优化降压治疗新理念accomplish研究读后

优化降压治疗新理念优化降压治疗新理念 河南科技大学第一附属医院河南科技大学第一附属医院 董平栓董平栓 - ACCOMPLISH 研究读后 2008年3月31日第57届美国心脏病学学会（ACC）公布 Dr. Kenneth A. Jamerson,University of Michigan,USA lACCOMPLIS 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是第一个大型、随机 、比较两种固定复方制剂对CVD发生率和死亡率的临床试 验。 lACCOMPLIS研究将患者随机分组，初始即接受特定固定复 方制剂治疗，目的是评估固定复方的ACEI/CCB联合是否 比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和 死亡率。 ACCOMPLISH ACCOMPLISH 研究研究 ACCOMPLISH 12,940 名患者，U.S.A 和北欧的672个中心 Jamerson K, Bakris G, Wun C-C, et.al. Rationale and Design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) Trial. Am J Hypertens 2004;17:79380 美国(9000名患者，500个中心) 瑞典(2400患者， 120中心) 北欧(1540名患者， 52中心) 预期随访5年 years lACCOMPLISH: 背景 lACCOMPLISH: 试验设计 lACCOMPLISH: 终点 lACCOMPLISH: 基线情况 lACCOMPLISH: 结果 lACCOMPLISH: 结论 l讨论分析 ACCOMPLISHACCOMPLISH内容内容 lACCOMPLISH: 背景 lACCOMPLISH: 试验设计 lACCOMPLISH: 终点 lACCOMPLISH: 基线情况 lACCOMPLISH: 结果 lACCOMPLISH: 结论 l讨论分析 内容内容 ACCOMPLISH研究可行性 l单药控制率低，联合治疗已成为目前降压治疗 的主流； l起始就接受联合治疗对血压控制和预防CVD事 件的临床有效性试验很少； l而ACCOMPLISH研究是第一个大型、随机的固定 复方制剂高血压试验。 ACEIACEI对高危患者的作用对高危患者的作用 lACEI应用了20余年，并被证实对老年患者、心 衰、心梗、糖尿病、慢性肾病及动脉粥样硬化 均有益处； lACEI被证实能降低心血管死亡，非致死性心梗 ，中风，终末期肾病和心衰并发症； lACEI改善代谢综合征患者的胰岛素抵抗，降低 糖尿病患者的心血管事件，并对糖尿病患者肾 脏的微血管有保护作用（AASK、HOPE） l就目前资料而言，无法判断CCB和利尿剂与ACEI联 合谁更具优势； l回顾比较CCBs和其他利尿剂或阻滞剂的随机对 照临床试验，二者各有优势（CCB对中风更有利， 而利尿剂对HF和CHD更好），且二者对CVD事件及 死亡和总死亡率均无显著效果； l一些数据显示CCB（amlodipine）可能预防动脉粥 样硬化（PEVENT）。 CCBs和利尿剂对高危患者的作用 RAAS阻滞剂和CCBs对血管的效应 lRAAS阻滞剂和氨氯地平都具有血管保护效应 提供内皮功能 增加NO的利用率 lRAAS阻滞剂与氨氯地平联合的多重优势 促进NO生成的协同作用 较单药治疗显著改善动脉弹性 较单药治疗显著逆转左室肥厚 n利尿剂尚未被证实有任何血管保护作用 n其他CCBs 没有显示出促进NO生成的作用 lACCOMPLISH: 背景 lACCOMPLISH: 试验设计 lACCOMPLISH: 终点 lACCOMPLISH: 基线情况 lACCOMPLISH: 结果 lACCOMPLISH: 结论 l讨论分析 内容内容 Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2004;17:793801. *Beta blockers; alpha blockers; clonidine; loop diuretics.*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; loop diuretics. 14 Days14 DaysDay 1Day 1Month 1Month 1Month 2Month 2Year 5Year 5 ScreeningScreening (N=12,600)(N=12,600) Amlodipine/Amlodipine/ benazepril 5/20 mgbenazepril 5/20 mg RandomizationRandomization Benazepril 40 mg + Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mgHCTZ 25 mg Free add-on *Free add-on *Titrated to achieve BP 140/90 mmHg; Titrated to achieve BP 140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiencyrenal insufficiency Month 3Month 3 Free add-on *Free add-on * Amlodipine/Amlodipine/ benazepril 5/40 mgbenazepril 5/40 mg Amlodipine/Amlodipine/ benazepril 10/40 mgbenazepril 10/40 mg Benazepril 20 mg + Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg 11,463 rolled 11,463 rolled over from over from previous medsprevious meds ACCOMPLISH: ACCOMPLISH: 试验设计试验设计 l年龄 60岁 l收缩压160mmHg或目前接受降压治疗 l有心血管或肾脏疾病或靶器官损害的证据（见下） l此外，如果患者年龄在55到59岁之间，但有两个或更多的心 血管疾病或靶器官损害的证据亦可入组 心血管疾病和靶器官损害： 曾发生过下述三种冠心病事件之一：心梗/不稳定心绞痛住院/冠脉重建 中风史 周围动脉闭塞性疾病 左室肥厚 (LVH)，经超声心动证实 有以下肾脏事件之一： 血肌酐1.5 mg/dL(133 mol/L) (女性)，1.7 mg/dL(150 mol/L)(男性). 大量蛋白尿，即蛋白/肌酐比为300 mg/g，如果患者接受ACEI或醛固酮治疗 则为200 mg/g即可 ACCOMPLISHACCOMPLISH : : 入选标准入选标准 EF=ejection fraction ACCOMPLISHACCOMPLISH : : 排除标准排除标准 l目前有心绞痛的证据 l有心衰症状的病史或左室射血分数EF40% l心梗 l其他急性冠脉综合征 l近期施实冠脉重建术（近一个月内第一次术后随访） l近3各月内发生中风或其他缺血性脑血管事件 l高血压非常严重（对治疗无反应或有其他继发因素） l其他并存的可能影响治疗的疾病其其他因素 lACCOMPLISH: 背景 lACCOMPLISH: 试验设计 lACCOMPLISH: 终点 lACCOMPLISH: 基线情况 lACCOMPLISH: 结果 lACCOMPLISH: 结论 l讨论分析 内容内容 ACCOMPLISHACCOMPLISH主要终点主要终点 出现第一个心血管事件和死亡的时间 心血管发病率指的是出现以下事件： l非致死性、有临床证据的急性心梗 l非致死性脑卒中 l因不稳定心绞痛入院治疗 l心源性猝死复苏 l施行冠脉重建 心血管死亡是指： l心源性猝死 l致死性心梗 l致死性脑卒中 l因PCI或CHF或其他心血管原因所致死亡 ACCOMPLISHACCOMPLISH其它终点其它终点 次要终点： l复合心血管事件 (同主要终点) l新发糖尿病 l肾病证据 (血肌酐倍增或进展至ESRD-即 GFR15ml 或进行肾脏替代治疗) l心衰住院 其他终点： l全因死亡 l各种原因住院 l微量蛋白尿或蛋白尿变化，肾功能变化 l出现左室肥厚(心电图显示) l外周血管成形或截断 l短暂性脑缺血发作 lACCOMPLISH: 背景 lACCOMPLISH: 试验设计 lACCOMPLISH: 终点 lACCOMPLISH: 基线情况 lACCOMPLISH: 结果 lACCOMPLISH: 结论 l讨论分析 内容内容 1.Jamerson K, et al. Blood Press. 2007 2.Weber MA, et al. Blood Press. 2007 ACCOMPLISH ACCOMPLISH 基线患者情况基线患者情况 u60%患者有糖尿病 u平均体重指数(BMI)为31kg/m2. u平均LDL为102 mg/dL，平均HDL为50 mg/dL u97%的患者在入组前接受降压治疗 u74%的患者接受至少2种降压药物 u78%的患者接受RAAS阻断剂 u67%的患者接受他汀类药物 u63%接受抗血小板治疗 u92%降压治疗1年以上,63%治疗5年以上 u仅有37%的患者在目前治疗下血压达标 Weber MA. et al. Blood Pressure,2007;16:13-19 基线时心血管疾病和靶器官损害基线时心血管疾病和靶器官损害 lACCOMPLISH: 背景 lACCOMPLISH: 试验设计 lACCOMPLISH: 终点 lACCOMPLISH: 基线情况 lACCOMPLISH: 结果 lACCOMPLISH: 结论 l讨论分析 内容内容 mm Hg Month 57315387520649994804428525201045 57095377515449804831428625941075 Patients ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 *Mean values are taken at 30 months F/U visit 129.3 mmHg 130mmHg 差值 0.7 mmHg p0.05* DBP: 71.1DBP: 72.8 ACCOMPLISHACCOMPLISH收缩压变化收缩压变化 Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007 ACCOMPLISH:ACCOMPLISH:血压控制率最高血压控制率最高 基线控制率 37.2 37.9 ACEI / HCTZ N=5733 控制率 (%) ACEI / CCB N=5713 10 20 30 40 50 60 70 80 90 78.5 81.7 P0.001（30个月随访时） 控制定义为血压 140/90 mmHg ACCOMPLISH:ACCOMPLISH: 血压控制率高达血压控制率高达-80%-80% 0.50.51.01.02.02.0 复合复合CV CV 死亡率死亡率/ /发病率发病率 CV CV 死亡率死亡率 非致死性心梗非致死性心梗 非致死性卒中非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 心脏复苏后猝死 Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk RatioRisk Ratio (95%)(95%) Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 0.80 (0.720.90)0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05)0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1.13)0.87 (0.67-1.13) 0.74 (0.49-1.11)0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99)0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17)1.75 (0.73-4.17) ACCOMPLISHACCOMPLISH首要终点的分析首要终点的分析 复合复合CV CV 死亡率死亡率/ /发病率发病率 首要事件伴首要事件伴/ /无无冠脉重建术 严重严重CV CV 终点事件终点事件 (CV(CV死亡死亡, , 非致死性非致死性MI, MI, 致死性卒中致死性卒中) ) 全因死亡全因死亡 Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk RatioRisk Ratio (95%)(95%) 0.80 (0.720.90)0.80 (0.720.90) 0.79 (0.680.92)0.79 (0.680.92) 0.80 (0.680.94)0.80 (0.680.94) 0.90 (0.751.08)0.90 (0.751.08) 0.50.51.01.02.02.0 Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 中期数据 Mar 08 ACCOMPLISHACCOMPLISH首要及次要终点首要及次要终点 累积事件率 HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) 20% 第一个CV事件/死亡出现的时间 (天) p = 0.0002 ACEI / HCTZ ACEI / CCB 650 526 2008年3月初步结果 主要终点的主要终点的Kaplan MeierKaplan Meier分析分析 lACCOMPLISH: 背景 lACCOMPLISH: 试验设计 lACCOMPLISH: 终点 lACCOMPLISH: 基线情况 lACCOMPLISH: 结果 lACCOMPLISH: 结论 l讨论分析 内容内容 以贝那普利(洛汀新)为基础的联合治疗能显著提 高高血压的控制率高达80%，为高血压患者降低 心血管风险的提供了新选择。 为以贝那普利/CCB联合方案作为2期高血压或 高危高血压患者的初始治疗提供有力的循证医学 证据。 ACCOMPLISHACCOMPLISH：结：结 论论 lACCOMPLISH: 背景 lACCOMPLISH: 试验设计 lACCOMPLISH: 终点 lACCOMPLISH: 基线情况 lACCOMPLISH: 结果 lACCOMPLISH: 结论 l讨论分析 内容内容 为何选择以为何选择以ACEIACEI为为基础基础的的联合治疗联合治疗？ 因为RAS阻断剂是高血压治疗的核心 危险因素 高血压 糖尿病 血脂异常 动脉粥样硬化 血栓/心血管 疾病进展) 组织损伤(心梗中 风肾功能不全) 靶器官损害 死亡 氧化和机械应激/炎症 早期组织功能失调 病理性重构 ACEI全面干预心肾疾病事件链 Circulation. 2006;114:2850-2870. 终末期器官衰竭 (CHF,终末期肾病) HOPE EUROPA PEACE GISSI-3 ISIS-4 AIRE SAVE SOLVD TRACE CONSENSUS AIPRI ESBARI ROAD ALLHAT ANBP2 INVEST BENEDICT SELECT ACCOMPLISH ACEI对各种患者心血管疾病预后的益处 StudyPatient population CONSENSUS CHF SOLVDCHFand LVD Val-HeFTCHF SAVE MI and LVD AIREMI and CHF ISISMI TRACEMI SMILE HOPE EUROPA MI and LVD High CV risk Stable CAD LVD = left ventricular disfunction; CHF =chronic heart failure MI=myocardial infarction CAD=coronary artery disease 大量研究证实大量研究证实A ACEICEI对心血管预后的益处对心血管预后的益处 ACEI有效降低心血管死亡 非致死性心梗或中风的危险 TrialsPatients PEACE HOPE Total AIRE TRACE SOLVD-P SOLVD-T SAVE 8 290 2.13 9 297 3.95 1 986 22.6 1 749 17.0 4 228 7.4 2 569 13.1 2 231 9.8 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 EUROPA Total 12 218 2.60 OR(95%CI) Gilles R Dagenais. et al. Lancet. 2006; 368: 58188. Annual rates in placebo groups P 0.0001 0.0007 0.0068 0.0028 0.0252 0.0009 0.0168 0.328 肾小球血管收缩 炎症 纤维化 钠重吸收 肾脏 肥大 纤维化 心脏 增生肥大 炎症 氧化 纤维化 血管收缩 血管 Feedback loop AT1 receptor Renin Ang I Angiotensinogen Ang II Biological effects ACE Adapted from: Mller DN, Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218 CV = cardiovascular; RAAS = renin angiotensin aldosterone system; ACE = angiotensin converting enzyme; Ang = angiotensin ACEIs RASRAS阻断剂干预作用机制作用机制 CCBCCB与利尿剂之间的头对头与利尿剂之间的头对头 比较早已有结果比较早已有结果 ALLHAT & INSIGHTALLHAT & INSIGHT ALLHAT 治疗组:主要终点的累计事件率 （致死性CHD或非致死性心肌梗死） 主要终点所有主要和次要终点 累计计事