分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用课件

分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用 中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心 姜文奇 治疗淋巴瘤的主要靶向药物 单克隆抗体治疗 抗CD20 单抗 抗CD22单抗 抗CD52单抗 抗CD30单抗 放射免疫治疗 I131抗CD20抗体 钇90 抗CD20抗体 其他新型靶向药物 组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 m-TOR抑制剂 地尼白介素IL-2R 维甲酸类 抗血管生成治疗 分子靶向药物的关键问题 1 2 3 4 特异性，仅在肿瘤细胞中表达 表达稳定均一、不产生分泌型抗原 参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节 结合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱落 靶抗原的选 择 抗 CD20 单抗 Rituximab：首个用于临床 研究最广泛、最深入 作用机制 ADCC CDC 促凋亡 与化疗药物协同作用 淋 巴 瘤 治 疗 新 抗 体 靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来 惰性淋巴瘤 分子靶向新药治疗进展 滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题 FL自然病程810年，III/IV期多见 晚期患者仍然无法治愈 复发/缓解 交替 对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短 可发生转化 100- 80- 60- 40- 20- 0- - - - - - - - 024 6 8 1012 时间时间 (年) 缓缓解率% 1st treatment 3rd 2nd4th Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986; 4:14701480. 患者 (%) 19871996 19761986 19601975 年 100 80 60 40 20 0 051015202530 2000 2010 利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存 利妥昔单抗联合化疗治疗初治/复发难治性FL 三个治疗方案长期随访结果三个治疗方案长期随访结果 研究方案随访时间中位TTFOS R-CVP vs CVP42月 27月: 6.6月 (p0.0001) (预估3年) 89% : 81% (p=0.055) 1 R-CHOP vs CHOP 18 月 未达到: 29月 (p0.0001) (预估2年) 95% : 90% (p=0.016) 2 R-MCP vs MCP37 月 54月：25月(PFS) (p0.0001) (3年) 88% : 74% (p=0.014) 3 1.Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 2.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 3.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 1Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:441623 2Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349) 3van Oers MHJ, et al. Blood 2006 研究组试验患者诱导治疗 维持vs观察 无病生存时间 SAKK 35/98Phase III初治/复发美罗华EFS 1223 月 ECOG 1496 Phase III初治CVPPFS 1561 月 EORTC 20981Phase III复发CHOP RPFS 1552 月 利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势 Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:441623 PD退出 随机 利妥昔单抗维持治疗组 (375mg/m 2 每2月1次，共4次) 滤泡性淋巴瘤 (n=202) 利妥昔单抗 (375mg/m 2 / 周 x 4) SD PR CR 观察组 评估 (第12周) SAKK 35/98 研究:利妥昔单抗诱导治疗后 利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL方案 SAKK 35/98 研究的最新结果:利妥昔单抗诱导 治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL Ghielmini M, et al. ASCO 2009. Abstract 8512 345678 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Probability Yrs Since Start of Treatment 0 0 910 中位随访时间: 9.4年 12 Prolonged Standard 25% in prolonged arm still in remission at 8 yrs (P = .0007) 中位无事件生存时间延长11月 P = 0.0007 人源化人源化CD20CD20单抗单抗VeltuzumabVeltuzumab治疗治疗 难治难治/ /复发性复发性NHLNHL的的I/III/II期临床研究期临床研究 N=82 （FL 55例，其他 27例) 中位先前治疗疗程：2 含美罗华治疗方案：1个方案 49例，2个以上方案 24例 Veltuzumab耐受性良好，未见III-IV度毒性 Veltuzumab对难治/复发FL ORR 44%，CR 27%；对MZL ORR 83%，CR 33%；对DLBCL PR 43% Veltuzumab低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究 J Clin Oncol 2009, 27:3346- 3353. 苯达莫司丁-美罗华 (B-R) vs CHOP-R 苯达莫司汀苯达莫司汀- -美罗华美罗华 CHOP-CHOP-美罗华美罗华 滤泡性滤泡性 华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 边缘区边缘区 小淋巴细胞小淋巴细胞 套细胞套细胞 R R StiL NHL 1-2003StiL NHL 1-2003 苯达莫司汀苯达莫司汀 90 mg/m90 mg/m 2 2 d1,2 d1,2 + + 美罗华美罗华 d1d1, , 每四周为一周期，最多进行每四周为一周期，最多进行6 6周期周期. . CHOP-R, CHOP-R, 每三周为一周期，最多进行每三周为一周期，最多进行6 6周期周期. . (Rummel et al ASH 2009 Abs # 405) 各亚型的无进展生存期各亚型的无进展生存期(PFS)(PFS) 0 0 121224243636484860607272 0.00.0 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0.80.8 0.90.9 1.01.0 0 0 121224243636484860607272 0.00.0 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0.80.8 0.90.9 1.01.0 0 0 121224243636484860607272 0.00.0 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0.80.8 0.90.9 1.01.0 0 0 121224243636484860607272 0.00.0 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0.80.8 0.90.9 1.01.0 滤泡滤泡 p = 0,0281p = 0,0281 套细胞套细胞 p = 0,0146p = 0,0146 边缘边缘区区 p = 0.6210p = 0.6210 华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 B-RB-R B-RB-R B-RB-R B-RB-R CHOP-RCHOP-R CHOP-RCHOP-R CHOP-RCHOP-R CHOP-RCHOP-R p = 0.0024p = 0.0024 (Rummel et al ASH 2009 Abs # 405) 抗CD22单抗 V C2 C2 C2 C2 C2 C2 N C v 60%80的B-NHL细胞表达CD22 v 滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘 区B细胞性淋巴瘤高表达CD22 v Anti-CD22与CD22结合后迅速内在化 Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22单抗 抗CD22单抗 复发滤泡性淋巴瘤剂量组总有效率（CRPR ） 中位TTP 360mg/m24323.7月 480mg/m227 弥漫大B细胞淋巴瘤240mg/m2338.1月 360mg/m215 480mg/m220 Epratuzumab I/II期临床试验 结果 抗CD52单抗 CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及 单核、巨噬和嗜酸性粒细胞 表达CD52水平：T-PLLB-CLL正常B细胞 Alemtuzumab(Campath-1H，阿仑单抗)为人源性 IgG1型单抗 抗CD52单抗 v抗瘤作用机制：ADCC及CDC作用 vFDA已批准Alemtuzumab作为氟达拉滨耐 药的CLL的一线治疗，可单独使用 vAlemtuzumab单独用于CLL疗效优于瘤可 宁等化疗药 德国德国CLL2HCLL2H研究研究 德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性II期临床研究 静脉用抗CD52单抗Alemtuzumab(Campath)对氟达拉滨耐药CLL患 者ORR 33%，中位OS 16 m；但注射相关副作用明显 Alemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮 下注射血药浓度与静脉注射相当 氟达拉滨对17p-和TP53突变CLL患者疗效不佳 109例患者入组，103例接受Alemtuzumab治疗，第一阶段（46例 ）剂量爬升，第二阶段（57例）修订剂量 J Clin Oncol 2009,27:3994-4001 ORR 34%, CR 4%, PR 30%, SD 38%, PD 24% 中位随访时间37.9个月，中位OS 19.1个月，PFS 7.7个月，TTTF 5.6 个月 35例有效患者的中位缓解时间是 13.7个月 Alemtuzumab皮下注射与静脉注射 等效且安全 与化疗不同的是，Alemtuzumab可 克服VH突变状态、TP53突变、17p- 和11q-对CLL患者预后的不良影响 J Clin Oncol 2009,27:3994-4001 放射免疫治疗用于淋巴瘤放射免疫治疗用于淋巴瘤 I131-抗CD20抗体（Bexxar）用于治疗低度恶性淋巴 瘤，ORR 97，CR 63（48/68），3年PFS 68， 血液学毒性轻 Y90 -抗CD20抗体（Zevalin）对侵袭性NHL ORR 67 ，对低度恶性NHL ORR 82。亦试用低度恶性淋 巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替 TBI. 与美罗华比较，主要不良反应为4度血小板减少 （10）和中性粒细胞减少（28）。 放射免疫治疗用于淋巴瘤放射免疫治疗用于淋巴瘤 蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成 为抗肿瘤治疗的靶点之一 Bortezomib (Velcade)是已上市的第一个蛋白酶 体抑制剂 临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿 瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性NHL、套细 胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋 亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性 VERTICAL研究：VBR治疗复发/难治性FL 背景： v苯达莫司汀的剂量递增：50、70、90 mg/m2/d；MTD未达到 v推荐与VR联合的苯达莫司汀剂量为90 mg/m2 主要终点： v评价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（VBR）治疗复发 或难治性FL的CR率 次要终点： vORR (CR + 部分缓解 PR)、无进展生存时间 (PFS)、以及 缓解持续时间 (DOR) v评价VBR的安全性和耐受性 Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation 研究者评价的VBR最佳疗效 最佳疗效 末次既往治疗 (N=63) VBR (N=59) ORR, n (%)37 (59)51 (86) CR20 (32)31 (53) PR17 (27)20 (34) SD, n (%)18 (29)5 (8) PD, n (%)7 (11)3 (5) 与末次既往治疗相比较，VBR提高了缓解率以及缓解程度 中位随诊时间为177天；11例 (17%)患者仍在治疗中 Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation 不良事件 n, (%)N=63 所有AE63 (100) 3级 AE44 (70) 药物相关性AE63 (100) 3级38 (60) 严重AE20 (32) 造成停药的AE12 (19) 治疗期间死亡1例 (2%) 8 (13%) 例患者因为疾病进展而退出研究 VBR对于包括既往多次治疗过的患者（46% 3种既往治疗）以及高 危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题 Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation 硼替佐米联合CVP-R治疗初治FL患者 方案： v III/IV FL患者接受最多8个疗程的硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱 （最大2mg）、泼尼松和利妥昔单抗 v 在医生慎重的判断过最终疗效之后，容许进行利妥昔单抗维持治疗 终点： v CR/CRu v 3-4级神经毒性的发生率 结果： v 入选了95例患者，中位年龄56.6岁 v CVP-R的耐受性好： 无1例患者出现4级神经毒性，只有6例患者出现3级神经毒性 5例患者出现3-4级贫血；3例患者出现3-4级血小板减少 Sehn et al. ASH 2009;Abs 407 中期分析： CVP-R的疗效 结论： CVP-R中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小 目前正在计划进行硼替佐米联合CVP-R的III期研究 结果HR CR/Cru47%95% CI 36.4%-58.5% PR37% ORR84.6%76.6%-96.6% SD5/78 PD7/78 Sehn et al. ASH 2009;Abs 407 n n 78/9578/95例患者可以评价治疗疗效，例患者可以评价治疗疗效，58.6%58.6%患者接受了利妥昔单抗的维持治疗患者接受了利妥昔单抗的维持治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤 分子靶向治疗进展 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中存在问题 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002. 年 患者死亡 3年生存预测 CHOP-21 226 88 54% m-BACOD 223 93 52 ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50% 100 80 60 40 20 0 0123456 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B 生 存 率 (%) 利妥昔单抗联合化疗改善DLBCL患者生存 R-CHOPCHOPP 值 GELA 研究 n=399 CR76%63%0.0005 7年OS53%36%0.0004 aaIPI 2-3 7年OS42%28%0.02 MInT 研究 n=824 CR81%67%0.03 3年OS93%84%0.0001 3年EFS79%59%0.0001 Coiffier B, et al. JCO, 2007,25(18S):8009 Pfreundschuh M, et al.Lancet Oncol,2006, 7:379-91 利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗 GELA LNH-98.5研究的7年随访结果 利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗 抗CD30单抗 vCD30在霍奇金淋巴瘤的RS细胞和间变大细 胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的 理想靶点 v嵌合性CD30单抗SGN-30及人源化CD30单抗 MDX-60治疗耐药性HD、ALCL 和其他CD30+ 淋巴瘤的I/II期临床试验正在进行中 VEGFVEGF抗体贝伐单抗抗体贝伐单抗 Bevacizumab联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL的 期临床研究： N=13，CR 38，ORR 85，1年PFS 77 血清VEGF升高主要见于年轻及伴大包块患者 Bevacizumab和Rituximab的血药浓度不受联合 治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受 前瞻性期RCT MAIN研究结果令人期待 Leuk Lymphoma,2006, 47:998-1005 vv多项随机临床试验方案提示美罗华联合多项随机临床试验方案提示美罗华联合CHOPCHOP、CHOP-CHOP- 1414、CHOEPCHOEP或或 ACVBP ACVBP 均优于均优于CHOPCHOP方案方案 vvDA-EPOCH-RDA-EPOCH-R方案正在方案正在NIHNIH进行随机临床试验进行随机临床试验 vvR-CHOP 21 R-CHOP 21 和和 R-CHOP 14R-CHOP 14等效等效 vv因因50%NF-KB50%NF-KB调节子的突变，活化调节子的突变，活化B B细胞型的细胞型的-DLBCL-DLBCL类类 型加上硼替佐米可能有效型加上硼替佐米可能有效 K.K. Dunleavy Dunleavy, Blood 113:6069-76; 2009, Blood 113:6069-76; 2009 弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤: : 什么才是最佳化疗方案什么才是最佳化疗方案? ? CHOPCHOP不再是标准治疗方案不再是标准治疗方案 套细胞淋巴瘤 （MCL Most Challenging Lymphoma ） 分子靶向治疗进展 套细胞淋巴瘤治疗现状 兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点 目前仍然无法治愈，中位生存时间3年 ，5年PFS 11%，5年OS 27% 缺乏标准治疗方案,前沿研究提示强烈 化疗有可能延长生存（ASCT、HyperCVAD ） 复发/难治性MCL仍需要新的药物来提高 疗效、改善生存 DFS P=0.31 os P=0.93 Lenz G, et al. J Clin Oncol,2005,23:1984-1992 R-CHOPR-CHOP未明显提高未明显提高MCLMCL的总生存的总生存 PINNACLE: 研究设计 II II期前瞻、开放、单组临床试验期前瞻、开放、单组临床试验 美国、英国、德国美国、英国、德国3535个中心个中心 硼替佐米硼替佐米 1.3mg/m1.3mg/m 2 2 iv iv day1, 4, 8, 11/ 21day1, 4, 8, 11/ 21 复发难治复发难治MCLMCL CR or CruCR or Cru 最初评估后，延续治最初评估后，延续治 疗疗4 4个疗程个疗程 PR or SDPR or SD 延续治疗最长延续治疗最长1717个个 疗程疗程 PDPD 停止本方案治疗停止本方案治疗 评评 估估 Goy Goy et al. JCOet al. JCO 2006;24: 24: 4867-4874 2006;24: 24: 4867-4874 PINNACLE 结论 vPINNACLE 证实了硼替佐米对复发/难治性 MCL的有效性 起效快 缓解时间长（CR/CRu: 13.5月） v亚组分析：对难治MCL和既往2次化疗无效 的患者也有活性 v毒性：可预测、可控制，与MM近似 Goy et al. JCO 2006;24: 24: 4867-4874 20062006年年1212月月8 8日日FDAFDA批准：硼替佐米二线治疗批准：硼替佐米二线治疗MCLMCL 20092009年年1 1月月9 9日日SFDASFDA批准：硼替佐米二线治疗批准：硼替佐米二线治疗MCLMCL l N = 16, 中位年龄 67 (48 to 75) 岁 l 之前治疗中位数为 3 (1-6) BortezomibBortezomib + + Rituximab Rituximab + + Dexamethason Dexamethason (BORID) (BORID) 治疗复发难治套细胞淋巴瘤治疗复发难治套细胞淋巴瘤 患者 Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578) lORR = 69% (11例/16例); CR = 38% (6 例, 其中 5例PET阴性); PR 5 例 l缓解程度与无进展生存 (PFS) 相关： CR 患者有更长的PFS 结结果 结论结论 Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578) l BORID 方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效 l 副作用可以预见处理 l 获得CR是使疾病得到持久控制的重要因素 l 需要进一步评价该方案 BortezomibBortezomib + + Rituximab Rituximab + + DexamethasoneDexamethasone (BORID (BORID方案方案) ) 治疗复发难治套细胞淋巴瘤治疗复发难治套细胞淋巴瘤 BortezomibBortezomib + Modified R-hyper CVAD + Modified R-hyper CVAD 治疗初治治疗初治MCLMCL Wisconsin Oncology NetworkWisconsin Oncology Network 背景 / 理论论依据 l强化联合化疗方案 R-hyper CVAD/R-MA 缓解率较高, 但是毒性 显著，不推荐给老年患者； l一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗 lModified R-hyper CVAD 诱导后 Rituximab 维持：CR 64% ， mPFS 37 mo 目的 l在 Modified R-hyper CVAD 诱导方案中加入Bortezomib 会 提高CR率吗？ l评价 VcRCVAD 方案的安全性和有效性 Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265) 结结果 l 30 例患者可评价： 90% ORR 及 77% CR; l 18-m 随访: 18-m PFS 及 OS 分别是 73% 和 97% l 3 级周围神经病变: 第一组 5/7,第二组 3/7，第三组1/16 l VcR-CVAD 方案总缓解率和完全缓解率高 l 与之前的R-CVAD 研究方案相比，加入Bortezomib 提高了 完全缓解率 l 是否提高的完全缓解率能延长 PFS 及 OS 需要更长期的 随访 结论结论 Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265) BortezomibBortezomib + Modified R-hyper CVAD + Modified R-hyper CVAD 治疗初治治疗初治MCLMCL Wisconsin Oncology NetworkWisconsin Oncology Network Bortezomib Bortezomib + + R-AD R-AD + + ChlorambucilChlorambucil ( (RiPADRiPAD + C + C 方案方案) )治疗初治老年治疗初治老年MCLMCL l老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗(如 R- hyper CVAD/ R-MA) 中获益; l之前的研究方案 VAD + Chlorambucil Rituximab 在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效/毒性比 (efficacy/toxicity ratio) l在此方案中用 Bortezomib 代替 Vincristine 能 提高疗效吗? 背景 / 理论论依据 目的 Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575) 结结果 l中位年龄 71 (66-80岁); 14例患者可评价 l仅4个疗程后，77% ORR ( 3例 CR PET阴性, 7例 PR 包括3例PET阴性) lRiPAD+C方案有疗效较好的疗效/毒性比 lRiPAD+C是老年套细胞淋巴瘤患者的一个有前 景的可供选择的治疗方案 结论结论 Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575) BortezomibBortezomib + + R-AD R-AD + + ChlorambucilChlorambucil ( (RiPADRiPAD + C + C 方案方案) )治疗初治老年治疗初治老年MCLMCL 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( (mTORmTOR) )抑制剂抑制剂 Temsirolimus (TEMSR)治疗复治的MCL患者，175mg每周1 次，连用3周后改75mg每周1次，结果ORR 22%，中位OS 10.9个月,中位PFS 4.8个月 Everolimus (RAD001)治疗19例复发难治性霍奇金淋巴瘤 患者，ORR 47%，中位PFS 7.2个