脑出血的分型治疗及展望2010课件

脑出血的分型、分期治疗 l qy 脑出血 intracerebral hemorrhage l在过去的20年之中，多种医学治疗措施一 直没有取得明显的突破，卒中单元和康复 治疗被证明确实有一定疗效外，还没有那 种治疗措施能够明显其降低死亡率和致残 率。 l对于大多数的脑出血病人而言，由于现有 的外科血肿清除试验结果并没有显示出远 期的有效性，且对手术病人的选择指征也 缺乏一致的结论，十多年前最主要的治疗 是保守姑息疗法。 l虽然针对血肿扩大的治疗在理论上最有可 能获得最明显的治疗效果，但是现有的大 型国际临床试验对减少血肿扩大所能达到 的治疗效果的证据尚不充分，目前也没有 FDA批准的治疗脑出血的有效措施。 l本文对近几年来脑出血治疗措施的研究进 展做一综述，以更好的指导研究和临床应 用。 病 因 l脑血管病变： A硬化、A瘤、AVM、A炎、淀粉样血管瘤、 V血栓形成 l血液： 抗凝、溶栓、嗜血杆菌感染、白血病、 血小板减少 l血流动力：高血压、偏头痛 l其他：药物、酒精、肿瘤 病理基础 l脑血肿占位效应组织破坏： 中心坏 死、周边缺血水肿、半暗带（一定时间内 可逆） l脑水肿、颅高压 l局部 全脑 l血浆渗透压 血管源性 细胞毒性 lICH最初的损伤由血肿扩大的机械性压迫所 致，血肿体积是决定脑出血结局的最主要 因素，血肿体积超过30毫升的脑出血往往 导致脑灌注压下降进而早期死亡 l但病人年龄、脑萎缩情况等都是重要影响 因素 l血肿形成后，凝血酶引发的凝血连锁反应 ，红细胞溶解后血红蛋白、铁诱导的毒性 反应，炎症反应等机制引起脑组织的继发 性损害，最终导致神经元坏死，灰质损害 ，血管损伤，血脑屏障破坏和脑水肿 l脑脊液循环障碍 l脑水肿形成的有关因素：占位效应（ 压迫）、缺血、血肿成分的毒性作用（血 浆蛋白、Hb、血小板、WBC、补体、凝血 酶）、血管及脑细胞损伤因子（自由基、 内源性阿片肽、血管收缩因子如5-HT、内 皮素） 临床表现 l全脑损害：意识及精神障碍、颅内高压症及脑膜 刺激征 l局部病灶：瘫痪、感觉障碍、运动失调、失语症 、颅神经损害 l内脏障碍：胃肠、心、肺、肾、代谢及电解质等 改变 l轻重差别 血肿部位、大小 继发缺血、水肿、CSF循环障碍 全身情况、脑血管病变、侧支循环、内脏功能 诊断 l临床：突发、迅速进展、典型的 全脑及局部损害 l影像：部位、范围、脑水肿及脑室情况 lCT：3日：高密度血肿； 3日：周边低密度、高密度中心缩小； 30日：大多为低密度； 60日：囊腔、灶周水肿 1日：不见或轻微； 2周：最大；2个月：完 全消失 l血肿增大概念： 体积增加50%以上，或2次相差 20ml 血肿扩大 提示的因素 l病史：明显高血压、糖尿病、肝病，饮酒，有 凝血、肝肾功能异常，血糖 7.8mmol / L； lCT：首次CT示血肿 2550ml，或不规则状 ； l血压：6小时入院，收缩压200mmHg； l症状恶化：24小时内进行性恶化（意识、瘫 痪），出现脑疝 l现代先进的神经影像学技术已经证实了脑 出血的动态变化规律：至少三分之一的脑 出血病人在第一个24小时内血肿体积会继 续增大33（或者12.5毫升）以上。 MR： l超急性期（24小时）： l23小时：高密度； l1224小时：等信号； l急性期（27日）； 23日：等信号或低信号； 34日：T1高信号； 慢性期（12个月）：高信号； 残腔期（2个月数年）：低信号 l脑水肿 lT1低信号、T2高信号 l3小时：轻度 24小时：重度 48小时：高峰 72小时：减轻 16日：基本消失 脑出血分型 l通常依据病理、影像、临床表现、预 后等进行类型的划分。 临床类型 l脑内出血除了血肿的局灶性损害， 尚有全 脑性障碍及联系功能不能， 构成全部的临 床征象。 l根据主要临床表现、发病及进展过程： 可分为急速型、 暴发型、 进展型、 稳定型。 按意识状态划分 l1级 ：意识清醒或模糊； l2级：嗜睡； l3级：浅昏迷； l4级：中度昏迷伴脑疝； l5级：深昏迷 依据脑受损征象，可分为 lI级：清醒或嗜睡，不同程度失语和偏瘫； lII级：朦胧或昏睡，不同程度失语和偏瘫，瞳孔 等大； lIII级：浅昏迷，不全或完全偏瘫，瞳孔等大或轻 度不等大； lIV级：中度昏迷，单或双侧病理征(+)，病灶侧瞳 孔散大； lV级：深昏迷，去大脑强直，双侧病理征(+)，病 灶侧或双侧瞳孔散大 CT分型依血肿的部位 依据血肿部位、大小、破入脑室与否划分为 ： 丘脑出血； 脑叶（皮质下）出血； 小脑出血； 脑干出血； 壳核出血 CT分型依血肿的范围 lI： 血肿位于外囊； lII： 血肿扩展至内囊前肢； lIII：血肿扩展至内囊后肢； lIV：血肿扩展至内囊前后肢； lV： 血肿扩展至丘脑 l(未破入脑室为a亚型，破入脑室为b亚型） 丘脑出血 lI：血肿局限于丘脑； l: 血肿扩展至内囊； l：血肿扩展至下丘脑或中脑 l(未破入脑室为a亚型，破入脑室为b亚型） 治疗 目标、方向、原则 目标： l减少清除血肿，恢复正常功能 方向： l改善脑循环：去除占位效应或主要病理环 节 恢复血流 正常代谢； l减轻病理生理损害：脑保护 原则： l维持基本生命系统（心、呼吸、血压、血 流等）的稳定； l及早处理脑损害的主要病理环节，如血肿 、水肿、缺血等 l其出血部位、出血量、破入脑室情况、脑 水肿程度、中线结构移位及出血后颅内的 动态变化均可直接获得，为选择内科保守 手治疗还是外科手术治疗提供了重要依据 。 l1适应征 (1) 出血量：一般认为，大脑半球出血量大 于40毫升，小脑出血大于10毫升应行手术 治疗，如先采取内科治疗，也应做好一切 术前准备，以便根据病情变化随时进行手 术干预。 l(2) 出血部位：浅部出血者优先考虑手术； 原发脑室出血及邻近脑内血肿破 入脑室时 ，宜行脑室引流尿激酶溶血。 l2相对禁忌征 (1) 神志清醒、幕上出血量小者。 (2) 重度意识障碍并很快出现脑干 症 状者。 (3) 脑干出血。 (4) 病前有心、肺、肾等严重全身 系统疾病者。 基本疗法及实施步骤 l内科治疗：血压调控，抗脑水肿降颅内压 ，改善脑代谢及循环，防治合并症等 l手术治疗： 血肿穿刺抽吸引流， 脑室引流， 开颅血肿清除术 内镜血肿清除术 基本疗法及实施步骤 l血肿清除 l开颅清除术：血肿清除，止血满意，创伤 大 l穿刺抽吸引流术：加用纤溶剂，血肿清除 不充分，再出血，技术改进 l脑室引流：加用UK 12万U，5ml，12次/ 日，tPA 25mg，4ml，1248h 1次 基本疗法及实施步骤 l抗脑水肿，降低颅内压 l高渗脱水剂、利尿剂，6h左右，交替，半 量，防电解质紊乱及过度脱水；CSF引流， 减压术 l脑保护 l改善营养代谢及血液循环 基本疗法及实施步骤 l全身情况 l一般处理：安静、护理、营养、防治合并 症 l调控血压：维持脑适当灌注压， 200/130mmHg，缓和，短效，易中和及调 控 l纠正生化异常：高血糖，电解质紊乱，酸 中毒 稳定内脏功能： l心、呼吸、肾等 基本疗法及实施步骤 l病因：注意寻找病因及相应处理 l康复：早期，生命体征稳定，循序渐进 脑出血分型治疗 l手术适应证 l血肿的部位、大小、CSF受影响程度，即血肿类 型起关键作用，为早期选择治疗方法的重要依据 l原则上经内科治疗不能有效控制颅内高压，脑损 害征象加重，应施行手术，中度损害患者行血肿 穿刺术，脑室积血则施引流术，重度病例应开颅 手术。 l小脑血肿2cm 一般需手术， 3cm必须手术。 浅层血肿，指征可放宽。 决定外科的指征 l主要影像上血肿的位置。近年研究显示经 高压需治疗，症状好转，静滴甘露醇或甘 油后，体感诱发电位或听觉脑干反应出现 改善，则应行外科治疗。 适应症确定的具体条件 l观察治疗，同时做好手术准备 l嗜睡，双瞳孔等大，光反应存在 l血肿量3060ml l中线移位0.51cm l急症手术（具备其中2条） l浅昏迷或昏迷 l双侧瞳孔不等大，光反应迟钝 l血肿60ml l中线结构位移1cm 不宜手术 l深昏迷，双瞳孔散大，去脑强直 l肝、肾等脏器损害或消化道出血 壳核出血 l内科疗法： l血肿 30mL、脑干池正常 l手术治疗 l血肿 30mL、脑干池受压； 、型：锥颅穿刺引流； 、型：开颅清除术； l破入脑室，尚可加脑室引流 丘脑出血 l内科疗法：血肿小，10mL以内，无明 显症 状 l手术治疗： l血肿 15mL，症状进行性加重，钻颅穿刺 引流或开颅清除术；破入脑室可行脑室引 流。； l血肿 30mL，脑干无严重受压，开颅清除 术。 脑叶出血 l内科疗法: 血肿30mL l手术治疗: l血肿3150mL，锥颅穿刺引流； l血肿50mL，尤其脑室受压明显，开颅清 除术 小脑出血 l大多数须手术，除非症状轻，出血量 10mL，可暂行内科治疗，伴破入脑室者， 可同时脑室引流。 脑干出血 l大多数内科治疗，继发脑室出血者，可行 脑室引流。有条件者，争取手术，血肿 5mL为宜。 脑出血 ICH l Mayer报道了NovoSeven治疗ICH试验的结果， 这是一项随机双盲研究，旨在评价400例急性ICH 病人使用因子VIIa的疗效。入选病人在出现症状4 小时内接受治疗，分别接受安慰剂或40、80、 160mcg/kg的因子VIIa治疗，结果显示，病人功 能获得显著改善，出血面积的扩大得到遏制。研 究者同时发现，剂量越高、治疗越早结果就越好 。研究者估计有57例病人需要治疗防止死亡或 重度残疾。治疗组血栓疾病并发症的发生率有小 幅升高（安慰剂为2%，而因子VIIa组为7%）。 目前3期临床试验正在筹备之中。 蛛网膜下腔出血SAH l 在第30届国际卒中大会上公布的两项研究为改善 SAH病人的治疗增添了希望。Van den Bergh报道了镁剂 治疗动脉瘤蛛网膜下腔出血(MASH)研究的结果，这是一 项随机试验，评价连续14天静滴硫酸镁的疗效。共有283 例入选病人接受了随机分组。主要终点通过CT测定脑梗死 进展及临床标准来评定；次级终点通过Rankin残疾评分来 评定。经过镁剂治疗3个月后，脑梗死面积减少了 34%(HR 0.66；95% CI 0.381.14)。不良结果（Rankin 评分 3）减少了23%（相对风险RR 0. 77；95% CI .541.09）。此外，在镁剂治疗剂量显著增加后，病人在 3个月后的临床结果更为出色（RR 0.91；95% CI 0.840.98）。目前一项更大规模的验证试验正在筹备之 中。 lTseng报道的另一项研究将35例急性动脉瘤SAH病 人随机分为2组，分别接受40 mg 普伐他汀或安慰 剂治疗，为期14天。试验中未涉及安全性问题。 结果显示，接受普伐他汀治疗的病人，发生身体 同侧血管痉挛的风险降低了61.5% (P=0.025)， 改善了双侧脑的自动调节(P=0.04)，后期缺血性 脑损伤的发生率降低了82.4%(P=0.042)。术后无 损伤的病人更容易获益。尽管这些研究有助于改 善SAH病人的临床结果，但在镁剂和普伐他汀成 为标准治疗用药之前，仍需要大规模的临床试验 对上述结果进行重复验证。 分期治疗 l依据：发生 进展 高峰 稳定 减 轻、恢复 基础治疗： l血压调控，良好的内脏功能，改善脑营养 代谢等，保证颅内环境稳定 急性期（11.5个月） l血肿位置、大小，继发脑损害 确定主要 措施 l内科基础治疗：小血肿，无明显颅内高压 ，活血去瘀中药 l脱水疗法：脑水肿、颅内高压 l手术治疗：按分型原则，争取早期或超早 期（6h）手术，（血肿起启动，关键作 用，缺血水肿可达数倍 恢复期（26个月） l改善脑血循环：扩管轻，影响血压及血容 量少，作用缓和，渐增量 l促进营养代谢：能量代谢，膜及神经元的 保护等 l康复治疗：尽早，有步骤进行（偏瘫、失 语等） 后遗期（6个月） l继续恢复期的治疗，主要是康复，注意病 因及防复发的治疗 展望 l2008年公布的FAST试验（Factor VII for Acute Hemorrhagic Stroke）结果出人意料 8，令人沮丧，虽然在减少血肿扩大体积 方面显示出与II期临床试验相似的剂量效果 关系，但是在减少死亡率及严重致残率这 两个主要的结果上却缺乏有效的作用。 l关于II期与III期试验的不同结果存在很多解 释：由于对照人群与接受治疗的机会之间 的关键预后因素不平衡而造成的混乱，均 对安慰剂治疗组有利；而且，所有的数据 一致的显示出：rFVIIa的潜在益处都被血栓 并发症（主要是急性冠脉综合征和缺血性 卒中）的风险所抵销；其他的分析除了得 出避免使用大剂量的rFVIIa的结论外，尚不 能得出更多有预测意义的结论。 l因此在目前看来，在高龄病人以及既往有 冠心病的病人中，应避免使用rFVIIa。而 且由于其治疗时间窗短，价格贵，其在脑 出血中的治疗影响严重受限。 l国外也有研究发现，三分之一的脑出血病 人在CTA上能发现血肿内有小的强化斑点或 者称之为“斑点征”，他们相对于其他脑出血 病人具有更高的血肿扩大风险和更恶劣的 结局。利用此CTA技术能够在脑出血的早 期使一部分人群最大程度的受益于rFVIIa， 相关的研究正在进行之中。 华法令相关的脑出血治疗进展 l房颤、人工换瓣术后及预防深静脉血栓形成的病 人在抗凝治疗过程中，由于服用华法令所导致的 脑出血是最可怕的并发症，随着在老年人群中华 法令抗凝治疗越来越多，这种相关的脑出血也日 渐常见。据保守估计，每年与华法令相关的脑出 血占到总出血病例的1-2，在高龄病人中甚至更 高12。相比于自发性的脑出血，华法令相关的 脑出血往往有更大的起始血肿体积13，更易于 在一个更长的时间框内血肿进行性扩大，临床预 后也更凶险 l目前常规的治疗方式是采用维生素K和新鲜 冰冻血浆逆转国际化标准比值INR，然而此 种治疗所需时间长，结果是否有效还不能 确定。 l因此，目前另一种浓缩的凝血酶原复合物（PCC ）被作为一种新的替代药物运用于华法令导致的 脑出血治疗之中。 这种疗法根据患者的体重、 INR延长的程度以及治疗预期达到的目标水平来 计算剂量。标准剂量为25-50IU/kg,首剂以 100IU/min的速度给予500-1000IU，随后再以 25IU/min的速度静脉滴注，同时静脉输注维生素 K10mg，尽管此种止血疗法的有效性还没有经过 随机临床试验验证，但是它可能对于华法令导致 的脑出血传达出一个更好的信息：PCC是一种比 rFVIIa更便宜的能支付得起的有效止血药16。 l 对于因服用华法令而新近发生了脑出血的病人， 何时重新开始华法令治疗，一直是临床上的用药 难题，最近，一项大型单中心的非随机对照的追 踪调查研究发现，那些脑出血后重新服用华法令 的病人再发出血的频率比那些没有再服华法令的 患者再发血栓事件的风险要低得多17，虽然华 法令导致的脑出血致死率更高，出血风险更高， 但它同时也具有非常高的风险发生血栓并发症 18。对于心源性栓子导致的缺血性卒中，标准 的临床治疗是在脑出血之后暂停华法令抗凝治疗 至少1-2周。 脑出血后的降压治疗进展 l脑出血后早期血压升高比缺血性卒中更常 见，而早期的血压升高往往增加死亡和致 残风险，并与血肿体积增大、神经功能恶 化密切相关。 l国内最近的一项多中心研究发现，脑出血 早期收缩压高于140-150mmHg将使死亡率 和致残率增加一倍以上。在2008年之前， 基本上没有任何可以值得信赖的关于脑出 血急性期降压治疗作用的数据，仅有的一 些临床试验要么是规模太小，要么是关于 缺血型卒中的降压数据，虽然大多数的试 验结果都发现降压治疗能使病人获益，但 是参考价值有限。因此，近期完成的一项 关于ICH后早期降压治疗的临床试验 l（Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial，INTERACT）结果倍 受瞩目，该研究将来自中国、韩国和澳大利亚44 家医院的发病6h内的ICH患者（SBp150- 220mmHg），随机分配到早期强化降压组（目标 SBp140mmHg；203例）或以指南为基础的标准 治疗组（目标SBp180mmHg；201例），观察的 指标包括24小时后血肿扩大的相对及绝对比例以 及90天时死亡残疾率， l研究结果表明，从发病1h到24h，强化降压组SBp 为146mmHg，标准治疗组SBp 157mmHg（差异 10.8mmHg，95CI为7.7 -13.9mmHg； p2）在微创 治疗组（40.9）明显低于常规治疗组（63.0 ）（chi（2）=16.95， P160mmHg，拉贝洛尔组58例，赖诺普利 组58例以及安慰剂组63例。主要观察指标为2周 死亡率和致残率(mRS3)。结果显示：拉贝洛尔 和赖诺普利可以有效降低卒中急性期血压(21 17 25 mm Hg vs 11 517 mm Hg; p=0.004)； 没有增加严重不良事件；早期降压治疗对降低死 亡率和致残率似乎有效（3个月时死亡率降低了一 半，9.7 vs 20.3;0.40; 95 CI 0.21； p=0.05）。但目前关于卒中后早期降压的研究总 例数偏少，还需要更大规模的研究进一步明确。 l 卒中后脑血流自动调节功能受损，缺血区的脑血 流与平均动脉压呈线性正相关。2007年美国卒中 急性期治疗指南增加了新的建议：特殊情况下， 医师可以应用血管活性药改善脑血流量。如果采 用药物诱导高血压，建议进行密切的神经功能和 心脏监测。在临床试验之外，不建议将药物诱导 高血压疗法，用于治疗大部分急性缺血性卒中患 者。 l目前临床试验多是以升压治疗的安全性为 主要观察终点。一项系统评价8分析了包 括12项研究319例患者。所用药物包括：去 氧肾上腺素，去甲肾上腺素，肾上腺素， 多巴酚丁胺，多巴胺。但最终因样本例数 较少，无法进行系统评价。其结果显示： 对于急性缺血性脑卒中患者进行升压治疗 似乎是可行并且是安全的，但是其临床获 益及风险仍需明确。 l一项回顾性非随机研究9分析了升压药物的安全 性及有效性。标准治疗组(ST)54例，升压组 (IH)46例。升压组目标血压值为较基线升高10 20。结果显示：IH组在前2天MAP较ST组高 ，在第3天两组MAP有显著性差异。IH组35患者 达标，所有患者均存活。两组患者基线及出院时 NIHSS评分无显著性差异。IH组有两例患者出现 脑出血，ST组两例患者发生心肌梗死。综上所述 目前升压治疗是安全可行的，但其远期临床结局 还需大规模试验进一步明确。 l既往接受降压治疗的急性卒中患者，是否继续应 用或暂停使用降压药物？最新发表的SITS 溶栓注 册研究10进行了回顾性分析。所有11080例患者 分为4组：1组为既往高血压患者给予降压治疗 (5612)；2组为既往高血压患者中止降压治疗 (1573)；3组为无高血压病史给与降压治疗(995) ；4组为无高血压病史不予降压治疗(2632)。结果 显示：溶栓后SBP升高，预后不良；高血压患者 停用降压药物7天与病情恶化有关；该研究首次发 现对于高血压患者，降压治疗与良好预后有关。 但因为试验为接受溶栓的患者，所以试验结果并 不能外推到所有患者。 l目前正在进行中的试验1：COSSACS试验 为卒中患者继续或者暂停降压治疗；ENOS 试验为卒中