循这样的原则。严重的高血压，禁忌不要用，应该让她先去看内科，把血压控制好了再用。一般性的血压波动应该是没有问题的。75. 心血管疾病刚才已经说了，我们只要在治疗窗口期，也就是说所谓的60岁之前，绝经10年之内，没有问题。绝经超过10年，如果还没有开始用的，就最好别用了。如果一直在用，也没有必要停，就是这样。76. 糖尿病的。糖尿病实际上通过WHI研究，还得出了一个结论就是激素治疗是可以降低糖尿病的，可以降低糖尿病的发生。所以糖尿病应该是没有问题的，而且是有好处。77. 乳腺癌，当然还是禁忌症。我们通过刚才的Liberit研究来看，得了乳腺癌的用利维爱还是能够会增加乳腺癌的发生率。但是正常人用了利维爱以后，乳腺癌的发生率可能会下降。78. 反向添加，也就是在子宫内膜异位症治疗的时候，反向用GHA治疗子宫