干扰素(interferonIFN).ppt

干扰素（interferon IFN） n概述 n干扰素的分类及其理化特性 n干扰素的生物学活性 n干扰素的诱导产生及其机理 n干扰素的效应机理 n干扰素的生物学功能及其作用机制 n干扰素在临床方面的应用 n干扰素的开发前景 一、概述 n1.定义：干扰素是指动物机体细胞，在干扰 素诱生剂作用下，产生的一组低分子量的 具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用等高 度生物学功能的糖蛋白。 n2.干扰素是细胞基因组自我稳定的反应产物 ，调节细胞功能，防御外来物质尤其是核 酸的入侵，维持细胞的正常生理状态。 n3.根据对干扰素基因核酸序列分析结果表明 ，它早于510亿年前就于生物细胞中存在 ，是生物体内普遍存在的一类古老的保护 因子。 二、IFN的分类及理化特性 n根据干扰素蛋白质的氨基酸结构、抗原性和细胞 来源，分为IFN- 、 IFN- 、 IFN- 。 IFN- 属于IFN- 家族，在结构和大小方面与IFN- 稍有差异，但抗原性有较大的不同。 n 干扰素都具有相似的生物学活性，都结合同 一细胞表面受体，因此统称 型干扰素。 型干 扰素虽然有很多，但编码基因都没有内含子。 n干扰素称为 型干扰素。 nIFN- 有17个以上不同的基因编码， IFN- 、 IFN- 的基因只有一个。 三、干扰素的生物学活性 n1.高度的生物活性 IFN具有广谱抗病毒活 性，一种IFN可以抑制多种病毒，但抑制水 平却因不同病毒种类及血清型而不同。 nIFN还能抑制病毒以外其他微生物的生长， 抑制细胞分裂，抑制肿瘤细胞增殖和参与 调节免疫应答。 n2.相对的种属特异性 即某一种属动物（ 或组织培养的细胞）产生的干扰素只能对 同种属或种属非常接近的动物或细胞有保 护力，即IFN活力在同种细胞上高，在异种 细胞上低。 n3.微弱的抗原性 用干扰素免疫异种动物 ，要长达半年之后才会产生中和抗体。 四、IFN的产生及诱导机理 n1.干扰素诱生剂极其原理 n定义：能够诱导IFN基因表达的物质称为干 扰素诱生剂（inducers）。病毒（NDV）等 nRNA病毒，细胞内感染的微生物，肝细胞 RNA，双股RNA、IL-2、IL-1、TNF等细胞 因子都可以诱导产生干扰素。 n在一般情况下，IFN的基因抑制物同结合于 IFN的基因上，抑制复制酶系统，因而使 IFN基因处于抑制状态。当诱生剂作用于细 胞膜后，使IFN基因脱抑制，IFN操纵子得 以脱抑制，开始转录，合成mRNA并转移 到胞浆，翻译成前体，切掉信号肽后，分 泌到胞外。 n调节 型干扰素产生的机制在转录和转录 后水平，细胞受到刺激后迅速发生转录， 达到高峰后即停止；此时尽管有诱生剂的 持续存在，转录终止仍然发生，即终止不 是IFN反馈抑制的结果。 五、干扰素的效应机理 干扰素信号转导过程演示 信号转导及转录 活化蛋白（STAT) 蛋白激酶类（JAK) 诱导基因顺式激活序列 效应蛋白 n1. 2，5A合成酶，聚合ATP，合成腺苷酸寡聚体 ，后者活化细胞内核酸内切酶（RNA酶L)，从而 裂解病毒RNA，达到抗病毒的目的。 n2.PKR（蛋白激酶），PKR是一种双股RNA依赖 的丝氨酸/苏氨酸激酶。经干扰素处理的细胞，被 低剂量的双股RNA激活后首先自身磷酸化，然后 合成真核细胞的蛋白合成起使因子（eIF)的亚 单位，导致其在循环受到抑制，蛋白翻译不能起 使。 n3.Mx蛋白是一种GTP酶，可以抑制正粘病 毒的复制，主要通过抑制病毒的转录酶发 挥作用。 六、干扰素的功能及其作用机制 1.抗病毒作用： 感染病毒的细胞释放的IFN,与临近的正常健康细 的膜特异性受体结合，起着第一信号的作用，激 活某些抗病毒基因的转录表达，产生一组抗病毒 物质。(正常情况下，抗病毒蛋白基因受到抑制) 例如蛋白激酶，磷酸二脂酶等，能破坏细胞核糖 体转译病毒蛋白或降解mRNA，有的还能抑制转 录酶，阻止mRNA的形成，还有的能抑制病毒 DNA和RNA的合成. 2.抗肿瘤作用 n1）抑制肿瘤病毒的增殖，但必须连续使用 n2）抑制肿瘤细胞增生，其作用随肿瘤细胞 的增加而增强（抑制癌基因的表达） n3）改变瘤细胞表面的性能，诱发新的抗原 ，从而易被免疫监视细胞识别，并加以排 斥 n4）通过免疫调节作用，增强机体抗肿瘤能 力，如激活巨噬细胞，增强NK和ADCC效 应。 3.免疫调节作用 nIFN具有很强的免疫调节作用，特别是IFN- 。 n使用剂量不同，作用不同。较大剂量的干扰素如 10 610 7单位，在细胞免疫方面，抑制T细胞增 殖，主要是DNA合成受阻；影响迟发型变态反应 异体组织移植排斥反应的发生；在体液免疫方面 ，可抑制初次抗体反应和再次抗体反应：既可抑 制IgM也可以抑制IgG的合成，还可抑制IgE的合 成与 n较小剂量的干扰素对T和B细胞的功能明显 增强，如用200800u/ml干扰素处理T细胞 时，可使T细胞的功能显著增强，用2000 8000 u/ml的干扰素处理“低反应”的B细胞时 ，可使形成抗体的细胞明显增加。 7.IFN的临床应用 n人们根据干扰素的多种生物学活性及功能，在临 床上进行了广泛的应用： n干扰素商品化制剂主要为重组型，治疗乙型肝 炎、T细胞白血病、AIDS等。 n（副作用与剂量，输入途径和用药时间有关，主要是流感样征候群。 n停用后快速、完全恢复。） n 干扰素主要用于治疗类风湿性关节炎及慢性肿 瘤性疾病。 八、开发前景 n1.建立IFN大型动物生物反应器 n2. 新型免疫佐剂 n3.功能更加个性化的重组干扰素 n4.更加广泛的应用