早产的规范治疗意见金明华课件

早产的规范治疗意见 湖南省妇幼保健院 金 明 华 早产是指妊娠满28周不满 37足周间的分娩 32周早产为极早产 32-366周早产为中度早产 胎膜完整的自发性早产 包括 胎膜早破后早产 医源性早产 有人提出早产不是一个疾病，而是一个 “事件” 所以使用“识别”比“诊断”更准确 不同阶段自发早产临床分析 n75%的围生儿死亡与早产有关 n这一人群近期和远期的医疗花费及所带来 的社会福利影响已经成为发达国家的主要 公共卫生健康问题 如果缺乏强大NICU及高昂的费用支持 早产儿的生存更有难度 n 存活的小孕周早产儿预后并不乐观 胎源性疾病 -不利的宫内条件导致代谢途 径的程序改变因而造成的成人疾病如高血压,2 型糖尿病,高血脂等-的威胁接踵而来 有资料显示 n24-26周 5岁时仅 20% 无受损 n1151例18-22周、体重400-1000g，仅50%神经 系 统及感觉正常，有明显的不良后果，如慢 性肺炎、3或4度的脑室出血、脑室周围白质软 化等 n24周前存活可能小，有一半智力低下、精神运 动的发育、神经运动的功能、感觉交流的功能 方面致残 病因不明 1. 下生殖道及泌尿道感染 n 在自发性早产的原因中，产前感染起了很大的作 用 包括B族溶血性链球菌, 沙眼衣原体，支原体， 急性肾盂肾炎等 n 传播途径： 上行：阴道炎、宫颈炎 、绒毛膜、羊膜炎 血行：宫内感染 我国B组溶血性链球菌(GBS)感染有增加的趋势 (10.86-11.07%) 早产的原因 2 . 胎膜早破，绒毛膜羊膜炎 n 30 - 40%早产与此因素有关 n 体重 500g 的早产儿中有 1/3 的孕妇有绒毛膜 羊膜炎 孕龄越早的早产， 感染因素越重要 早产的原因 有资料显示 n20%早产发生于无临床感染、胎膜完整的 病例，经腹羊膜腔穿刺发现有细菌，病毒 的产物 n609例胎膜完整的剖宫产中,肯定在绒毛膜 羊膜发现微生物者，早产明显 n大肠杆菌可渗透存活的胎膜，因此胎膜对 上行感染不是绝对的屏障 有资料显示 n绒毛膜羊膜炎胎儿及新生儿的病率， 败血症、RDS、早开始的抽搐、脑室内出 血、脑室周围白质软化的发生率 很低体 重儿易发生 NS损伤 ，使3岁时脑麻痹的发 生增加 3. 子宫过度膨胀及胎盘因素 n 如羊水过多、多胎妊娠、胎盘早剥 前置胎盘等 4. 妊娠合并症与并发症 n 如妊高征，ICP，妊娠合并心脏病、病毒 性 肝炎、急性肾盂炎、急性兰尾炎、严重 贫 血及营养不良、呼吸道疾病，牙周病等 早产的原因 牙周病与早产 对1313例孕妇的前瞻性研究 支持母体牙周病是导致早产的一个独立的危险 因素这一观点，并提出随着牙周病程度加重， 早产的发生率增加，孕妇有牙周炎者与对照组 相比早产发生率高出 7 倍 牙周病干预可明显降低 37 周前早产发生 小组对 250000 婴儿的调查发现 18%的早产与孕妇的牙周病有关 母体牙周病可能是一个尚未被充分认识的 发生早发的危险因素 牙周病与早产 治疗组 对照组 P值 早产率 9.6% 9.3% 0.81 分娩孕周 39.6 39.6 0.55 新生儿体重 3410g 3450g 0.12 5. 既往晚期流产或早产病史 第一胎无早产 第二胎早产发生率 4.4 % 第一胎早产 第二胎早产发生率 7.2 % 第一、二胎早产 第三胎早产发生率 28.9 % 6. 子宫畸形及 宫颈内口松弛 如双角子宫，纵膈子宫等 7. 其他包括社会人口学因素，职业相关的体力活 动， 社会心理压力 等因素 早产的原因 社会心理压力 最近的证据 未婚 已婚 未同居 同居 失业 专业人员 过分要求体力的工作 心理压力大的工作 低 高教育背景 低 高经济水平 营养不良 抽烟 吸毒 低医疗保障 早早 产产 有资料 本人为早产儿的孕妇发生早产的风险 较足月产的孕妇高 (OR 1.18) 如果孕妇本人为 30周前生产的早产儿 OR 增加到 2.38 IVF 导致早产儿 和 低出生体重儿增加 自发性早产临产的临床诊断应该包括 1. 有痛感的、可以触及的宫缩, 20分钟至少4次， 持续至少30秒 2. 有宫颈位置、韧性、长度的改变，或宫颈扩张 早产的诊断 妊期子宫收缩的生理性改变 9周起，子宫即出现规则的低强度收缩-孕妇自身 感觉不到，检查时扪及不到，其强度2-4mmHg 这种收缩有利于促进子宫血液循环 12-14周，出现无痛性宫缩，其强度10-15mmHg， 持续30秒 这种收缩可血促进子宫窦和绒毛间质中血液循环 早产的预测比真正的早产的发生率更重要 早产的 预 测 胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1) 由胎儿、成人肝脏、蜕膜细胞合成并分泌 接近分娩时，绒毛膜-蜕膜间接触面分泌少量磷酸 酶 宫颈分泌物中IGFBP-1 10ug/L 分娩已将发动 羊水血性分泌物可致假阳性 预测方法之一预测方法之一 胎儿纤维蛋白fFN 是最有前景的早产预测指标之一 fFN是绒毛膜产生的糖蛋白，在胎盘与蜕膜之间, 起到“胶水“的作用 正常妊娠16-20周，其可以出现在宫颈阴道液体中, 但 21周后很少出现, 在足月和早产前重新出现 fFN 50ng/ml 为阳性 其临床意义主要在于其阴性预测值 预测方法之二预测方法之二 可能有两个途径导致fFN 出现在宫颈-阴道液体中 1. 宫缩和宫颈改变的机械压力导致绒毛膜破坏时 2. 阴道微生物上行导致绒毛膜的局部炎症，可能 导致细胞外基质的退化和 羊膜弱化， fFN释放 到 宫颈阴道液体中 血清或唾液E 3 水平 在分娩前2-5周增加 如唾液E3 2.3 mg/ml 预测早产 敏感性71% 特异性77% 预测方法之三预测方法之三 超声监测 宫颈管长度，内口是否开大， 是否有漏斗形成，水囊进入漏斗距离 可经腹、经阴道或经会阴 阴道超声检测宫颈长度对预测早产的风险更敏感 如宫颈长度 35mm 7% 早产 宫颈开大 2-3cm 20% 早产 预测方法之四预测方法之四 漏斗形成可能是暂时的 当伴有宫颈长度的缩短时，才有临 床预测意义 强调综合预测 既往史、22-24周fFN、宫颈长度 既往史（+） fFN50ng/ml 宫颈 35mm 25% 早产 . . fFN 35mm 7% 早产 首先- 核实 孕周 、再了解并治疗病因 当怀疑早产时应首先核对预产期 因为这将影响到是否需要干预措施 处 理 延长孕周，促胎肺成 熟 其诊治目标为 降低新生儿发病率、 死亡率和远期致残率 初级目标 - 延长24小时，利于宫内转运 中级目标 - 延长48小时,利用糖皮质激素促胎肺成熟 高级目标 - 延长9-14天，可改善新生儿预后 胎龄与体重 取决早产新生儿存活主要是胎龄，其次才是体重 1. 只有造成早产的病因清楚了 才能找到预防早产的有效方法 2. 应尽量延长孕周的条件是 -六无一 开 无胎儿窘迫、无胎儿畸形、无FGR、 无宫内感染、无胎膜未破、无先兆子宫破裂 宫口 34周-终止妊娠 孕周 32- 34周- 根据孕周大小、羊水量、 胎盘分度、有无合并症 并发症等具体情况而定 4. 有明显感染者或胎儿窘迫者无论孕周则应 终止妊娠 产 科 处 理 的 原 则 5. 产科医师一定要和新生儿科医师共同讨论病情 目的是 使新生儿科医师在产前就了解病情-做好人力 和物力上的准备 在基层单位要共同研究是 “胎转”? 还是“儿转”? 产 科 处 理 的 原 则 抑制宫缩、镇静、促胎儿成熟、抗感染 目的- 延长孕周，促胎肺成熟，提高新生儿存活率 具 体 措 施 1. 体位- 左侧卧位 改善胎盘供氧 增加胎儿氧供 减少自发宫缩 2. 输氧 30 分钟钟 早、中、晚 各一次 具 体 措 施 3. 选用宫缩抑制剂 目的宫缩抑制剂用于延长孕周，为胎肺促熟早产 孕妇转诊赢得时间 风险宫缩抑制剂的联合使用存在风险，治疗 的持续时间、有效性等也有待进一步研究 具 体 措 施 药药物 -肾肾上腺素能受体兴奋剂兴奋剂 - 硫酸舒喘灵、安宝 钙钙离子拮抗剂剂- 硫酸镁镁 前列腺素抑制剂剂- 消炎痛 钙钙通道阻滞剂剂- 心痛定 催产产素受体拮抗剂剂- 阿托西班(依保) - 肾上腺素能受体兴奋剂 FDA 划分为C类药 在鼠的实验中发现有致畸作用腭裂 故用于先兆流产抑制宫缩是不恰当的 硫酸舒喘灵 1972年上市FDA 划分为B类药 作用机理 与子宫肌细胞膜表面的2受体结合，抑制钙的释 放， 降低细胞内钙离子浓度 直接干扰球蛋白-动肌蛋白收缩单位的结合，抑制 宫缩 安全性 目前鼠兔动物实验，尚未发现对胚胎的毒性作用， 用药时间不长，缺乏对孕20周前影响的对照研究 安 宝 药 名 用 法 口 服 羟苄羟麻黄碱 150mg +5%GS500ml静点,开始50g/min, 首次为40mg,于静 利托君 每10-15分钟增加50g/min, 常见有效量 滴停止前30分钟 （安 宝） 150-300 g/min, 300 g/min,宫缩抑制 以后80-120mg/d 6-24小时改口服 分次服 沙丁胺醇 25mg+5%GS500ml以50g/min起渐加至 2.4mg-4.8mg 硫酸舒喘灵 40- 50g/min宫缩停止后改口服 q6-8h 副作用 心动过速、收缩压及脉压差 恶心、呕吐、鼻塞 、胸 痛、气短、 震颤、不安、高糖、 低钾、肺水肿 过敏性休克，白细胞减少，溶血性黄疸，肝功能 损害等 严重副作用，尤其是长期运用时 新生儿的副作用有心动过速、低血糖、低钾、 低血 压、高胆红素、偶有脑室周围出血 注意 住院孕妇静脉用安宝不应超过 48 72 小时 禁忌症 心脏病,心律不齐，肺高压,甲亢,未控制的高血压, 未控制的糖尿病,支气管哮喘，绒毛膜羊膜炎 肺水肿 是孕产妇急性 RDS 和死亡中第 三位常见原因 肺水肿死亡危险因素包括 使用受体兴奋剂治疗 多胎妊娠 同时用糖皮质激素治疗 宫缩抑制剂超过24小时 大量静脉晶体液输入.药物导致水钠潴留 不推荐为一线药物 ? -肾上腺素能受体兴奋剂-硫酸舒喘灵、安宝 可减少48小时内的早产约 37% 减少7天内的早产约 33% 但在美国Schiff(1993)基于药物动力学的基础否定了 安宝口服片剂的有效性,制造商1995停止了供应， 2003年已自动撤退,在美国已无此药品供应。但在欧 洲仍在使用 划分为B类药 目前鼠猪动物实验，尚未发现有明显的致畸作用 拮抗钙离子，作用于子宫肌细胞，抑制宫缩 25%硫酸镁15g + 5 %葡萄糖 500ml 稀释后静脉点滴 以1.5-2g / h速度至宫缩抑制，宫缩抑制后 12-24h 停药 注意镁中毒，监测呼吸/腱反射，尿量 副作用：恶心、呕吐、潮热、头痛、视力模糊 严重者有 呼吸短促、肺水肿 （1%）、 心 肌缺血 硫 酸 镁 配置方法 医嘱 5%葡萄糖 500ml 25%硫酸镁60ml 静滴8完 计算方法如下 500 ml60 ml 560 ml 88 60分钟480分钟 480 ： 560 1 ： 1161分钟滴116ml液体 1ml 18滴 1分钟滴 18 116 2088滴 21滴 副 作 用 母 胎儿 新生儿 发热、头痛、烦躁、无力 NST无反应 低血钙 子宫张力下降、产程延长 胎心变异减少 呼吸抑制 产后失血多 肌张力下降 肺功能下降、肺水肿 胎心基线下降 肠蠕动减少 低Apgar评分 前列腺素抑制剂 划分为 C 类药 前列腺素合成，阻断前列腺素对靶器官作用 （吲哚美辛） 50-100mg塞肛，以后25mg q6h,或50mg q8h, 24小时以后25mg q6h至宫缩消失。日总量不超过 200mg，用药不超过48h，或一直用到32周 副作用： 胎儿动脉导管早闭,减少羊水量，新生儿NEC， 母消化 道溃疡、肾功能不全、哮喘 需用超声监测：动脉导管宽度（当PI2cm/min时停 药） 及羊水量。停药羊水过少可逆转 如需使用，要在30周以前用 消炎痛 钙通道阻滞剂 划分为 C 类药 硝苯地平 阻止钙离子跨膜内流 10-20mg, 3-4次 / 日 口服，或首剂 20mg, 以后10mg q6-q8h 注意血压变化，如孕妇血压低，可减少胎盘灌流， 导致胎死宫内 不与硫酸镁合用，硫酸镁结合心痛定使用有潜在的 风险, 报道心痛定增加硫酸镁的N-肌肉阻断作用,干扰心 肺功能 副作用有低血压、头晕、心动过速、潮热 早孕期禁用，9-18天兔的实验中发现对胎兔有剂 量 依赖性远端肢体残缺 心功能不全孕妇禁用 心痛定 早产的一线药物 ? 钙通道阻滞剂心痛定能减少 7天内的早产约 24 % 34周的早产约产约 17 % 减少RDS 37 % 坏死性小肠炎 79 % 脑室周围出血 41 在延长孕周至37周后分娩方面 优于其他的宫缩抑制剂 对胎儿无明显副作用 催产素受体拮抗剂 是合成的环状九肽 （ 阿托西班） 目前已经欧洲国家、加拿大、以色列和澳大利亚的三期临床 试 验，与利托君、舒喘灵比较抑制宫缩效果等 它的作用只降调催产素受体，不改变子宫肌对催产素的敏感 性 副作用：收缩血管 、利尿、抑制泌乳素等很少 负荷剂量为6.75mg静注，以后静点300ug/min, 三小 时；以后 100ug/min,15-18小时 考虑其有效性及胎儿-新生儿的安全 ， 抑制早产已被否认 依 保 n对多数孕妇只能暂时抑制宫缩而不能预防早产 。 早产胎膜早破无宫缩时，不必用宫缩抑 制剂 n虽然宫缩抑制剂可以延长孕周，足以使 用皮质 激素促胎肺成熟，但不能完全改变围产儿预后 n受体激动剂并不优于其它宫缩抑制剂，且有潜 在的母婴危险 n不推荐两种抑制剂联合运用，也不主张一种宫 缩抑制剂48小时后持续运用，必要时，可更换 宫缩抑制 宫 缩 抑 制 剂 小 结 4. 镇静剂 减少焦虑， 可与宫缩抑制剂同用 安定 2. 5 mg Q.8.h 或鲁米那 100 mg Q.12.h 吗非、杜冷丁等慎用 5. 糖皮质激素争议的热点关系到 必要性和安全性- 用? 不用 ? 观点之一 认为为了提高早产儿特别是极低体重儿的生存率， 应用糖皮质激素是 一个重要治疗部分 产前应用糖皮质激素显著降低了早产儿RDS 和围生儿脑室出血的发生，降低死亡率 观点之二 但也发现了一些不良反应 其中主要是可能导致神经系统的发育障碍，包括 形态结构，运动和认知功能的异常和衣原体性肺 炎 发病的增高 多疗程治疗有即刻及长期不良作用的报道， 发现有早开始的新生儿败血症、新生儿死亡和 绒毛膜羊膜炎 部分动物实验资料证实产前应用地塞米松可造成 胎羊脑重的减轻，可造成脑容量包括灰质的减少 结论意见 治疗对胎儿益处与害处并存 - 但利大于弊 不推荐重复使用 结论意见 对对妊娠34周前且预计预计 一周内有早产风险产风险 者 或 34周但有临临床证证据证实证实 胎肺未成熟者 应应行胎肺促熟治疗疗 地塞米松 6mg 肌注 Q.12.h x 2天 或地塞米松10mg肌注 Q .D x 2天 双胎者用 三天 或羊膜腔注射10mg 6. 如合并胎膜早破，应选用抗菌素以减少母婴感 染性并发症 7. 预防性宫颈环扎术和使用各种孕酮制剂也有用 包括l7a羟己酸孕酮，微粒孕酮或天然孕酮栓 8. 产前苯巴比妥及Vk的应用 苯巴比妥及Vk可减少新生儿颅内出血。Thorp(1995) 随机选择272例早产高危妇女，用药或对照，治疗 并 未减少颅