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抑郁症的药物治疗 抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑 郁； 而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群 发病率为2%3%。 抑郁症相关知识抑郁症相关知识 概念：是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一 组心理障碍（mood disorders）或情感性障碍（ affective disorders），是一组以抑郁心境自我体验为 中心的综合征。 轻微抑郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头 痛及背痛等等，可能被误解为其他疾病。说话少且音 调低且慢、动作少且慢、严重时僵呆，但有时出现急 躁行为，甚或自杀行为。 三个时期较易得到抑郁症，即青春期后段，中年 及退休后。抑郁症是一种可以治愈的疾病，80%至 90%的抑郁症患者可以通过专业治疗而痊愈 。 抑郁症病因： 1. 遗传：50%经常患忧郁症的人，有家族史。 2. 大脑中的神经递质失去平衡：抑郁症起因于脑部管制情 绪的区域受干扰。 3. 性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易 得到忧郁症。 4. 环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命 中重大痛苦决定，也会引发抑郁症。 5. 饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导 物质会受我们所吃的食物影响。 6.抑郁症可能由多种疾病造成。 n抑郁症：单相型。 n躁狂-抑郁症（manic-depressive disorder）为双极情 感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出现 。仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。 n单胺学说（monoamine hypothesis）：躁狂症是脑内 单胺（主要指5-HT , NA)增多或活性过高，抑郁症则 是相反。 n A 女士 35岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服， 头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不 集中，常出差错。 自己诊断是得了 “抑郁症”，最近开始偷偷吃 抗抑郁症的药物，心想：“今后总靠药物顶着如何是 好”。 最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要 强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出“ 死了算了，早晚要被这个世界淘汰出局”。 nB 高一学生 从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉 的管教下，愿望很快实现。 小学、中学一直是班级和年级的学生委员，学习 、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。 但最近感到很苦恼，压抑得透不过气来，完全没 有了自信心，甚至连独自出门办一件事的勇气都没 有。 每天都象在演戏，扮演着一个实实在不想再当 下去的“好学生”。 nC 大学二年级学生 对人紧张，越是面对陌生人越严重，越是做好 准备的谈话越狼狈。 肢体僵硬、脸红、心跳、口吃、手颤抖。因此 ，不敢一个人进饭馆吃饭，不愿去学生食堂就餐。 最近记忆力明显下降。 一想到将来求职和工作就害怕，惶惶不可终日 。求助。 抑郁症的机制研究 1、发病与脑内受体功能改变有关: 即长期神经递质 的异常改变，引发受体功能产生适应性（adaptation） 改变。 2、受体本身的数量和密度的改变，还会累及受体后 信号转导功能,甚至基因转录过程。 3、下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴负反馈失调,常 伴有高皮质酮血症，地塞米松（dexamethasone）不能 反馈性降低，表明郁患者HPA轴功能亢奋，且失去了负 反馈调节机制。 4、海马神经元存在皮质酮受体负反馈调节HPA轴 受体功能受损后，HPA轴变成脱抑制状态。长期 应激可引发垂体、肾上腺的肥大，海马受体密度下 调和海马细胞死亡。 高皮质酮血症-减少5-HT合成，降低5-HT神经 功能。 5、抑郁症的细胞分子机制 A、信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起G 蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶AC-cAMP-PKA信号通路活 性增强,PLC-PKC信号通路的活性降低. 据此提出：AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失调是 抑郁症发病的机制. B、在基因转录水平上，cAMP做为第二信使，它激 活相应的功能蛋白CREB（cAMP反应元件蛋白），抗抑 郁剂慢性用药后，海马中CREB的mRNA含量增加，脑源 性神经生长因子（BDNF）受体mRNA也增加. 药物治疗 抗抑郁药 二Antidepressants 单胺学说背景 n1951年发现抗结核药isoniazid（异烟肼）、 iproniazid（异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨 。1952年发现iproniazid抑制MAO，后用于治疗抑 郁症 n50年代用利血平治疗高血压，结果25%有抑郁状态 ，后证明reserpine是单胺排空药； n增加脑内单胺特别是NE和5-HT的药抗抑郁有效。 n提出：抑郁症是脑内NE和5-HT功能降低。 5-HT受体分类 5-HT1A，1B，1E，1F Gi/o 5-HT2A，2B，2C Gq/11 5-HT3A，3B 离子通道 5-HT4 Gs 5-HT5A，5B Gi/o 5-HT6 Gs 5-HT7 Gs 抗抑郁药发展概况： （1）早期 MAOI isoniazid 等，现在吗氯贝胺。 （2）三环抗抑郁药，抑制NA和5-HT再摄取，效果好 不良反应多（与，M ，H1受体阻断有关）。常用药 有imipramine ,amitriptyline , doxepin （3）选择性抑制NA再摄取（第二代，或四环类）。作 用稍弱，但不良反应少。mianselin(米安色林) ， maprotiline(马普替林) 。 （4）选择性5-HT摄取抑制剂（SSRI ，第三代）。作 用好，应用面广。 氟西汀(fluoxetine) ，为抑制NE再摄取作用的200倍 。不良反应少。 帕罗西汀（paroxetine），对恐惧症有效，但有M受 体阻断作用。 舍曲林（sertraline），对强迫症也有效。有DA释放 作用，可引起激动。 （5）新型抗抑郁药 nNA和特异5-HT抗抑郁药（ NASSA ），促进NA和5- HT突触传导，效果好，副作用少。 米氮平（mitrazepine）,促进NA和5-HT释放，阻断5- HT 2，3受体 。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。 n 5-HT，NA 再摄取抑制剂 文拉法新（venlafaxine）,效果类似三环类，但不影响 ，M，H受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。 n 5-HT2受体拮抗剂 奈法唑酮（nafazodone）,效果类似SSRI，但对抑郁症 伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。 抗抑郁药药效的评价： 根据抗抑郁药的基本药理作用，选择神经化学、 电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。 (1) 单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后 n 突触间隙中单胺递质浓度增高。 n 利用体内、外的方法测定单胺及其代谢物的含量、 释放和重吸收等。 n采用场电位测定法，观测药物对电位的影响。 (2) 长期用药后，许多抗抑郁药可以使脑内受体，如 2、2和5-HT2等受体下调 n用放射性配体结合法测定受体最大结合量。 目前研发的热点仍在5-HT受体 1、5-HT1A受体配体药物： 以Buspirone为代表的5-HT1A部分激动剂兼具抗 抑郁和抗焦虑作用。 2、5-HT1B/D配体药物： 5-HT1B/D和5-HT1A受体一样，属于自调前突触受 体，因此发展5-HT1B/D受体拮抗剂也是药学家发展抗 抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂GR127953和反 向激动剂SB222553、SB224289等。 3、5-HT2A受体拮抗剂： 抗抑郁剂mianserin(米安色林)和mirtazapine( 米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗作用。它们可增加脑 内单胺水平。一些学者试图从5-HT2A受体拮抗剂中 发展抗抑郁剂，在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸 收阻断作用的YM992等。 4、5-HT2C受体配基药药物： 化合物SD228357、SB-243213在动物模型上显示 抗焦虑和抗抑郁作用，但它们属于5-HT2C受体反向 激动剂。 5、其他5-HT受体配基药物： Fibarerin (BIMT-17)是一个皮层突触后5-HT1A受体 激动剂，兼具5-HT2受体拮抗作用，在动物模型上显示 抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快。 6、目前较受瞩目的新靶点有： P物质NK1受体、兴奋性氨基酸NMDA受体，此外还 有CRF、神经肽Y、GABA受体等。其中，有人预测P物质 NK1受体拮抗剂可能是抗抑郁剂的下一个突破点。 抑郁症的研究进展 Progress of Depress 1、单胺学说受挑战 5-HT 特异性受体激动剂和抑制剂 n5-HT1A部分激动剂 n5-HT2A受体拮抗 nP物质NK1受体拮抗剂 2、作用部位不明： 皮层、边缘系统、丘脑、下丘脑、中脑 3 3、作用机制：、作用机制： 神经保护与神经再生神经保护与神经再生 抑郁症抑制海马齿状回神经干细胞抑郁症抑制海马齿状回神经干细胞/ /祖细胞的增生，祖细胞的增生， 从而降低海马的神经发生能力。从而降低海马的神经发生能力。 海马海马CA3CA3区锥体神经元萎缩死亡。区锥体神经元萎缩死亡。 影像学究显示，海马体积缩小影像学究显示，海马体积缩小 。 抗抑郁药动物模型 Animal Models for Antidepressants 抑郁症动物模型 n动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。 n通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表 现具有重要意义。 n理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药 物。 n到目前为止，已有20多种方法可以用作抑郁动物模 型的制备：应激模型，孤养动物模型, 神经生化模型 ，转基因动物等。 理想的动物模型 n应该对临床的有效药物及方法有较高的特异性，无假阳 性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种 动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个 星期左右）接近临床。 n早期的动物模型，只起着筛选具有专一神经化学作用的 抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。 n但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的 症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个 动物模型进行实验。 抗抑郁药研究的动物模型(举例) 应激模型 1. 大鼠强迫游泳实验(forced swimming test) 动物在 恶劣环境下不能逃逸时，便出现行为绝望 (behavioural despair)，处于一种不动状态（ immobility）是一种有效地评价抗抑郁药的大鼠抑郁 模型。 2. 小鼠悬尾法（tail suspension test）另一种行为绝 望法，小鼠倒悬在实验小室内，观察5分钟内不动时 间。抗抑郁药可减少不动时间，中枢兴奋剂在有运动 兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。 .大鼠获得性无助法(learned helplessness) 大鼠遭受无法逃避的电击以后，将其放在可以 逃避电击的环境下，呈现逃避(escape)行为障碍。 n 检测抗抑郁药的翻转效应 （1）实验装置：电击训练装置：不可逃避电击箱。 检测行为缺欠的装置：可用大鼠穿梭箱(Shuttle box)，或使用跳台(step down)箱。 （2）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱 给予电击，持续40-60分。电击后形成的逃避行为缺 欠，可持续数日甚至数周。 n4-7天给药法检测药物的作用。 .不可予测性长期应激实验 （chronic unpredictable stress） 大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发 活动减少、学习能力下降、食欲减退、快感缺失。 （1）应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、 倾斜45的饲养笼、湿笼等。 （2）药效测定：自发活动用开场箱（open field box），逃避行 为用穿梭箱（shuttle box），快感缺失记录饮蔗糖水量。 应激和用药时间持续35周，甚至9周。最后一次应激或用 药后若干小时进行药效检测。 脑损伤模型 大鼠嗅球切除模型（olfactory bulbectomy model） n大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习 记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为改变等。 n大鼠经过14d左右的恢复期后可以进行实验。在恢复过程中， 每日仍需抚摸动物。 n测式方法 (1)开场活动试验 (2)被动回避实验：嗅球切除大鼠遭受电击次数明显多于假切 除大鼠。 药物相互作用模型 是评筛具有某专一神经化学作用的抗抑郁药的 药理作用，严格地讲，不应称为动物抑郁模型。用 来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛。 利血平拮抗（reserpine reversal） 是一种