医学]医学遗传学14染色体病.ppt

14 染色体病 Chromosomal Disorder Genetic disorderPrevalence Single gene disorder *2.5 Autosomal dominant0.9 Autosomal recessive1.3 Sex-linked 0.3 Polygenic disorder18.0 Chromosomal disorder0.54 Autosomal 0.36 Sex-chromosomal0.182 染色体病（chromosomal disorder) 染色体数目或结构异常引起的疾 病 分类： 常染色体病 性染色体病 染色体异常的携带者 Overview Common characters for chromosomal disorders ： Congenital abnormalities, development (sexual) and mental retardation, special dermatoglyph; Sporadic, no family history in general; Carriers with chromosomal abnormalities 染色体异常发发生率 怀孕3个月以内 流产 母龄35岁的 胎儿 活 产 儿 异常核型(总) 数目异常 结构异常平衡 结构异常不平衡 50% 96 4 2% 85 10 5 0.625% 60 30 10 新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系 自发发流产产胎儿染色体异常的再发风险发风险 第一次流产 胎儿染色体 第 二 次 流 产 胎 儿 染 色 体 总 计正 常三 体其它异常 总计273173(63)61(22)39(14) 正常157(58)122(78)18(11)17(11) 三体72(26)33(46)30(42)9(13) 其它异常44(16)18(41)13(30)13(30) 第二节 常染色体病（Autosomal disease） 三体综合征 单体综合征 部分三体综合征 部分单体综合征 嵌合体等 常染色体病：由常染色体数目或结构异常引 起的疾病 Boy with Down syndrome assembling a bookcase 一、Down综合征(Down Syndrome，DS) 1866年由英国医生J Down首先描述，具有 母亲亲生育年龄龄偏大和单单卵双生的一致性两的特 点 It is named after John Langdon Down, the British doctor who described it in 1866. The disorder was identified as a chromosome 21 trisomy by Jrme Lejeune in 1959. Down综合征的发生率 新生儿的DS发发生率约为约为 1/10002/1000 ；发发生率随母亲亲生育年龄龄的增高而增高，尤其 当母亲亲年龄龄大于35岁时岁时 ，发发生率明显显增高。 这这是由于产妇产妇 年龄龄越大，人体包括卵巢 所承受的各种有害物质质的影响也就越多，这这些 因素都会导导致卵细细胞异常，导导致染色体在细细胞 分裂过过程中出现现不分离现现象。 二、DS的表型特点 是一种很明确的综综合征 多数情况下，都是新发发生的、散在的病例 同卵双生具有一致性 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 随母亲亲年龄龄增加该该病的发发生率也升高，尤其当 母亲亲大于35岁时发岁时发 病率明显显升高 患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏脏病 表型特征的表现现度不同 急性白血病死亡率增加了20倍 Down综合征的临床特征 特征频率()特征频率() 斜眼裂82颈部皮肤松弛81 腭窄76身材矮小75 多动73鼻梁扁平68 第1、2趾间距 宽 68手短而宽64 颈短61齿畸形61 内眦赘皮59第5指短58 张口58第5指内弯57 Brushfield斑56舌有沟55 通贯掌53耳廓畸形50 舌外伸47 Single transverse palmar crease Example of white spots on the iris known as Brushfield spots Individuals with Down syndrome Facial Appearance with Down syndrome Flat nasal bridge Protruding tongue 三、Down综合征的遗传分型 （一）游离型 （Trisomy） 游离型（21三体型）即标准型。此型约占全部 患者的92.5。核型为47，XX（XY），+21。 此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是 生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结 果。染色体不分离发生在母方的病例约占95， 另5见于父方，且主要为第一次减数分裂不分 离。 （二）易位型(Robertsonian translocation) 此型约占5，增加的一条21号染色体并不独立存 在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位 ，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。 最常见的是D/G易位，如核型为46，XX（XY）， -14，+t(14q21q)，其次为G/G易位，如核型为46， XX（XY），-21，+t(21q21q)。 染色体平衡易位携带者及其子女核型图解 21/21平衡易位携带者及其子女核型图解 表14-10 患有Down综合征儿童中的易位发生率（引自Mikkelsen 1971) 母亲年龄30岁以下母亲年龄30岁以上 总病 人数 易位人数总 病 人数 易位人数 散发性 遗传 性 未检查双 亲散发性遗传性 未检查双 亲 14316932141058754 总数115=8.04% 总 数 16=1.51% （三）嵌合型(Mosaicism) 此型较少见，约占2。此型产生的原因： 一是由于生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期 染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失 而形成含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体，由此形成 的嵌合体的发生率与标准的三体型一样，随母亲年龄 的增加而增加。 二是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。 47, XX, +2145, XX, -21 45, X / 46, XX / 47, XXX Zygote（46, XX） 1st mitosis 2nd mitosis Non- disjunctio n 46, XX46, XX 四、Down综合征发生的分子机制 Down综合征表型在21号染色体的区域定位 21号染色体上与DS表型相关的基因 与智力发育迟缓相关的基因 DSCAM ADNP DSCR1 DS细胞粘附分子（Down,s syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因： 定位于21q22.2-22.3 编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中 ，参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷 有关。 在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度 表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。 活性依赖性神经保护蛋白（activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因： 在海马、大脑皮质和小脑中表达， 是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体 所缺乏的保护作用 DCR1基因： 该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏 中高度表达。 DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放 、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可 能与DS的学习和行为变化有关。 与先天性心脏缺陷（congenital heart defects CHD）有关的基因 COL6A1/2基因 KCNE-2基因 COL6A1/2基因： 该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一 个威勒布兰特因子（von willebrand factor)基 因。 该基因具有连接胶原的特性，可与胶原四 聚体连接构成特征性串珠状丝。 KCNE-2基因： 在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量 表达。 KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其 异常可能与CDH有关。 与白血病有关的基因： 白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20 倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病 (ALL)。 AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关 键作用。 与肌张力低下有关的基因： MNBH/DYRK1 MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表 达于心脏和骨骼肌中。 五、Down综合征的诊断、治疗及预防 l诊断 临床筛查 染色体检查 血液学改变 酶的改变 l治疗 l预防 六、Down综合征遗传咨询 产前诊断 血清学“三联筛查” （AFP、UE3、HCG） 羊水、绒毛膜细胞染色体检查 检出平衡易位携带者 Common first and second trimester Down syndrome screens ScreenWhen performed (weeks gestation) Detection rate False positive rate Triple screen152075%8.5% Quad screen152079%7.5% AFP/free beta screen132280%2.8% Nuchal translucency/free beta/PAPPA screen 1013.591%5% 1. Maternal serum alpha feto protein (a fetal liver protein) 2. Estriol (a pregnancy hormone) 3. Human chorionic gonadotropin (hCG, a pregnancy hormone) 4. High inhibin-Alpha (INHA) U l t r a s o u n d o f f e t u s w i t h D o w n s y n d r o m e a n d m e g a c y s t i s 二、18三体综合征（Edward syndrome） 临床特点 患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少 ，羊水过多，95胎儿流产； 严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内 死亡，50在2个月内死亡，90以上1岁内死亡， 只有极个别病人活到儿童期； Characterisitics: Mental retardation Muscle hypertonia A prominent back portion of the head (occiput), low-set, malformed ears, cleft lip/cleft palate, upturned nose, Clenched hands, underdeveloped thumbs and or nails, absent radius, webbing of the second and third toes, clubfoot or Rocker bottom feet, and undescended testicles in males 30 with single transverse palmar crease Congenital heart disease Intestinal polyp、inguinal hernia Occiput, low-set and malformed ears Clenched hand Rocker Bottom feet 核型与遗传学 80患者为47,+18，发生与母亲年龄增大 有关； 10为嵌合型，46/47,+18； 10为各种易位，主要是18号与D组染色 体易位。 18三体综合征核型 三、13三体综合征 （Patau syndrome) 临床特征 99以上的胎儿流产 出生后45患儿在1个月内死亡，90在 6个月内死亡 临床特征 严重智力 小头畸形、虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、 耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂 多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd 角增大 肌张力异常 各种类型心脏病 胃肠道畸形 肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫 13三体综合征 核型与遗传学 80的病例为游离型13三体 其次为易位型，从13q14q为多见 少数病例为与正常细胞并存的嵌合型 13三体综合征核型 四、5p-综合征（ cri du cat syndrome） 临床特征 本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的 哭声非常似小猫的咪咪声，有关研究认为是喉部 畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神 经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气 所致。 Feeding problems because of difficulty swallowing and sucking, Low birth weight and poor growth, Severe cognitive, speech, and motor delays, Behavioral problems such as hyperactivity, aggression, tantrums, and repetitive movements, Unusual facial features which may change over time, Excessive dribbling, and Constipation. Other symptoms of cri du chat syndrome may include: 核型与遗传学 本病是5p15缺失引起，80为单纯缺失， 10为不平衡易位引起。 5p15缺失 五、微小缺失综合征 （small deletion syndrome） 由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病 缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确 定 常染色体微小缺失综合征 疾病名称（OMIM#）基因定位主要临床症状遗传学 Langer-Giedion综合征 （150230） 8q24.1毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、 小头、智力低下 AD Beckwith- Wiedemann 综合征（130650） 11p15巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常发肾 上腺肿瘤 不规则显性，所有 11p15重排都是由母亲 遗传而来 Wilms瘤（194070）11q13肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸形、 智力低下 AD WAGR综合征 （109210） 11q13同上AD 视网膜母细胞瘤（ 180200 ） 13q14.2- 14.3 儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失者多 有小头畸形、智力低下 AD Prader-Willi综合征（ 176270） 15q11-13智力低下、肌张力低、性腺发育低下 、肥胖手足小、身材矮 缺失的染色体是父源的 Angelman综合征（ 234400） 15q11-13面孔似“快乐木偶”、 智力低下、 肌张力低过度笑容、癫痫 缺失的染色体是母源的 Miller-Dieker综合征 （247200） 17p13智力及发育低下、无脑回、耳畸形、 50%有先天心脏缺陷 可能有染色体缺失,缺 失的染色体主要来自父 亲 Alagille综合征（ 118450） 20p11神经体征、学习困难主动脉狭窄、肺 动脉瓣狭窄、脊椎异常 AD Di-George Sprintzen 综合征（188400） 22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发育缺 陷、甲状腺机能减退、免疫缺陷、特 殊面容等 AD母源缺失 Angelman综合征 15q11-13 面孔似“快乐木偶”、 智力低下、肌张 力低过度笑容、癫痫 缺失的染色体是父源的 Prader-Willi综合征 15q11-13 缺失的染色体是母源的 智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖 手足小、身材矮 Angelman综合征和Prader-Willi综合征的遗传 特征都是染色体15qll-13的缺失，但临床上引起完 全不同的疾病。 Pradelr-Willi综合征很少发生癫痫。当15qll-13 缺失是由母系传递时，临床表现为Angelman综合 征；当其由父系传递时，临床为Prader-Wili综合 征。这是第一个人类基因组印迹(genomic imprinting)的例子。 天使综合症是由15号染色体上一个名为Ube3a 的基因的缺失所导致，Ube3a负责编码泛素蛋白连 接酶。 科学家们目前还不了解泛素蛋白连接酶的功 能，但他们知道父亲和母亲染色体上的这个基因 具有不同的化学修饰模式，从而导致其中一个基 因版本的沉默。 海马区是大脑中具有记忆功能的重要区域， 来自母亲的这个基因在海马区域通常是活跃的。 去除来自母亲的Ube3a会导致Ube3a在这一区域表 达的缺失。 第四节 性染色体病（sex chromosome disease） 性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的 疾病 临床表现较常染色体病轻 sex chromosome Sex-determining Region Y, SRY Testis determining factor，TDF 性染色体异常发病率 性别疾 病核 型近似发病率 男Klinefelter综合征47，XXY1/1000 48，XXXY1/25000 其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000 XYY综合征47，XYY1/1000 其它X或Y异常 1/1500 XX男性46，XX1/20000 总计 1/400 女Turner 综合征45，X1/10000 46，X，i(Xq)1/50000 其它（缺失，嵌合）1/15000 X三体综合征47，XXX1/1000 其它X异常 1/3000 XY女性46，,XY1/20000 雄激素不敏感综合征46，XY1/20000 总计 1/650 一、Klinefelter综合征 发生率 男性新生儿中占1/1000-2/1000 特征 身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育 核型与遗传学 47,XXY ；46,XY/47，XXY； 46,XY/48,XXXY 等 治疗 临床表现 患者四肢修长、身材高 胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性 ；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25 病例有乳房发育 外阴多数正常无畸形，体积为正常人的1/3； 无精子；血浆睾酮仅为正常人的一半 Klinefelter综合征典型核型 二、XYY综合征 发生率 1/900 核型 47，XYY 临床特点 患者表型一般正常，身材高大， 大多数男性可以生育 三、多X综合征 发生率 在新生女婴中为1/1000 核型 47，XXX 临床表型 70%患者青春期第二性征发育正常，并 可生育；另外30患者的卵巢功能低下，原发或 继发闭经，过早绝经，乳房发育不良 。 四、Turner综合征 发生率 在新生女婴中约为1/5000 临床特点 典型患者以性发育幼稚、身材矮小 （120-140cm左右）、肘外翻为特征。 预后及治疗 临床表现 性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖 器及乳房幼稚型 身材矮小（120140cm左右）、肘外翻为特 征。后发际低，约50有蹼颈 核型和遗传学 约55病例为45，X，其次为各种嵌合型和 结构异常的核型 五、X染色体的结构异常 X短臂缺失（XXp-） Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征 的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则 患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。 X长臂缺失（XXq-） 缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全， 原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征 体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全 外，一些患者还有其它体征。 六、染色体正常的性发育异常 染色体正常，由于基因突变导致疾病 真两性畸形 患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性 ，第二性征发育异常。 假两性畸形 女性假两性畸形 核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器 呈间性，第二性征发育有男性化倾向。 例如：先天性肾上腺增生症 AR，定位于6p21.3的21羟化酶缺陷 患者第二性征呈男性化特征 男性假两性畸形 核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器 呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。 例如：雄激素不敏感综合征 雄激素受体基因突变，XR 例如：雄激素合成障碍 AR遗传，有20，22碳链酶系、17羟化 酶、3-羟脱氧酶、17，20碳链酶、17-还原酶 及5-还原酶缺陷。前3种酶缺陷影响皮质激素 合成，也属先天性肾上腺皮质增生症（CAH） ，并伴水盐代谢紊乱。 例如：Smith-Lemili-Opitz syndrome 胆固醇合成酶缺陷，呈AR遗传，基因定位于 11q12.13。男性患者有隐睾、鼻短、鼻孔向前、腭裂 、多指、骨骼异常、幽门狭窄等。 XX男性综合征 约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类 似Klinefelter综合征。 XY女性综合征 约15病例检出有SRY基因的突变，性腺 呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育 ，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发 闭经。 第五节 染色体异常携带者 染色体异常携带者 染色体异常携带者是指带有染色体结 构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍 体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染 色体结构重排者。 主要包括：易位、倒位两类 一、易位携带者 相互易位携带者 非同源染色体相互易位、同源染色体间 的相互易位 。 罗氏易位携带者 同源罗氏易位、非同源罗氏易位。 相互易位染色体在减数分裂中期形成四射体图解 （四射体照片） 相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体 易位 四射体A B C D 四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB, CD)；一种为 易位携带者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色体。 相互易位形成的18种类型配子 A B C D 对 位： AB CD AD CB 邻 位1： AB CB AD CD 邻 位2： AB AD CB CD *AB AB