ⅰ期临床试验的要点与现场核查及相关注事项-吕媛_【ppt课件】

临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 期临床试验的要点与现场 核查及相关注事项 吕媛吕媛 北京大学临床药理研究所北京大学临床药理研究所 1 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 医学的进进步是以研究为为基础础的，这这些研 究在一定程度上最终终有赖赖于以人作为为受试试 者的试验试验 。 赫尔辛基宣言 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 一期临临床研究内容 3 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 主要内容 一、 I期临临床研究的基本要点 二、I 期临临床研究的软软件和硬件要求 三、现场检查现场检查 注意事项项 4 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology I期临临床研究定义义 新新药试验药试验药试验药试验 的起始期，包括耐受性的起始期，包括耐受性试验试验试验试验 、药药药药代代动动动动力学研究、力学研究、药药药药物相互作用、各种影物相互作用、各种影 响因素等。目的是确定可用于响因素等。目的是确定可用于临临临临床新床新药药药药的安的安 全有效全有效剂剂剂剂量与合理量与合理给药给药给药给药 方案。方案。 根据根据药药药药物物类别类别类别类别 不同，不同，I I期期临临临临床研究的内容不同床研究的内容不同 必必须须须须在在SFDASFDA规规规规定的国家定的国家药药药药品品临临临临床研究机构（床研究机构（期）期）进进进进行行 5 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology I I期期临临临临床床试验试验试验试验 要点 要点 l l 新新药临药临药临药临 床研究的起始床研究的起始阶阶阶阶段段 l l 健康人体健康人体 l 从从绝对绝对绝对绝对 安全的初始安全的初始剂剂 剂剂量开始量开始 l l 目的：目的： 1 1）考察人体）考察人体对该药对该药对该药对该药 的耐受性；的耐受性； 2)2) 了解了解ADMEADME 3) 3) 确定确定临临临临床床试验试验试验试验 的安全的安全剂剂剂剂量量 ； 4 4）确定合理）确定合理给药给药给药给药 方案；方案； 5 5）其他：依研究内容而定）其他：依研究内容而定 6 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 新新药药药药I I期期临临临临床研究的内容床研究的内容 l l 体 体现药现药现药现药 物特点物特点: : 耐受性（耐受性（单剂单剂单剂单剂 、多次）；、多次）； 药药药药代代 一般一般药药药药代（代（单剂单剂单剂单剂 、多次）、多次） ； 影响因素：如性影响因素：如性别别别别、人种、人种 吸收（如食物）、分布、代吸收（如食物）、分布、代谢谢谢谢（代（代谢谢谢谢途径、代途径、代谢产谢产谢产谢产 物、代物、代谢产谢产谢产谢产 物活性、毒性，代物活性、毒性，代谢产谢产谢产谢产 物的定量分析和物的定量分析和 物料平衡）、排泄；物料平衡）、排泄； 群体群体药药药药代（老年、青年、少年等）；代（老年、青年、少年等）； 特殊人体特殊人体药药药药代（肝代（肝肾肾肾肾功能受功能受损损损损）；）； 患者患者药药药药代；代； 7 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology I期临临床试验试验 工作程序 第一部分 伦伦理申请请 1接到药药政管理当局(SDA)下达的批件 2阅读阅读 有关资资料及文献确定评评价剂剂量 3. 制定I期临临床试验试验 方案、CRF、IF 4呈报伦报伦 理委员员会审审批 5. 签订签订 合同 6接收试验试验 用药药 7. 开始临临床研究 10 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 第二部分试验试验 准备备工作 l招募志愿受试试者 l准备备知情同意书书 l准备记录备记录 表格与试验试验 流程图图 l血药浓药浓 度监测监测 方法标标准化考核 lI期病房准备备（监护监护 、急救、观观察等） l制定SOP，试验试验 进进度计计划 11 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 第三部分 试验进试验进 行 l受试试者签签署知情同意书书 l筛选筛选 志愿受试试者 l合格受试试者随机分组组 l 按照试验试验 方案与进进度计计划进进行I期临临床试验试验 l及时时填写CRF 第四部分 试验结试验结 束 l数据处处理、统计统计 分析 l总结报总结报 告 12 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 方案方案 研究目的（主要、次要）研究目的（主要、次要） 研究研究设计设计设计设计 志愿者志愿者选择选择选择选择 （入（入选选选选、排除）、排除） 剂剂剂剂量确定量确定 研究治研究治疗疗疗疗 研究分配研究分配 药药药药物供物供应应应应（剂剂剂剂型和包装、准型和包装、准备备备备和和发发发发放、放、药药药药物服物服 用、依从性）用、依从性） 药药药药物物储储储储存和清点存和清点 伴随用伴随用药药药药 13 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 试验试验试验试验 方法方法 试验药试验药试验药试验药 物、物、试剂试剂试剂试剂 仪仪仪仪器器设备设备设备设备 研究程序（研究程序（筛选筛选筛选筛选 、研究周期）、研究周期） PKPK样样样样本的采集和分析（本的采集和分析（PKPK） 志愿者退出志愿者退出 评评评评价（耐受性、价（耐受性、PKPK、安全性、安全性、BE BE ） 不良事件不良事件报报报报告（定告（定义义义义、报报报报告期限、告期限、严严严严重程度、重程度、 SAESAE报报报报告、因果关系）告、因果关系） 数据分析、数据分析、统计统计统计统计 学方法（学方法（样样样样本量、分析人群、本量、分析人群、PKPK 、BEBE、安全性）、安全性） 14 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 质质质质量控制和保量控制和保证证证证 数据数据处处处处理分理分记录记录记录记录 保存（保存（CRF/CRF/电电电电子数据子数据记录记录记录记录 、档、档 案）案） 伦伦伦伦理（理（IRB/IECIRB/IEC） 实验实验实验实验 研究的研究的伦伦伦伦理指理指导导导导 IFIF 参考文献参考文献 缩缩缩缩写写 15 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology I期临临床试验试验 方案设计时设计时 的具体考虑虑 1单单次耐受性试验试验 目的 获获获获得得药药药药物人体安全性的最基本信息，物人体安全性的最基本信息，为 为为为后期的后期的 试验试验试验试验 提供相提供相对对对对安全的安全的剂剂剂剂量范量范围围围围。 受受试试试试者者 一般一般为为为为健康志愿者，男女各半。可能有特殊或健康志愿者，男女各半。可能有特殊或 其他毒性作用的其他毒性作用的药药药药物，或物，或对对对对免疫系免疫系统统统统等有等有较较较较 强强影响的影响的药药药药物，可以根据物，可以根据药药药药物的具体情况，物的具体情况， 选择选择选择选择 适宜的志愿者。适宜的志愿者。 16 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 剂剂剂剂量：量： 最低最低剂剂剂剂量：人的量：人的预预预预期常期常规规规规治治疗剂疗剂疗剂疗剂 量的量的1/5-1/101/5-1/10； 两种敏感两种敏感动动动动物物 LD LD 50 50的 的1/6001/600 、毒性、毒性剂剂剂剂量的量的1/60 1/60和和 EDEDmin min的 的1/601/60；据；据 NOAELS NOAELS计计 计计算最大推荐人体起始算最大推荐人体起始剂剂剂剂量量 等。等。 最大剂剂量： 可根据可根据药药药药理学和毒理学的研究理学和毒理学的研究结 结结结果，果， 参考同参考同类药类药类药类药 物的物的临临临临床最大耐受床最大耐受剂剂剂剂量；量； 动动动动物物长长长长毒毒试试试试 验验验验致中毒症状或致中毒症状或脏脏脏脏器可逆性器可逆性损损损损害害剂剂剂剂量的量的1/101/10，并，并应应应应 超超过临过临过临过临 床床预预预预期治期治疗剂疗剂疗剂疗剂 量。量。动动动动物物长长长长毒毒试验试验试验试验 中最大耐受中最大耐受 量的量的1/51/21/51/2等。等。 17 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 分分组组组组 设设设设若干若干剂剂剂剂量量组组组组（依（依药药药药效和毒性而定）。一般至少效和毒性而定）。一般至少 设设设设5 5组组组组，每，每组组组组6 68 8人。各人。各组应组应组应组应 另有若干名受另有若干名受试试试试者接者接 受安慰受安慰剂剂剂剂，特，特别别别别是关是关键剂键剂键剂键剂 量量组组组组或可能或可能产产产产生毒性作生毒性作 用的用的剂剂剂剂量量组组组组。 给药给药给药给药 由低向高由低向高剂剂剂剂量量递递递递增增进进进进行。前一行。前一剂剂剂剂量量组组组组研究研究结结结结束，束， 且未且未显显显显示不能接受的示不能接受的AEAE时时时时，方可，方可进进进进入下一入下一剂剂剂剂量量组组组组 试验试验试验试验 。 每名受每名受试试试试者只能接受一个者只能接受一个剂剂剂剂量的量的试验试验试验试验 ，不得，不得对对对对同同 一受一受试试试试者者进进进进行行剂剂剂剂量量递递递递增增试验试验试验试验 或或连续给药连续给药连续给药连续给药 ，不得多，不得多 个个剂剂剂剂量量组组组组同同时进时进时进时进 行。行。 如在如在递递递递增至增至设设设设定的最大定的最大剂剂剂剂量量时时时时无无临临临临床不能接受的床不能接受的 任何不良反任何不良反应发应发应发应发 生，生，则则则则可可结结结结束耐受性束耐受性试验试验试验试验 。 18 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 如尚未达到如尚未达到设设设设定的最大定的最大剂剂剂剂量量时时时时已出已出现现现现不能接受的不能接受的 不良反不良反应时应时应时应时 ，则应则应则应则应 中止耐受性中止耐受性试验试验试验试验 。此。此时时时时，前一，前一 组剂组剂组剂组剂 量即量即为为为为耐受耐受剂剂剂剂量。量。 观观观观察指察指标标标标 常常规项规项规项规项 目，依目，依药药药药物特点而定物特点而定 观观观观察察时间时间时间时间 受受试试试试前前1 1日，日，给药给药给药给药 后一定后一定时间时间时间时间 内的内的时间时间时间时间 点。点。 当出当出现现现现AEAE或或LabLab检查检查检查检查 等异常等异常时时时时，需追踪至，需追踪至AEAE消失以消失以 及及LabLab检查检查检查检查 等恢复正常等恢复正常为为为为止。止。 19 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 2.PK 目的目的 阐阐阐阐明明药药药药物在人体的吸收、分布、代物在人体的吸收、分布、代谢谢谢谢和排泄和排泄规规规规律，律， 为为为为制制订订订订合理的合理的临临临临床方案提供依据。床方案提供依据。 受试试者 8-12例，男女各半。选择选择 条件类类似耐药药性研究 剂剂量确定 耐受性耐受性试验试验试验试验 中全中全组组组组受受试试试试者均能耐受的若干个者均能耐受的若干个剂剂剂剂量量. . 中中间间间间的的剂剂剂剂量量应应应应与与临临临临床床单单单单次次剂剂剂剂量相同或相近量相同或相近. .几个几个剂剂剂剂量量 间应间应间应间应 呈等比或等差关系呈等比或等差关系 20 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 随机方法 拉丁方等 采血点 据半衰期等确定。一般据半衰期等确定。一般为为为为：分布相或吸收相取：分布相或吸收相取3 3 4 4点，平衡相取点，平衡相取2 23 3点，消除相点，消除相4 46 6点，共点，共计计计计9 9 1313点。点。 样样本测测定方法学要求 精确度、重复性、灵敏度、精确度、重复性、灵敏度、回收率、特异性、回收率、特异性、稳稳稳稳 定性定性等等 数据处处理与统计统计 3. 其他研究（略） 21 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 总结报总结报总结报总结报 告告应应应应提供：提供： 研究研究设计设计设计设计 与研究方法与研究方法 测试测试测试测试 方法及条件方法及条件 仪仪仪仪器与器与试剂试剂试剂试剂 方法学的方法学的标标标标准化考核准化考核结结结结果果 血血浓浓浓浓度，尿度，尿浓浓浓浓度与尿累度与尿累积积积积排出百分率排出百分率 药药药药代代动动动动力学参数力学参数值值值值。 对对对对所得所得药药药药代代动动动动力学参数力学参数进进进进行分析，行分析，说说说说明其明其临临临临床意床意 义义义义，对对对对II II期期临临临临床床试验试验试验试验 方案提出建方案提出建议议议议。 方法学方法学报报报报告告 样样样样品分析品分析报报报报告告 统计报统计报统计报统计报 告告 22 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology I 期临临床研究的软软件和硬件要求 23 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 硬件设备设备 房间间 研究病房药代/药效实验室 病房生物样品处理室 重症监护室生物样品贮藏室 药品准备室 数据处理统计室 采血室药代/药效质保室 样本处理室 生物样品测试室 受试者谈话室 称量室 受试者娱乐室研究者办公室 中心监护室 医生办公室质控室和监察室 值班室 受试试者私人物品寄物室（柜） 24 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 一期病房 25 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 硬件设备设备 房间间 研究病房药代/药效实验室 病房生物样品处理室 重症监护室生物样品贮藏室 药品准备室 数据处理统计室 采血室药代/药效质保室 样本处理室 生物样品测试室 受试者谈话室 称量室 受试者娱乐室研究者办公室 中心监护室 医生办公室质控室和监察室 值班室 受试试者私人物品寄物室（柜） 27 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 硬件条件仪仪器设备设备 病房： 基本抢抢救设备设备 ：呼吸机、转转运呼吸机、氧气、除 颤仪颤仪 、心电监护仪电监护仪 、负压负压 装置或吸引器等 基本仪仪器设备设备 ：血压计压计 、心电图电图 机、输输液泵泵、 冰箱、冰柜、离心机、同步时钟时钟 、电脑电脑 、备备用电电 源、温度记录仪记录仪 等 其他仪仪器设备设备 ：抢抢救车车、药药品柜、文件柜、治疗疗 车车、身高体重仪仪等 急救药药品 28 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 病房 30 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 硬件条件仪仪器设备设备 PK 实验实验 室 LC-MS/MS HPLC GC 样样本测测定所需其他仪仪器设备设备 ：冰箱、低温冰柜、天 枰、离心机、低温离心机进样进样 器、氮吹仪仪、温度记记 录仪录仪 等 安全防护设护设 施、应应急设设施和急救设设施：生物安全柜 、通风风橱、喷喷淋设备设备 等 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 软软件要求人员员 一支领领会GCP精神、掌握I期临临床试验试验 研究 技术规术规 范的分析人员员和临临床医师师的专业队专业队 伍。 QA: 独立于病房、实验实验 室、试验试验 ； 试验试验 病房：病房负责负责 人、医生、护护士及其 他工作人员员。 所有人员应员应 具备备与承担工作相适应应的专业专业 特长长、资资格和能力，并经过临经过临 床药药理学专专 业业知识识和技能、GCP培训训。 33 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 软软件要求病房人员员 （一）病房负责负责 人：执业执业 医师师，医学本科或以上 学历历、高级级技术职术职 称、五年以上临临床试验实试验实 践和管理经验经验 ，组织过药组织过药 物期临临床试验试验 。 （二）医生：执业执业 医师师，医学本科或以上学历历、 一年以上的临临床工作经验经验 ，接受过过急诊诊和急救 方面的培训训。 （三）护护士：执业护执业护 士，中专专或以上学历历、一 年以上临临床工作经验经验 ，接受过过急诊诊和急救方面 的培训训；至少一名护护士应应具有重症监护监护 室工作 的经验经验 。 34 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 实验实验 室：负责负责 人、分析负责负责 人及其他实验实验 人员员。 具备备与承担工作相适应应的专业专业 特长长、资资格和能力， 并经过临经过临 床药药理学专业专业 知识识和技能、GCP培训训。 （一）实验实验 室负责负责 人：相应专业应专业 本科或以上学历历、高 级级技术职术职 称，能有效组织组织 、指导导和开展临临床试验试验 生 物样样本分析工作，并对对分析结结果和分析报报告负责负责 。 （二）分析负责负责 人具体负责负责 某项临项临 床试验试验 生物样样本的 分析工作，具备备相应专业应专业 本科或以上学历历，两年以上 临临床生物样样本分析工作经验经验 ，能够够独立进进行临临床生 物样样本分析方法的建立和验证验证 。 35 软软件要求实验实验 室人员员 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 软软件要求QC与QA 质质量保证证部门门-内部质质控 质质量保证证部门应门应 制定完善的工作制度，独立进进行质质 量保证证工作，并做好监监控记录记录 。 质质量保证证部门应针对门应针对 人员资质员资质 、仪仪器设备设备 状态态、 试验设试验设 施和环环境、管理制度和标标准操作规规程等进进行 定期或不定期的系统统稽查查，针对试验项针对试验项 目或关键键操 作进进行有计计划或临时临时 性稽查查。发现问题发现问题 及时时提出 改进进措施，并做好记录记录 。 36 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 软软件要求管理制度 药药物期临临床试验试验 研究室应应在遵循所在机构临临床 试验试验 有关管理制度的前提下，完善和细细化专业专业 内 部的管理制度。 期临临床试验试验 运行管理制度 质质量管理制度 人员员培训训制度 仪仪器设备设备 管理制度 试验试验 病房管理制度 实验实验 室管理制度 。 37 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology 软软件要求SOP 根据自身专业专业 特点制定一系列标标准操作规规程或技术术 规规范。标标准操作规规程或技术规术规 范涉及的内容包括（但 不限于）： 管理制度、标标准操作规规程或技术规术规 范的起草、修改、 审审核、批准、保存，各类类期临临床试验试验 的设计设计 ，知 情同意书书的设计设计 ，病例报报告表的设计设计 ，给药剂给药剂 量和 方案的确定，受试试者的招募、筛选筛选 、临临床监护监护 ，急 诊诊、急救，重要和常用的临临床操作，不良事件或严严重 不良事件的观观察、记录记录 、处处理和报报告，仪仪器设备设备 的 操作，生物样样本的采集、保存和处处理，分析方法的建 立和验证验证 ，数据的管理和统计统计 分析，试验结试验结 果的总总 结结和报报告，试验资试验资 料的保存和归归档等。 38 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology I期临临床试验质试验质 量保证证 1.临临床试验试验 前（QA对对SOP执执行情况进进行确认认并签签 字） 申办办方提供有关文件SOP 研究者和申办办方制定给药给药 方案CRF表的SOP 申请伦请伦 理委员员会的SOP 试验试验 启动动前培训训的SOP 接待监查员监查员 的SOP 受试试者招募的SOP 受试试者知情同意的SOP 分析方法建立的SOP 试验试验 用品准备备的SOP 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology I I期期临临临临床床试验质试验质试验质试验质 量保量保证证证证 2.临临床试验试验 中（QA对对SOP执执行情况进进行确认认并 签签字） 受试试者入住I期病房的SOP 护护士给药给药 的SOP 受试试者监护监护 的SOP 样样品采集的SOP 样样品处处理的SOP ADR上报报的SOP 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute of Clinical Pharmacology I期临临床试验质试验质 量保证证 3. 临临床试验试验 后（QA对对SOP执执行情况进进行确认认并签签字 ） 试验总结报试验总结报 告书书写的SOP 试验试验 材料交付申办办方的SOP 试验试验 文件归归档的SOP 样样品保存的SOP 临 床 药 理 研 究 所 Peking University Institute o