糖尿病口服降糖药选择ppt课件

2型糖尿病口服降糖药选择 糖尿病治疗五驾马车 细胞功能 时间 (年) 诊断 生活方式干预 口服降糖药物 基础胰岛素 每日二次胰岛素 基础-餐时胰岛素 预混胰岛素或 随着细胞功能减退需不断调整治疗方案 GLP-1RA 或 2型糖尿病的治疗方案 中国糖尿病防治指南（2013版） ADA-EASD立场声明： 药物选择要综合考虑五大因素 Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20. 药物选择考虑顺序： 疗效(HbA1c) 低血糖 体重 不良反应 花费 传统治疗往往带来副作用 u 体重增加 u 低血糖发生增加 u 心血管事件 2型糖尿病的药物治疗 脂肪 组织 肠道 肌肉 肝脏 高血糖症 -葡萄糖苷酶 抑制剂 葡萄糖 胰腺 磺脲类 格列奈类 胰岛素 二甲双胍 噻唑烷二酮类 葡萄糖摄取 胰岛素分 泌受损 肝糖生成增加 二甲双胍 噻唑烷二酮类 葡萄糖摄取 噻唑烷二酮类 升高 降低 GLP-1/DPP-4抑制剂 降糖药的作用部位 GIP：葡萄糖依赖型促胰岛素多肽 GLP-1:胰高血糖素样肽-1 DPP-4：二肽基肽酶-4 传统口服药治疗 1 新型药物肠促胰素治疗 2 Contents 传统口服药治疗药物分类 v胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 v 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 v 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收 Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721 双胍类药物增加胰岛素敏感性 种类 u苯乙双胍 u二甲双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌 二甲双胍作为首选治疗的原因 u 近年来我国2型糖尿病患病率明显增高，且肥胖或超重者比例 增加。一些研究证明二甲双胍对体重正常者也有良好的疗效 u 因此，参考了IDF的指南，在生活方式干预的基础上首选二甲 双胍，如不能达标再采取进一步的措施。 u 如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的 治疗方案中。 u 同时也考虑到部分患者如消瘦，有胃肠道反应等因素，不适合 用二甲双胍的患者，可以选择其他药物。 Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722 双胍类药物综述 u 长处： 降糖能力强、有助于降低体重 一些临床研究显示二甲双胍有心血管保护作用、减少肿瘤发生趋势 u 不良反应： - 消化道反应： 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 - 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧性状态、心肺、肝肾功能不全的患者 为尤 ，服用苯乙双胍的患者相对多见 - 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素 B12吸收不良 二甲双胍的禁忌症 u 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 u 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 u 肾功能下降：肌酐清除率45ml/min u 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 u 静脉注射造影剂期间 u 肝脏疾患 u 长期酗酒者 噻唑烷二酮类 （TZD）药物 噻唑烷二酮类 (TZD)或格列酮类药物 - 胰岛素增敏剂 主要通过抑制胰岛素抵抗发挥作用 - 亦称为过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR-) 激动剂 - 口服药物，每日1次，与食物同服或分开服用 20世纪90年代研发 临床上使用的两种噻唑烷二酮类药物 ： - 吡格列酮 (艾可拓, 武田制药) 罗格列酮 (文迪雅,葛兰素史克制药) 噻唑烷二酮类药物 优点和缺点 n FDA规定罗格列酮/含罗格列酮药物仅能用于以下两种情况： 已经在使用此类药物的患者 其他药物控制血糖效果不佳，询问医生后不愿意使用含吡格列酮药物的患者 n 2010中国糖尿病防治指南讨论版：安全性尚存在争议，使用严格限制。对于未使用过的 患者，只能在使用其他降糖药无法达到血糖控制目标情况下才可考虑使用。对于使用罗 格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，权衡用药利弊后，方可继续用药 传统口服药治疗药物分类 v胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 v 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 v 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收 磺脲类药物 磺脲类药物 (SU)自20世纪50年代开始使用 20世纪70年代推出了第二代磺脲类药物 - 改善了不良事件状况，药物相互作用也更少 磺脲类 作用机制 葡萄糖 葡萄糖激酶 胰岛素原 生物合成 肾上腺素 受体 受体 葡萄糖代谢 胰岛素 去极化 Ca2+通道 Ca2+ 敏感蛋白 胞吐作用 磺脲类药物 瑞格列奈 那格列奈 琥珀酸酯 2肾上腺素受体 拮抗剂 胰岛素 PDE抑制剂 SUR1 Kir 6.2 KATP 通道 GLP-1 艾塞那肽 磺脲类药物通过刺激胰腺 细胞促进胰岛素的分泌 GIP-2：葡萄糖转运蛋白-2 磺脲类药物 适应症和用法用量 磺脲类药物 禁忌症和耐受性 磺脲类药物 优点和缺点 餐时血糖调节剂 格列奈类药物 u 餐时血糖调节剂，20世纪90年代推出： - 胰岛素促分泌剂-促进细胞释放胰岛素 - 与磺脲类药物相比，作用更迅速，作用时间也更短 - 与磺脲类药物给药时间不同 - 针对高血糖的不同方面 u 目前可用的两种餐时血糖调节剂： - 瑞格列奈片(孚来迪，江苏豪森) - 那格列奈片(唐力, 诺华制药) 餐时血糖调节剂 作用机制 餐时血糖调节剂的作用机制与磺脲类药物非常相似，但作用更为 迅速、时间更短，且相对依赖葡萄糖 瑞格列奈 细胞 钾通道 阻断 瑞格列奈 胰岛素分泌 钙通道开放，钙通 道内流 餐时血糖调节剂 禁忌症和耐受性 餐时血糖调节剂 适应症和用法用量 餐时血糖调节剂 禁忌症和耐受性 传统口服药治疗药物分类 v胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 v 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 v 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收 葡萄糖苷酶抑制剂 第一个-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 (拜糖苹, 拜耳制药 )20世纪80年代末期推出 适应症： - 配合饮食控制，用于2型糖尿病和降低糖耐量减低者的餐后血糖 阿卡波糖常用剂型为50mg片剂： - 临床常规剂量50mg tid，可增至100mg tid，最大剂量200mg tid - 用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用 伏格列波糖常用剂型0.2mg片剂 葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制 小肠 胰腺 AGI延迟 碳水化合物吸收 血糖 胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类） 双胍类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 传统口服药物的联合应用 Contents 传统口服药治疗 1 新型药物肠促胰素治疗 2 肠促胰素的作用日渐清晰 19701950201019301990 1992-1994：研究发现外源性GIP 不降低2型糖尿病患者的血糖，但 外源性GLP-1反之1 1985：发现 第2种肠促胰 素：GLP-11 2005：更多研究表明 GLP-1的葡萄糖依赖 性4 1932：第1次使用“ 肠促胰素”的概念： 来自肠道的一种可 以调节进食后胰岛 素分泌的物质1 1971：分离出第1 种肠促胰素：GIP 2002:发现曾经被认 为是无活性的GLP-1 (9-36)的代谢产物， ，具有一定的生物学 活性3 FPO 1986：发现 T2DM患者的 肠促胰素效应2 1964-1967：口服葡 萄糖较静脉滴注葡萄 糖引起的胰岛素分泌 更多。这种差异被称 为“肠促胰岛素效应 1.Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52. 3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408. 在2型糖尿病的治疗疗中，GLP-1较较GIP更有价值值 u 肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱 u 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其 作用很小 u 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用 受损 u 因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 静脉注射GLP-1 (15 nmol/L) DPP-4 水解失活 2型糖尿病患者(n=6) 健康个体(n=6) 有效GLP-1 (pmol/L) 时间 (分) 55153545 0 500 1000 25 7 37 9 Lys His AlaThrThrSerPheGluGly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLys Phe Glu Ile AlaTrpLeuGlyValGlyArg 酶降解 高效清除 (49 L/min) t=1.52.1 min (静脉注射2.525.0 nmol/L) Adapted from Vilsbll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204 由于半衰期短，天然人GLP-1临床价值十分有限 基于GLP-1的治疗药物 T2DM的GLP-1分泌受损， 并且人体自身的GLP-1半衰期极短 给予半衰期长的GLP-1类似物 （注射型） 阻断降解GLP-1的酶，DPP-4抑制剂 ： 沙格列汀（阿斯利康） 西格列汀（默沙东） 维格列汀（诺华） 阿格列汀（武田） 利格列汀（勃林格殷格翰-礼来制药） 基于Exendin-4: 艾塞那肽BID（阿斯利康 ） 艾塞那肽QW（将上市） 基于人GLP-1: 利拉鲁肽QD（诺和） 阿必鲁泰QD（将上市） 利司那肽QW（将上市） DPP-4抑制剂 作用机制 胃肠道 胰腺 DPP-4酶 DPP-4抑制剂 肝糖入血减少 未活化的 GLP-1和 GIP 肠促胰素释放 GLP-1/GIP 细胞 细胞 血糖控制 更稳定 细胞葡萄糖依赖性 胰岛素释放增加 (GLP-1和GIP) 细胞葡萄糖 依赖性胰高血 糖素释放减少 肌肉和脂