型糖尿病的发病机制及现代治疗课件

2型糖尿病的发病机制 及现代治疗 A-1 2型糖尿病的发病机制 及现代治疗 2型糖尿病的双重发病机制 2型糖尿病的药物治疗（分类、作用机制以及靶器官） 优化血糖控制 安全达标、联合治疗 尽早启用基础胰岛素治疗 2型糖尿病的发生 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 但糖耐量正常 胰岛素抵抗和胰岛素水平降低 伴糖耐量低减 2型糖尿病 细胞功能障碍 Saltiel 45:1661 胰岛素的结构 B30A8A10 人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸 猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸 牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸 21 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 151015 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 151015 20 25 30 S S S S ss 胰岛素的生物合成 胰岛素 结构基因 MRNA 前胰岛素原 (109个氨基酸) 翻译 胰岛素原 (86个氨基酸) 内质网 折叠 锌-胰岛素原 六聚体 锌-胰岛素六聚体 胰蛋白酶、羧肽酶 高尔基体 酶 C肽(31个氨基酸) 胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定中很难区分。 2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足。 高尔基体 胰岛素的分泌 葡萄糖 葡萄糖转运蛋白 葡萄糖 葡萄糖激酶 G-6-P 代谢 信号 ATP ADP K+ATP 去极化 钙内流 胰岛素分泌 分泌颗粒 钙内流 正常胰岛素生物活性 碳水化合物 肝糖产生、糖利用 、 糖原合成 脂 质 脂解作用、 FFA 、 甘油、HDL-C、 TG、 蛋白质载脂蛋白分解、 糖异生、氨基酸、 蛋白质合成 嘌 呤 尿酸清除率、尿酸生 成 胰岛素的代谢作用 朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35. 胰岛素的非代谢作用 正常胰岛素生物活性 血管舒张NO释放、eNOS表达 血小板抑制 血小板NO释放、cAMP 抗炎作用NFB、IB、MCP 、ICAM1 、 CRP 抗栓作用TF 抗动脉粥样 硬化 ApoE / IRS-2 / IRS-1 纤溶活性增 强 PAI-1 抗氧化ROS 生成 保护心脏抗心肌细胞凋亡 Dandona P, et al. Circulation, 2005, 111:1448-1454 胰岛素的分泌曲线 胰岛素 浓度 （u/mL) 15 30456090120150180 50 100 150 200 250 非糖尿病肥胖者 2型糖尿病 正常人 1型糖尿病 0 时间（小时） 朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35. 2型糖尿病致病机制 胰岛素分泌缺陷 胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段： 相对不足。分泌量可为正常或高于 正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段： 绝对不足，分泌量低于正常由部分 代偿转为失代偿状态 胰 岛 素 分 泌 高葡萄糖水平 第1相 第2相 基值 05 分钟 时间 1997 Backwell Science Ltd. 胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 胰岛素抵抗 靶组织对循环胰岛素反应的降低 葡萄糖 胰岛素分泌缺陷 脂肪酸 过度释放 葡萄糖摄取减少 葡萄糖 过度生成 碳水化合物 胰岛素抵抗 胰岛素 朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35. 2型糖尿病的自然病程 糖尿病病程（年） 2000 国际糖尿病中心. 版权所有 胰岛素抵抗 胰岛素水平 空腹血糖 细胞衰竭 餐后血糖 可能发展 成糖尿病 血糖 (mg/dL) 胰岛 功能 （%） (11.1 mmol/L) (7.0 mmol/L) 胰岛素相对不足 50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 -10-5051015202530 发病 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制 1997；131156, 胰岛素 敏感性 胰岛素 分 泌 大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢受损 正常糖代谢 2型糖尿病的发病机制 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 2型糖尿病的发病机制中 谁主沉浮？ 胰岛素 抵 抗 细胞 衰 退 细胞功能衰退 2型糖尿病发生和进展的主驱动力 Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:2818. 810年内饮食治疗失败 57年内饮食治疗 24年内饮食治疗失败 10年内饮食治疗未失败 60 50 40 30 20 10 0 151050510 -细胞功能 (HOMA %B) 诊断糖尿病的时间 (年) 缓慢减退阶段 2%/年 快速减退阶段 18%/年 细胞释放胰岛素的机制 G G G G GLUT-2 G G 代谢 ATP ATP-K+ 通道 通道关闭， K流出减少 膜去 极化 Ca通道 通道 激活 Ca2+内流 激活Ca-Ca调 蛋白依赖的 蛋白激酶 insulin insulin insulin insulin insulin 胰岛素释放 GCK -细胞 新的治疗药物层出不穷 双胍类 动物胰岛素 纯化胰岛素 人胰岛素和 半合成胰岛素 磺脲类 甲磺丁脲 氯磺丙脲 醋磺己脲 格列本脲 格列吡嗪 格列美脲 赖脯胰岛素 甘精胰岛素 门冬胰岛素 -糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 米格列醇 噻唑烷二酮类 罗格列酮 匹格列酮 胰高血糖素样肽1 （GLP1） 氯茴苯酸类 （苯甲酸衍生物） 瑞格列奈 那格列奈 二甲双胍 1920s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 葡萄糖输出 胰岛素抵抗 双胍类 胰岛素分泌 磺脲类/ 氯茴苯酸类 碳水化合物 分解/吸收 -糖苷酶抑制剂 胰岛素抵抗 噻唑烷二酮 1Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32S40. 2Nattrass M 13:309329. 2型糖尿病的口服降糖药 常见的口服降糖药 药物 作用机制靶器官/组织 -糖苷酶抑制剂阻止/延缓血糖的吸收胃肠道 磺脲类/氯茴苯酸类 刺激胰岛素的分泌胰岛-细胞 双胍类抑制肝糖元异生 增加肝内胰岛素的敏感性 肝脏 噻唑烷二酮类降低脂毒性 增加肌肉内胰岛素的敏感性 刺激有益的脂肪重分布 抑制游离脂肪酸的释放 调节脂肪因子的分泌 肝脏 肌肉 脂肪 Downloaded from on 11 December 2006 总体而言，降低血糖对细胞具有保护作用，可改善胰 岛素的分泌功能 不同类型药物对细胞要求和保护 促泌剂（磺脲类、格列奈类）： 增加分泌 增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）： 作为奏效的前提 可减轻 -糖苷酶抑制剂： 可减轻 胰岛素： 可保护 不同类型药物对2型糖尿病患者 细胞分泌胰岛素的要求和保护 口服药的选择原则 疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C） 安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小） 依从性（服药的方便性） 个体化（合理选择病人） 胰岛素促泌剂 细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中 ATPATP ADPADP 丙酮酸 电压门控钙通道 CaCa+ + CaCa + + + + G GG G G G 葡萄糖转运子 (Glut 2) G G G G G G G G G G G K+通道 K + N N X X K+通道阻断细胞膜建立极性 S R K + 相关产品资料 胰岛素促泌剂 磺脲类 、瑞格列奈、那格列奈 格列本脲 氯茴苯酸 瑞格列奈 D-苯丙氨酸 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 O O O N N H N H N H2N HO O 那格列奈 HO O H N O H N O S O O O O OH OH OO H N H N H N H N O CI N O O S O O H N H N O S O O O S O O H N H N H N H N 磺脲类分类 第一代磺脲类 甲磺丁脲Tolbutamide，D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide，优降糖) 格列齐特(Gliclazide，达美康) 格列吡嗪(Glipizide，美吡哒、优达灵、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone，糖适平) 格列波脲(Glibornuride，克糖利) 第三代磺脲类 格列美脲(Glimepirde，亚莫利) 刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖 临床常用的磺脲类口服降糖药 药 物 半期 (h) 峰值 (h) 作用时间 (h) 日剂量(mg) 相对强度 优降糖（格列苯脲） 24 4 2024 2.520 150 美吡哒（格列吡嗪） 15 12 1214 2.530 100 达美康（格列齐特） 615 36 1015 40320 15 糖适平（格列喹酮） 1.5 23 46 15120 60%NA49%5y 胰岛素治疗的利与弊 胰岛素治疗的益处： 降低空腹及餐后高血糖 减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解） 改善外周组织的胰岛素敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂质代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化 胰岛素治疗的主要副作用： 体重增加 低血糖 糖尿病的控制目标 理想一般较差 空腹血糖(mmol/L) 4.4-6.17.0 7.0 非空腹血糖 (mmol/L) 4.4-8.010.0 10.0 HbA1C(%)6.56.5-7.57.5 中国糖尿病防治指南 血糖控制目标 ADA A1C7%, 但对于条件允许的个体，建议在没有明显低血糖 的情况下，尽可能使A1C接近正常水平 (6%) EASD 27 Suppl 1:S15-34. IDF. Global guideline for Type 2 diabetes. 2005. European Diabetes Policy Group. Diabet Med. 1999;16:716-30. Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72 2型糖尿病的优化血糖控制 全面安全达标： 空腹-餐后-空腹餐后-24h血糖谱糖化蛋白 量：HbA1C7%；质：血糖波动最小 血脂、血压、体重、精神心理、生活质量 细胞保护： 不加速细胞衰竭（基本要求） 减轻细胞负担：休息（胰岛素增敏） 促进细胞修复（GLP-1） 降糖外益处：血管保护（调脂、抗炎、抗氧化） 2型糖尿病单药治疗的局限性 单药不是万能 -作用环节单一 -降糖力度不足 -大剂量不良反应风险增加 继发性失效率 -磺酰脲类每年约10% -二甲双胍每年约10% 优化血糖控制的策略：联合治疗 胰岛素 磺脲类、格列奈类 双胍类 噻唑烷二酮 -糖苷酶抑制剂 UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853 DeFronzo RA. Diabetes. 37:667, 1988. Saltiel J. Diabetes. 45:1661-1669, 1996. Robertson RP. Diabetes. 43:1085, 1994. Tokuyama Y. Diabetes 44:1447, 1995. Polonsky KS. N Engl J Med 1996;334:777. 胰岛素促泌剂 糖尿病病程（年） 胰岛素抵抗 胰岛素水平 空腹血糖 细胞功能衰退 餐后血糖 糖尿病发病 葡萄糖 (mg/dL) 正常功能 （%） 饮食运动 胰岛素 双胍类 噻唑烷二酮类 (11.1 mmol/L) (7.0 mmol/L) 50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 -10-5051015202530 2型糖尿病胰岛素治疗的现状 胰岛素应用日趋扩大 胰岛素治疗的方案呈现多元化 胰岛素类似物有替代人胰岛素之势 低血糖和体重增加需特别关注 2型糖尿病胰岛素治疗的新概念 通过降低高血糖毒性提高胰岛素的敏感性 针对胰岛细胞功能逐年衰退 降低一切与糖尿病相关的死亡风险 ADA建议： 无论是1型还是2型糖尿病均需严格控制血糖 基础/餐时胰岛素概念 基础胰岛素 抑制各餐之间和夜间葡萄糖产物 约占每日胰岛素总量的40%50% 餐时胰岛素 限制餐后高血糖 餐后1小时立即上升达到高峰 每餐需要整日胰岛素总量的10%20% 甘精胰岛素： 有效降低HbA1C，达到7% 的目标 T2-Lantus + OADs 24 周 (n=206) p=0.0007 vs 常规治疗 24 周 (n=367) NS vs NPH 44 周 (n=174) NS vs 3 lispro 24 周 (n=58) INSIGHT Gerstein H. Diab Med 2006; TTT Riddle