综合征ppt课件_1

Angelman综合征 *2 l疾病简介 l临床特征 l遗传机制 l诊断流程及方法 *3 AS 简 介 *4 AS简介 lAngelman综合征（简称A综合征，AS）又 叫快乐木偶综合征，是一种神经发育性疾 病，由英国儿科医师Harry Angelman于 1965年发现。 l在白人中发病率为1/10000-1/40000，国内 该病的发病率未见统计。 *5 临 床 特 征 *6 临床表现 l 一致表现（100%）： 1. * 行为特征：频繁大笑；明显的兴奋动作； 易激惹，常伴有手扑翼样运动；多动；注意 力仅能短暂集中（ 是诊断Angelman综合 征的最有用的标志 ） 2. 严重发育迟缓； 3. 语言障碍，不能或仅能说少量词语； 4. 接受非言语交往的能力较言语交往的能力强 ； 5. 活动或平衡障碍，通常步态不稳或四肢振颤； *7 l 常见表现（超过80%） ： 1. 头围生长延迟、不对称（通常导致小头畸 形 ） 2. 癫痫发作（通常3岁前开始，伴有大量慢棘 波和三 相波是其脑电图特征 ） *8 l相关表现（20%-80%） ： 枕部扁平 ；蛇舌；喜吐舌；吮吸或吞咽障 碍；婴儿期喂养困难；突颌；大口，牙间 隙宽；频繁流涎；过度咀嚼；斜视；皮肤 色素减少，与家人相比头发和眼睛颜色浅 （仅见于缺失的病例）；下肢过度活动， 腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是在 行走时；热敏感增强；睡眠紊乱；可被水 吸引 *9 行为特征 lAngelman综合征的行为特征很明显，所有 的患者中均有这些特征： 刚出生几个月时就可出现阵发性易受激惹 而大笑，几乎所有的患者都经常很高兴。 大笑通常是刺激引起的，但刺激往往很小 ，且大笑显得不合适。 *10 J Clayton-Smith,2003 *11 J Clayton-Smith,2003 *12 神经学特征 l所有的Angelman综合征患者均有严重智力 低下和运动发育迟缓。 l大约12个月时能独坐，18到24个月会爬， 平均4岁会走（从18个月到7岁）。 l步态缓慢，僵硬，共济失调，手臂上举， 曲腕曲肘。 l肌紧张，躯干肌张力降低，四肢肌张力增 高，反射亢进。 *13 成年 Angelman综合征 l 表型随患者进入成年期有所变化 ，进入青 春期的年龄正常，有正常第二性征 l 面部特征更显著，下颌前突明显，尖下颚 ，巨口和下唇突出。眼睛显得更深，某些 患者因为摩擦出现圆锥形角膜。 l 胸椎侧凸，普遍不愿行走 l 许多患者变得肥胖，有食管返流且可能很 严重 l 成年的患者生活质量降低，但多数患者的 寿命未受显著影响 *14 J Clayton-Smith,2003 *15 遗 传 机 制 *16 Angelman综合征的遗传机制 1. 缺失： 最常见的遗传机制是15q11-13缺 失 ，见于70-75%的患者，多数缺失大小 相似，约4Mb，且断裂点相同 。多数缺失 是新发生的 ，是母源性15q11-13缺失 *17 2. 单亲二体（ uniparental disomy ，UPD ) ： 仅存在于2-3% 的病例中。患者的两条15 号染色体均正常，但两条15 号染色体均 来自父亲,即父亲单亲二体(UPD)。 Robinson等对其机制进行了研究，认为 大 多数是由于形成合子后的错误导致， 也有 的病例是由于减数分裂时不分离所致 。 *18 3. 印迹突变： 见于5%患者中。没有缺失或UPD，但有15 号染色体的异常甲基化 ，提示存在印记缺 陷 。 Buiting等发现在15q11-13 中存在印迹中 心（imprinting centre ，IC)，通过顺 式作用元件调节染色体结构、DNA甲基化 及基因表达。 IC有两部分结构，一部分 负责在配子形成时将父源印迹转化为母源 印迹，另一部分负责母源转化为父源 *19 4. 基因突变: l 突变发生在20%的患者中，是编码泛素蛋 白连接酶的UBE3A基因突变。 多数突变是新发生的，J Clayton-Smith等 报道约20%患者的母亲带有相同的突变。 但也有报道称，某些家系中有多个患儿的 母亲，其UBE3A基因检测结果是阴性的 *20 lUBE3A 基因定位在AS 所在的15q11-13 区 域,它至少含有16 个外显子,覆盖的基因组约 120kb。编码区约2. 6kb，从8号到16号外 显子。已发现9号和16号外显子的点突变， 而16号外显子含有高度保守的HECT区域， 许多已报道的突变都位于HECT区域 *21 傅俊江，1999 *22 Yong-hui Jiang,1999 *23 国外主要采用的诊断流程 临床怀疑AS 甲基化分析（甲基化特异性PCR ，MS-PCR ） 异常 正常 15q11-13的FISH 临床回顾临床表现典型 单链构象多态性分析 15q11-13缺失 无缺失 不是AS 筛查UBE3A基因（PCR-SSCP 技术 ） （限制性片段长度多态性）RFLP分析