医学课件循环系统药物

更多医学精品 尽在医学吧 /rayshiu 第四章 循环系统药物 Circulatory system agents 心血管活动的调节 n神经系统（释放化学递质作用于相应受体） n内源性调节因子 n酶 n离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白） 作用靶点 n受体： 、Ang等 n离子通道：钙、钠、钾、氯等 n酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血 栓素合成酶及凝血酶等 特点 n种类繁多且更替快 n作用机制复杂 n作用靶点多 n新型作用机制药物不断出现 n涉及化学、生物学、药理学，较复杂 按药效分类 n抗心绞痛药 n抗高血压药 n抗心律失常药 n强心药 n抗血栓药 n调血脂药 n止血药 n 按作用机制分类 n作用于受体（、Ang等）药物 n作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物 n酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、 血栓素合成酶及凝血酶等） 按药效和作用机制分类 第一节 受体阻断剂剂（高血压压、心绞绞痛、心律失常） 第二节节 钙钙通道阻滞剂剂（高血压压、心绞绞痛、心律失常 ） 第三节节 钠钠、钾钾通道阻滞剂剂（心律失常） 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受 体拮抗剂（高血压、心衰） 第五节 NO供体药物（心绞绞痛、心衰） 第六节 强心药 第七节 调血脂药 第八节 抗血栓药 第九节 其他心血管系统药物 n器官可同时存在不同亚型 n心房 1：2 为5：1 n人的肺组织 1：2 为3：7 n-受体的分布 n1 心脏 收缩 n2 血管和支气管平滑肌 舒张 第一节 -受体阻滞剂 -adrenergic block agents n应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛 -受体阻滞剂分类 非选择性-受体阻滞剂：同一剂量对1和2- 受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔 ，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔 选择性1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛 尔和阿替洛尔 非典型的受体阻滞剂：对、都有阻滞作 用如拉贝洛尔，卡维地洛 一、非选择性-受体阻滞剂 n特点：同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的 拮抗作用 n代表药物：盐酸普萘洛尔 发现过程 n1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和 两种亚型 n20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思 路 n19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞 剂 n3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较 强 n1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类 药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向 n进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇 胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌 倾向 n1964年正式用于临床 结构改造得超短效药物 n优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮 喘的副作用 n艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血 n氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔1050 倍 引入易水解基团 软药 结构改造得长效药物（降压药） 吲哚洛尔Pindolol 每周只需服12次 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用 纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次 普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼 前药 化 前药 化 非选择性受体阻滞剂的缺点 n用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 n会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 n使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制 二、选择性1受体阻滞剂 4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物 主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物 4-醚取代 阿替洛尔 美托洛尔 三、非典型受体阻滞剂 n单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外 周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗 n同时具1和受体阻滞作用药物对降压有 协同作用 n设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作 用的药物 n用于重症高血压和充血性心衰 n代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔 拉贝洛尔结构特点 水杨酰胺衍 生物 有两个手性中心，4个旋光异构体 侧链为取代丙胺 拉贝洛尔光活体与药理作用 nR R体：有阻滞作用 n称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光 性，-30.6 nS R体：有1阻滞作用 nS S异构体和R S异构体无活性 n药用（） 受体阻滞剂的构效关系 芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S R 药用为外消旋体 S构型 （左旋体） 理化性质 n对热稳定，对光、酸不稳定 n在酸性溶液中，侧链氧化分解 n水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀 体内代谢 n体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 n亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸 合成方法（结构剖析） 合成路线 内容小结 n临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） n分类及代表药 n各类药物结构特点及作用特点 n简单构效关系：基本结构类型、构型 n重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成） 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers 心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过 电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离 子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾 病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标 离子通道（Ion Channel) 的生物学特性 n是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔 道，以转运带电离子 n通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 n通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子 的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作 用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。 离子通道示意图 离子通道的种类及其研究现状 n钙离子通道 n钠离子通道 n钾离子通道 n氯离子通道 n n钙通道及其有关药物研究得最成熟 钙离子与钙通道阻滞剂 nCa+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关 键物质 n胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 n钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由膜外进 入膜内，降低细胞内Ca+浓度。 n存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特 性不同有关 nL-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中， 是细胞兴奋时钙内流的主要途径 钙通道阻滞剂类药物的分类 1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明 一、硝苯地平 nifedipine 二氢吡啶 类化合物 化学名 n1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基） -吡啶-3，5-二羧酸二甲酯 n1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2- nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester 理化性质 n光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化 产物 体内代谢 n口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药 浓度最大峰值 n有效作用时间持续12h n经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性 代谢途径 临床用途 n扩血管作用强，不抑制心脏 n适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） n也用于重症高血压 n心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 n可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心 律失常作用。 合成 对称结构 Hantzsch反应 同类药物 n尼莫地平（Nimodipine): 脑血管扩张药，用于蛛网 膜下出血症 n尼群地平（Nitrendipine): 血管扩张型抗高血压药 二氢吡啶类药物立体结构 nX-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直 n吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 二氢吡啶类药物的研究方向 n更高的血管选择性 n针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 n如冠状血管，脑血管 n减少迅速降压和交感激活的副作用 n改善增强其抗动脉粥样硬化作用 进展： 激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物 nBayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有 稳定开放钙通道的作用 n诱发钙离子流动，增加心脏收缩力 光学异构体的作用不同 nBayK8644和PN202791 nS-体 钙通道的激活剂 nR-体 阻滞剂 n其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 n如苯烷胺类、苯并硫氮卓类 n属苯烷胺类化合物 n通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋 体活性大，药用品为消旋体。 碱性的氮原子 二个烷基 手性碳原子 盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride 化学名 n-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基 甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-异丙 基苯乙腈盐酸盐 理化性质 n化学稳定性良好，不管在加热、光化学降 解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变 n其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50% 体内代谢 n口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% n主要代谢产物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺 化合物，称为降Verapamil，只有原药20% 的活性 O-去甲基成为无活性代谢物 半衰期为48h。 n人体内代谢物与动物体内代谢物相似。 代谢产物 N-去甲基 N-去烷基 O-去烷 基 应用特点 n阵发性室上性心动过速病人的首选药。 n能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于 心绞痛及心梗的预防 n抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引 起便秘等副作用 二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride n苯并硫氮卓类 n手性药物，用其顺式-（）异构体 n高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心 绞痛在内的多种缺血性心脏病 非选择性钙通道阻滞剂 n氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 n普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等 n表4-3 内容小结 n钙通道阻滞剂的作用 n钙通道阻滞剂的分类及代表药 n二氢吡啶类的结构特点、构效关系 n重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓 第三节 钠，钾通道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blockers 一、钠通道阻滞剂 n抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值 2）延长不应期 n又称膜稳定剂 （Membrane-Depressen Drugs） n主要用于抗心律失常 n属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药 钠通道阻滞剂分类 nIa类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延 长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常 药。如奎尼丁，普鲁卡因胺 nIb类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野 纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如 利多卡因，美西律 nIc类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的 自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传 导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律 失常药。如普罗帕酮，醋酸氟卡尼 （一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物 碱 结构特点 n喹啉环和奎核碱两部分组成 n通过羟甲基相连 n两个取代基 n4个手性碳（3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体 n非对映异构体 n差向异构体 n旋光方向相反 n光学异构体 n几何异构体 n同分异构体 理化性质 n碱性：二元碱，N1 N1 n绿奎宁反应 n本品水溶液 翠绿色 n灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色 n呈不同的盐 n硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺 点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点） n含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液 蓝色荧光 Br2水氨水 体内代谢 临床应用 n心房纤颤 n阵发性心动过速 n心房扑动 同类药物 （二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride n原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律 失常作用 n用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或 洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者） （三）盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloride n77年在德国用于临床，79年我国试制成功 n膜稳定作用类广谱抗心律失常药 1，3二苯基取代 的丙酮衍生物 二、钾通道阻滞剂 n广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类 多，有几十种亚型 n钾通道抑制剂很多 n无机物Cs+（铯）、Ba+阻滞钾通道 后，能致人死亡 n动物毒素有强大的钾通道抑制作用 n如蝎毒、蛇毒、蜂毒 心肌细胞膜上钾通道作用 n属电压敏感性钾通道 n心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新 的静息电位 n被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长 钾通道阻滞剂的作用 n延长动作电位时程药（复极化抑制药） n属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药 代表药物 n盐酸胺碘酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮 n1960s，临床上用于治疗心绞痛 n发现它对钾通道有阻滞作用 n对钠、钙通道有一定阻滞作用 n对、受体有非竟争性阻滞作用 n1970s作为抗心律失常药正式用于临床 n具有广谱抗心律失常作用 n可用于其它药物治疗无效的严重心 律失常 （一）盐酸胺碘酮 n（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙 氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐 化学命名 理化性质 n稳定性 其固体避光保存，3年不会分解 其水溶液可发生不同程度的降解，在有 机溶剂中稳定性比在水溶液中好 n碘分解 n加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的 碘蒸气 n羰基鉴别反应 加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯 腙沉淀 吸收与代谢特点 n口服吸收慢，一周左右才起效 n半衰期长达9.3344天 n分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 n主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相 似药理活性。 （Deethylamiodarone）。 临床用途及主要副作用 n广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的 严重心律失常。 n久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊 乱等副作用。 抗心率失常药的分类 nvaughan williams 对抗心律失常药的分类 I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，Ic II类：-受体拮抗剂 III类：延长动作电位时程药物 IV类：钙拮抗剂 n 钠通道阻断剂 n 钾通道阻断剂 n 钙通道阻断剂 作用于离子通道的药物 学习要求 n重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮 n各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 与血管紧张素II受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists 调控血压的两大系统 n肾素-血管紧张素-醛固酮系统 n交感神经系统 抗高血压药物的作用部位和机理 紧张脑 神经节 肾脏心输出量增加 血流量增加 血管收缩 肾素 血管紧张素I 血管紧张素II 醛固酮 增大血容积 高血压 外周阻力增加 血管紧张素转化酶（ACE） n促进缓激肽降解 n促进Ang酶解 为Ang 肝脏分泌 453个氨基酸 十肽八肽 血管紧张素II (Ang)及其生理作用 n8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯 n强烈收缩外周小动脉 n促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量 n升压作用很强 n升压效力比NA强4050倍 n在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用 一、血管紧张素转化酶抑制剂 代表药：卡托普利 n发现过程 n化学命名 n理化性质 n合成路线 n同类药物 卡托普利的发现 n1971年从巴西毒蛇的蛇毒 n分离纯化出九肽替普罗肽 n(Teprotide， SQ 20881 ) n 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 n可抑制ACE n替普罗肽口服无效 有抑酶活性的多肽类似物中C末端的 二肽结构特点 n谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 n 亮-脯-脯 n 色-丙-脯 n 苯丙-丙-脯 n 受羧肽酶抑制剂研究启发 1973底，发表羧肽酶 抑制剂研究结果 n活性中心 含有Zn2+，附近 有一正电荷 n将多肽链 的C-端氨基酸 水解切去 nL-苄基琥 珀酸为酶抑制剂 合成琥珀酰脯氨酸 n对ACE有特异性抑制作用 n作用很弱 研究琥珀酰脯氨酸构效关系 n合成其系列衍生物 n高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 nD-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20 倍 底/产物与ACE假想的结合方式 进一步结构改造-巯基的引入 n该酶有Zn2+ n用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH n巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍 nD-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利 ） n活性超过替普罗肽 卡托普利 Captopril n开博通 n巯甲丙脯酸 化学名 n1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸 与ACE相互作用 羧基阳离子对结合酶起重要作用 吡咯环与S2结合 2-甲基丙酰基与S1结合。 巯基与Zn2+结合 酰胺的羰基则可和受体形成氢键 理化性质 n为手性药物，有旋光性。 25D- 127.8（无水乙醇） n具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8 ，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而 是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波 长移动值来确定的 化学稳定性 n结晶固体稳定性高 n在5、33、50下贮存6个月或暴露在 光照下30天，未发现有显著分解 n水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合 成为二硫化物 n在强烈条件下，酰胺也可水解 n氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响 n当pH3.5、浓度较高时，其水溶液较为 稳定 n过渡金属离子如铜、铁离子的催化作用很 强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用 体内代谢 n口服后约50以原型药经肾排出 n代谢失活 小部分在肝进行甲基化 大部分在血中氧化为二硫化物 n次二硫化物可在组织中再还原为活性状态 在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释 肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆 中长的现象，也可解释其降压时间远较其血 浆半衰期长的原因 临床用途及不良反应 n第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市 n用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功 能不全等 n-SH引起的不良反应 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失、蛋白尿的副作用 合成 同类药物依那普利Enalapril n用-羧基苯丙胺代替巯基 n引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收 ，可进入中枢 n成为前药，为长效抗高血压药 n药用为其马来酸盐，84年在美国上市 马来酸依那普利 同类药物福辛普利Fosinpril n引入次膦酸基，也能与ACE的Zn+结合 n体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 二、血管紧张素II受体拮抗剂 n氯沙坦 Losartan 发现 n1970s初得到 沙拉新（8肽） n对受体选择性差 n有部分激动作用 n未能用于临床 天-精-缬-酪-异-组-脯-苯 Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙 Saralasi n Ang n1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 n在体外能拮抗血管紧张素II的受体 n作用很弱 n有较好的选择性 n88年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联 苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体 n合成系列该类化合物供筛选 n找到可口服选择性高的氯沙坦 n氯沙坦钾95年首次在美国上市 洛沙坦结构特征 化学名 n2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1 ，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇 代谢及作用特点 n降压作用可持续24h，用于原发性高血压 n不引起干咳 n代谢物也有抗高血压活性 其它Ang受体拮抗剂 （非联苯四唑类） 均是98年上市 内容小结 n血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张 素受体拮抗剂的作用机制 n重点药物：卡托普利，氯沙坦 第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs n提供NO分子 n是最早应用于临床的抗心绞痛药物 n主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类 n作用：扩张血管 NO供体药物 NO生物功能的发现 n在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子 n80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重 要的执行信使作用的分子 n活性很强，能有效地扩张血管降低血压 n又称血管内皮舒张因子（EDRF） NO生理作用的研究 n18000篇论文研究NO n92年NO被Science选为当年明星分子 n美国药理学家Ignarro L.J等人因发现NO是 心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医 学奖 98年获诺贝尔生理医学奖科学家 NO倍受重视的原因 n作用的广泛性（心血管、免疫、神经系 统） n第一个气体信使分子，对其它信使的发 现具有重大启示作用 nNO调控剂在新药研究方面具有潜在价值 内源性NO的产生机制 n血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（NOS) n将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸 n松弛血管平滑肌扩张血管 NO供体药作用机制 在一定条件下释放得到外源性NO分子 为治疗心绞痛的主要药物 与细胞中SH形成S-亚硝基 硫化合物后再分解 分类 n硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油 n非硝酸酯类：吗多明 n用于治疗心绞痛已有百多年历史 n早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 n需吸入给药，副作用较大，现以已少用 一、硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites 常用药物常用药物 作用特点 药物给药方式起效时间min作用时间min 亚硝酸异戊酯吸入0.251 硝酸甘油舌下230 硝酸异山梨酯口服360 丁四硝酯口服15180 戊四硝酯口服20330 作用机制 硝酸酯类 硝酸酯受体 （SH） （血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞） S-亚硝基化合物 血管平滑肌松弛 硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。 给予硫醇保护剂可克服耐受性， 如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH NO 硝酸甘油 nNitroglycerin n属有机硝酸酯类 化学名 n1，2，3-丙三醇三硝酸酯 n（1,2,3-Propanetriol trinitrate） 理化性质 n带甜味的油状液体bp.145 n有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状 n在中性和弱酸性条件下相对稳定 n加热或强烈碰撞会爆炸 碱性下迅速水解为醇、烯或醛 鉴别反应 n加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾 加热生成恶臭的丙烯醛气体 吸收与体内代谢 n吸收快，起效快（舌下给药2min起效） n在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1 ，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等 临床应用 n经典的血管扩张药，主要用于心绞痛 n吸收起效快 n可能引起偏头痛 n耐受性 二、非硝酸酯类药物 n吗多明 Molsidomine n1,2,3-恶二唑的衍生物 n需在体内代谢后才能释放出NO分子 n硝普钠 Sodium Nitroprusside n为络合物，易水解释放出NO分子 n强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效 抗心绞痛药 Antianginal drugs n硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites n钙拮抗剂 Calcium antagonists n-受体阻断剂 -Blockers 内容小结 nNO的作用 nNO供体药作用机制 nNO供体药的分类及代表药 n硝酸甘油 第六节 强心药 Cardiac Agents 强心药 n亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力 n临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（ Congestive heart failure ，CHF） n研究开发较困难 n有多种疾病可造成心力衰竭 n病理过程尚未完全阐明 强心药特点及其分类 n特点：各类药物结构差别大,作用机制各不相 同 n分类： n硝酸酯类 n血管紧张素转化酶抑制剂 n钙敏化药 n磷酸二酯酶抑制剂 n多巴胺类 n非特异性受体激动剂 n强心甙类 强心甙类药物的发现 n2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿 n用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻 并治头痛、痉挛 n15世纪使用洋地黄制剂治疗心衰 n1785年 W. Withering正式报道 n洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心 脏作用 n1814年F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接 作用 n19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。 如发热、出汗、炎症等 n由于提取分离技术的发展，使人类可以得到 纯的强心甙 n20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动 n20年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主 要药物 n50年代发现其对细胞膜Na/K-ATP酶有抑制 作用 n60年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制 地高辛 Digoxin n狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙 n是强心甙类药物的典型代表 n从毛花洋地黄的叶中 提取得到 结构特点 强 心 甾 烯 五元不饱和内酯环 顺式稠合 反式稠合 B -D-洋地黄毒糖 A DC 1，4糖甙 糖基部分的结构 n糖基由三个D洋地黄毒糖组成 强心甾烯及蟾蜍二烯 强心甾烯类 蟾蜍二烯类 作用机制 n抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑 制Na+、K+的交换，促进Na+-Ca2+交换， 心肌细胞内Ca2+，心肌收缩力增强 临床应用及其安全性 n主要用于各种充血性心衰 n安全范围小，有效剂量与 中毒剂量接近 n使用时需加强血药浓度检 测 n中毒时会引起各种心律失 常 n中毒解救剂多用地高辛抗 体Fab(iv) n临床仍以天然强心甙类为 主 其它强心甙类药物 其它类型强心药 磷酸二酯 酶抑制剂 多巴胺非特异性 受体激动剂 钙敏 化药 含手性碳，l异构 体大于d异构体 内容小结 n强心药分类及作用机制 n强心苷类药物的结构特征 n地高辛（结构特点、缺点） 第七节 调血脂药 Lipid Regulators 血脂(Blood-Lipid) n血脂是血液中所含有的脂质成分的总称 n如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动 脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯 n血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋 白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由 流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含 胆固醇的总和。 n各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 n如果比例失调则表示脂代谢失常 脂蛋白(Lipoproteins) n乳糜微粒(Chylomicron CM) n极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL) n低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL) n高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL) 高脂血症 是由各种原因导致的血浆中的胆固 醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高 和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代 谢异常疾病。 （1）总胆固醇200mgdl 或低密度脂蛋白胆固醇120mgdl （2）血清甘油三酯150mgdl （3）高密度脂蛋白胆固醇35mgdl 高血脂的原因 n过度摄取或脂质代谢失常 n有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、 长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗 酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易 激动、精神处于高度紧张状态者。 n肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高 血脂症。 高血压与血脂转运 n心脑血管病的主要病理基础 n冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死） n脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病 高血脂的危害 高血脂与动脉粥样硬化 调血脂药的分类 n羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 n影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 n内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在 肝细胞质中完成 n3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该 过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原 为甲羟戊酸 n抑制该酶能有效降低内源性胆固醇 n羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是 临床上一线的降胆固醇药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位 n1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物 中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀 （Mevastatin) n抑制HMGCoA还原酶，能明显降低 血浆胆固醇 n因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术 所限，日本医药企业未继续研究 n西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投 入大量人力、物力进行研究 n不到20年的时间，西方各国共计开发包括 Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药 n默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国 上市，为第一个上市的他汀类药物 nLovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的 n三部分组成 内酯环 氢化萘环 中间链 结构特点 活性必需 1位通常连有酯基 乙撑基或乙烯撑基 n多数为前体药 物 作用特点 内酯环 -羟基酸 肝脏 水解 n少数药物直接使用-羟基酸结构， 如普伐他汀 n内酯形式更易到达作用部位 n结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发 生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物 内酯环能迅速水解 产物-羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少 洛伐他汀 体内活化 nLovastatin是前药 n在体内水解为羟基酸衍生物 n成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂 nLovastatin可产生活性和无活性代谢产物 代谢 应用 n能降低血液中的总胆固醇含量 n也能降低LDL、VLDL水平，并能提 高血浆中的HDL水平 n用于原发性高胆固醇血症和冠心病的 治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬 化 辛伐他汀 nSimvastatin n半合成品 nLovastatin的甲基化衍生物 n降脂作用比Lovastatin强一倍 普伐他汀 nPravastatin nMevastatin的开环代谢物，用其钠盐 n半合成品 n适合于原发性及继发性高胆固醇血症 阿托伐他汀 nAtorvastatin，多取代吡洛衍生物 n全合成品，用其钙盐 n辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的 年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过 120亿美元，位居他汀类榜首 n首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 他汀类药物的不良反应 n产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用 时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症 )的危险 会增加 n拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后 有600万人使用该产品，有40例死亡与其严 重的肌损伤不良反应有关 n01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的 所有制剂 他汀类药物的发展方向 n化学结构复杂 n异构体多，合成不易 n开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶 抑制剂 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类 一）苯氧基烷酸类 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇 的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降 低胆固醇合成作用 ，但作用较弱 n62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药 物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG n70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可 靠，但不良反应较多 n长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已 超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率 n现临床已比较少用 氯贝丁酯 氯贝丁酸 体内代谢 （对氯苯氧异丁酸） 双贝特 丙二醇酯 降脂铝 铝盐 作用比氯贝丁酯强而持久 插入苯环，作用增强。如： 普拉贝脲 -Plafibride n氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物 n是前体药物 n降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗 啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。 吉非贝齐-Gemfibrozil n非卤代的苯氧戊酸衍生物 n能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能 升高HDL n化学名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲 基苯氧基）戊酸，吉非罗齐 n白色蜡状结晶性固体，mp.6163。 几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。 合 成 二）烟酸类 n烟酸 Nicotinic acid (VB5 或 维生素PP) n55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、 VLDL，升高HDL2 n降脂作用与其维生素作用无关 n羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药） 烟酸衍生物 n烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药） n烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药） 1、不饱和脂肪酸类调血酯药 三）其他类 2、阴离子交换树脂类调血脂药 n吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄 n降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine） n降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol） n降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex） 3、右旋甲状腺素 n天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解 代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用， 对心脏疾患病人不利 n右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇 n对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异 构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布 不同所致 学习要求 n调血脂药的分类和机制 n羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类 n苯氧基烷酸类 n重点药物 n洛伐他丁 n吉非贝齐 第八节 抗血栓药 Antithrombotic Drugs n血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系 统（纤维蛋白溶解系统）。 n凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即 保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血 液的流体状态。 n有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打 破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便 可在血管腔内凝固，形成血栓。 n与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形 成的。 血栓 血栓形成的主要因素 n血小板在损伤血管壁表面上的粘附和 聚集 n血流减慢和血流产生漩涡 n凝血因子的激活促使凝血酶的形成 n纤溶活性低下 血栓性疾病的特点及危害 n常见病、多发病 n主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静 脉血栓栓塞 n发病率0.10.3 n中年人猝死、老年人死亡的首要原因 n预防血栓形成是有效措施 抗血栓药分类 n抗血小板药：抑制血小板聚集药 n抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂 n溶血栓药： 纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白 ，使血栓溶解， 直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物 各类抗血栓药的特点 n抗血小板药多以化学药物为主，如氯吡 格雷、阿司匹林、替罗非班等 n抗凝血药多以化学药物和生化药物为主 ，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分 子肝素钠、水蛭素等 n溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶 链激酶等 一、氯吡格雷 Clopidogrel n化学名：（S）-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩 并3,2-C吡啶-5(4H)-乙酸甲酯 n手性药物，药用为其硫酸盐 n体外无生物活性，口服后经肝细胞色素 P450酶系转化，成具有活性的代谢物。 n以主要循环代谢物羧酸衍生物 SR26334为代表 n由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢 物至今仍未明确 前药 活性代谢物的作用机制 n选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷 （ADP）受体结合 n抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受 体（GPIIb/IIIa）活化 n导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑 制血小板聚集 合成 n预防 缺血性脑卒中 心肌梗死及 外周血管病等 临床应用 n大规模临床研究显示，疗效强于阿司匹 林。 二、阿司匹林 Aspirin n老的解热镇痛药，54年发现其能延长出血时 间 n71年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血 栓素A2（TXA2）合成 n是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出