安普霉素项目建议书生物化工研究院.doc

安普霉素建议书安普霉素建议书the investigation and analysis report of apramycin生物化工研究院2012年08月17日安普霉素项目建议书畜禽肠道菌群在长期进化中形成并保持相对平稳状态，对畜禽生长发育和抵抗疾病具有重要意义，一旦平衡失调，便会出现生产性能下降或发生疾病，损失多达20%-40%。g-菌常会引起肠道疾病（g+菌多引起呼吸道等疾病）。目前作为饲料药物添加剂使用的抗g-菌肠道病常用药物只有：硫酸新霉素、硫酸安普霉素、硫酸大观霉素、硫酸粘杆菌素四种。安普霉素（apramycin）又名阿普拉霉素，是一种黑暗链菌产生的氨基糖苷类的兽用抗生素。美国礼来公司1967年分离获得菌株，80年代开发成产品。礼来最初采用的原始菌株产物含15种组分（2号为安普霉素），提取纯化成本高，影响其市场拓展。至90年代，已获得产单组分的性状优良菌株，并应用至今。安普霉素作用于细菌的核糖体，导致mrna密码的错读，从而抑制蛋白质合成。还具有独特的辛二糖结构，不易被乙酞化酶、磷酸化酶等钝化氨基糖苷类抗生素的酶钝化，因而对多种氨基糖苷类抗生素的耐药菌有抑制和杀灭作用，使用中不易产生交叉耐药性。同时具有低毒、低残留量、安全的特点。其抗菌谱广，对畜禽感染的g-菌有较强抗菌活性，特别是用于耐药强的大肠杆菌和沙门氏菌。作为药物饲料添加剂，也能明显促进增重和提高饲料转化率。因而被广泛应用于由大肠杆菌、沙门氏菌等引起的畜禽急慢性腹泻、肠炎等疾病的预防和治疗中。1、理化性质分子结构图安普霉素cas号37321-09-8，分子式c21h41n5o11，分子量539.58。外观呈白色或类白色粉末，碱性，有吸湿性，易溶于水，稍溶于低级醇，不溶于其他有机溶剂。紫外吸收光谱为末端吸收，红外光谱具有典型的氨基糖苷类抗生素的多氨基、多羟基特征吸收峰。安普霉素因含多个羟基、氨基，极性较强。口服给药吸收差（幼畜禽稍好），仅11%通过肠道吸收进入机体，89%以原药的形式在肠道起作用。而肌肉注射，血清蛋白结合率低，生物利用度高，半衰期6小时，98%以上的药物在96小时内以原药形式通过肾脏排出，组织残留量低。2、应用效果 安普霉素主要以硫酸安普霉素形式应用，作为少数几种专抗g-菌的动物抗生素，具有广泛的市场前景和良好的市场成长空间。其与酒石酸泰乐菌素配伍使用效果良好，治疗抗新霉素和链霉素的疾病效果良好，特别是对猪的大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、肺炎克球菌，放线杆菌和支原体等引起的疾病治愈效果更佳。经多种细菌试验，对其敏感者达99%，而新霉素与链霉素分别为93%和48%。目前主要用于猪牛等大型家畜的疾病治疗，在家禽疾病上较少。应用中有遇铁锈易失效，不能与微量元素补充剂混合使用的特点。【1-3】作为饲料药物添加剂使用方式：猪混饲用，每1000kg饲料，按80-100g(以安普霉素计)连用7天；鸡混饮用，每升水加0.25-0.5g(以安普霉素计)连用5天。3、市场现状3.1 生产厂家进口产品为美国礼来，国内曾经有多家先后进行了研制，但目前国内生产的只有三家：河南濮阳泓天威，山东齐发、山东鲁抗【4-7】。其中濮阳泓天威的产能最大，鲁抗原料药卖的比较少，主要卖40%的制剂【3】。生产企业名称gmp证号濮阳泓天威药业有限公司 (2008)兽药gmp证字113号 山东齐发药业有限公司 (2009)兽药gmp证字144号 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 (2011)兽药gmp证字187号 硫酸安普霉素产品种类和数量【7】种类许可证数量（个）主要规格原药355% 注射液7620%预混剂3873%、16.5%可溶性粉102840%、50%总计14943.2 价格（据健康网）原料药：2012年6月，硫酸安普霉素（山东）报价350元/kg(cpv标准550u/mg)。【8,10】3.3 市场情况2006年安普霉素市场规模约2000万（按照2006年报价折合原料药约2.3万bou）【12】。近年来其市场不断加大，2008年硫酸安普霉素原料药生产能力约4.2万bou（约合3800万元）。从出口数据来看，硫酸安普霉素的出口量也在持续增加中【14,3】。4. 生产工艺4.1 工艺简介目前国内的三家原料药生产企业，濮阳泓天威是首家，应用的是中科院武汉植物所王有为开发的技术；山东鲁抗生产也较早，购买的是沈阳药科大学技术；山东齐发技术据称来自濮阳泓天威内部。经检索，国内生产的三个厂家无有效专利。濮阳泓天威：由中科院武汉植物所王有为研究员开发成功，并于2000年获得国家二类新兽药证书，濮阳泓天威2000年10月产品进入市场。2003年其报道技术指标：发酵放罐单位达6000u/ml，提取收率75%。【9】山东鲁抗：中国农科院兰州畜牧与兽药研究所与沈阳药科大学合作开发，2001年沈阳药科大学130万转让给山东鲁抗。技术指标：4000-5000 u/ml，提取收率66%。【13】4.2 工艺流程生产流程：菌种 三级发酵 板框过滤 树脂吸附 洗脱 浓缩 脱色 成盐 干燥 原料药 原辅料混合 成品(预混剂)。4.3 产值估算及毛利率产值估算：济南工业园拥有50吨发酵罐8个，如果满负荷生产安普霉素，按照150h发酵时间，年产400罐批，单罐年产50批次估算，80%的产出量，75%的收率，6000 u/ml的放罐效价计算，则： 40050t80%75%6000u/ml = 7.2万(bou)按照目前的市场规模，按照满产半年生产较为合适。济南工业园可实现产值约2291万元。毛利率：按照发酵150h，比海南霉素略长，效价6000 u/ml是海南霉素的1.5倍，发酵无需特殊原料，估算成本可按照海南霉素计算。考虑到安普霉素后提取采取树脂工艺，成本会有所提升，所以估算其成本为500元/bou=275元/kg，推算其毛利率为21.4%。5. 引进渠道安普霉素项目已上市十余年，技术保密性不强，加之山东鲁抗和山东齐发均在公司附近，技术易得。6. 结论与建议a) 市场定位：硫酸安普霉素作为一种国内上市十余年，g-菌抗性好、吸收好、不易产生耐药性的动物抗生素，目前已经广泛用于猪牛等畜禽的肠道疾病治疗，并有着很好的市场发展潜力。且销售对象与目前生物产业一致，节约市场拓展成本。b) 技术引进：由于已经开发成功多年，保密性较差，引进技术成本较低；c) 生产技术：主要依靠发酵技术，是本公司优势所在，消化吸收和试生产阶段成本易控制；d) 主要问题：毛利率偏低，生产后期需要补充树脂分离设备，该设备是安普霉素、大观霉素等不少产品的必须设备，也是目前绝大多数的原料药生产企业的基本设备。综上所述，安普霉素项目具有固定的疾病范围、稳定的药效优势、合理的市场空间、持续的发展潜力，而且本公司具有引进价格低廉、生产技术成熟、销售渠道可靠等优势。同时公司目前的产品线均为抗g+菌和抗虫产品，而抗g-菌产品缺失。该项目的引进可以为生物产业增加抗g-菌的产品，实现产品线的补全，也有助于树立本公司全面、专业、严谨的动保龙头企业形象。针对唯一的树脂设备问题，如购置则可为生物产业开辟新的道路；如暂不购置，也可以作为技术储备，为今后的发展奠定基础。附录：【1】安普霉素的体外抗菌活性【2】泰乐菌素和安普霉素联合应用治疗畜禽细菌性感染效果良好，李有业，当代畜牧，2008年07期，沈阳大学;辽宁省新民市动监局新城动监所。【3】健康网/c5/200902/c5_20090219153109_362453.asp【4】硫酸安普霉素预混剂20%，美国礼来公司英国生产厂，2009)外兽药证字48号，2009.10-2014.09【5】生产企业gmp证号（2008）兽药gmp证字113号 濮阳泓天威药业有限公司（2011）兽药gmp证字187号 山东鲁抗舍里乐药业有限公司（2009）兽药gmp证字144号 山东齐发药业有限公司【6】原料药批准文号：兽药字（2007）160011498 濮阳泓天威药业有限公司兽药字（2006）150091498 山东鲁抗舍里乐药业有限公司兽药字（2010）150461498 山东齐发药业有限公司【7】中国兽药信息网 【8】价格：2012.2 部标 900元/十亿 河南 原料药2012.4 cpv 55美元/kg 浙江 原料药（按照4.13日汇率6.2879，折合为345.8元/kg）2012.6 cpv 350元/kg 山东 原料药 【9】以中国科学院武汉植物研究所王有为研究员为首的科研人员针对国家畜牧养殖业的需求，着重解决畜禽的肠道感染和耐药性问题，在安普霉素单组分高产菌种筛选认证、免疫屏障促生长机制、安全应用技术等方面作出了创新性贡献，通过诱变筛选出了稳定高产的单组分安普霉素生产菌种，研究出成熟的生产工艺，对安普霉素的药理学、毒理学、动物临床、对猪与鸡生产性能的影响及饲用安全性等进行了全面、系统的研究，取得了创新性成果，二类新兽药的报批于1999年通过了新兽药评审委员会的评审，2000年3月首家获得了农业部批准颁发的国家二类新兽药证书（2000）新兽药证字第01-03号。濮阳泓天威药业有限公司于2000年6月获得硫酸安普霉素原料药和制剂的试生产文号农兽药试字（2000）x 160040160044，2000年9月开始试生产，2000年10月产品开始进入市场。2001年，硫酸安普霉素被列入该年度“国家重点新产品”计划国科发字（2001）350号。2003年濮阳泓天威药业有限公司申请成果鉴定中提到其技术水平如下：该项目的核心技术是streptomyces tenehravills菌的选育，采用了国际上先进的选育技术,通过放射性射线照射等物理化学诱变，最终筛选出了能够产生单一组分安普霉素的优良菌种,克服了国外产品为复合组分、产品纯度较低的缺点，在生产成本和产品质量等方面有较大优势。原料药生产过程中发酵放罐单位达6000u/ml，提取收率75，原料药效价600u/mg。成品含安普霉素为标示量的95.0105.0，经河南省兽药监察所检验，成品所有性能指标均符合农业部新兽药质量标准。现已建成年产50吨原料药、500吨预混剂、10吨可溶性粉剂的生产装置。对多种革兰氏阴性菌(大肠杆菌、假单孢菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、巴斯德氏菌、猪痢疾密螺旋体、支气管炎博德特菌)及葡萄球菌和支原体均具有杀菌活性。系与敏感菌核糖体30s亚基结合而抑制细菌的蛋白质合成。 【10】泓天威主页/view.asp?id=1【11】价格 2012.2.2 860元/十亿/c5/201202/c5_20120202163221_444550.asp【12】2006.7.20 860元/十亿 濮阳泓天威/c5/200607/c5_20060720094413_298159.asp【13】据中国农村科技年期报道，中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所与沈阳药科大学合作开发研制的硫酸安普霉素。其采用生物技术方法从产多组分抗生素的黑暗链霉素中选育出只产生安普霉素的高产菌株。中试放大的发酵单位达到4100 u/ml统一单位以上，提取收率达66%以上，为该