类风湿关节炎的药物治疗

中日友好医院风湿免疫科中日友好医院风湿免疫科 周惠琼周惠琼 写在课前的话写在课前的话 类风湿关节炎会导致关节明显畸形，严重影响患者的生活质量，但有关类风湿关节炎 的药物种类繁多，如何合理用药，控制病情，减少致畸的严重性，避免较大的副作用，这 是医务工作者一直以来关心的话题。本课件针对这些内容，系统清晰地阐述各类药物的用 药方法，是不可多得的临床应用必备资料。 一、类风湿关节炎（一、类风湿关节炎（RARA）的概述）的概述 （一）定义（一）定义 RA 是一种以慢性、破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫性疾病。 （二）特征（二）特征 滑膜关节（骨，软骨及韧带）进行性破坏，导致关节功能的丧失，生活质量的下降及 寿命的缩短。全球发病率约为 1%，中国约为 0.35%0.4%（500 万），多见于女性；发病 年龄高峰为 4565 岁。 （三）临床表现（三）临床表现 1一般症状：乏力，发热，食欲下降。 2典型表现：（1）关节肿胀，疼痛，晨僵和活动受限；（2）急性或慢性发作； （3）单关节，少关节或多关节；（4）常呈对称性出现；（5）可累及所有活动关节，但以 PIP、MCP、W、E、K 常见；（6）可合并脏器损害（关节外表现）。 （四）（四）RARA 的治疗的治疗 1.药物：非甾类消炎药；DMARDs；糖皮质激素；中药。 2.手术。 3.功能锻炼，理疗。 RA 的治疗药物品种繁多，每种药物的药物机制是什么？适应证有哪些？又 有哪些副作用呢？如果联合用药需要注意些什么方面？ 二、二、RARA 的药物治疗的药物治疗 常用药物包括：1.非甾类消炎药。2.DMARDs：（1）传统制剂；（2）生物制剂。3.糖 皮质激素。4.中药：雷公藤，帕夫林。 （一）非甾类消炎药（一）非甾类消炎药（NonsteroidalNonsteroidal anti-inflammatoryanti-inflammatory drugsdrugs，NSAIDsNSAIDs） 1.NSAIDs 在 RA 治疗中作用 （1）通过抑制前列腺素的合成达到抗炎作用；（2）缓解关节肿胀，止疼，退热； （3）不能阻止疾病的进展。 2.NSAIDs 的分类 （1）水杨酸类：阿司匹林；（2）苯丙酸类：布洛芬，萘普生；（3）苯乙酸类：双 氯芬酸；（4）吲哚类：消炎痛，舒林酸；（5）昔康类：炎痛昔康，美洛昔康；（6）吡唑 痛类：保泰松；（7）灭酸类：氟芬那酸；（8）环氧化酶-2（COX-2）抑制剂：塞来昔布。 3.甾体与非甾体的作用机制 上图可以看出前列腺素分为很多的亚型，不同的亚型，它有不同的生理作用，而且它 也有一些病理作用。 4.COX 概念 （1）COX-1：要素酶，管家酶；维持胃肠道、肾、血小板、巨 噬细胞分化等正常生理功能。（2）COX-2：诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部 PG 升高，从而导致急性炎症：血管改变，组织损伤；慢性炎症：血管形成，MMP 酶释放，细 胞增殖。IL-1，TNF 可使 COX-2 活性升高，糖皮质激素和 IL-4 可使 COX-2 活性降低。 5.NSAIDs 再分类（依据 COX） （1）特异性 COX-1 抑制剂：阿司匹林。 （2）非选择性 NSAIDs：芬必得，扶他林，消炎痛，奈普生。 （3）选择性 COX-2 抑制剂：美洛昔康，乐松。 （4）特异性 COX-2 抑制剂：塞来昔布。 6.COX 理论的再认识 COX-1 和 COX-2 同时存在于：类风湿性关节炎患者的滑膜组织；体外培养的类风湿滑 膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）。COX-2 具有生理作用： （1）COX-2 具有促进组织修复作用：鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX2mRNA；特异性 COX-2 抑制剂延迟溃疡愈合；人与动物肾生来表达 COX-1 和- 2；新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2 并参与肾发育。 （2）COX-2 表达具有细胞保护功能：梗塞心肌的内皮和心肌细胞；扩张心肌病纤 维化的心肌细胞；内皮细胞中防护血管损伤；敲除 COX-2 的鼠发生心肌纤维化。 7.COX 的功能再分类 见表 1。 表表 1 1 COX 的功能再分类 COX-1COX-2 内环境稳定、保护胃黏膜、调 节血小板、巨噬细胞分化 病理的炎症、疼痛、发热；异 常调节的增殖；组织修复；生理的生 殖、肾功能；肾发育；其他 不能将 COX-1 和 COX-2 的生理和病理作用绝对分离。 8.NSAIDs 的副作用 （1）上消化道反应（溃疡在 30%左右）；（2）肝脏毒性；（3）肾脏损害（慢性肾功 能不全患者中 20%可追踪到用 NSAIDs 史）；（4）血液系统损害；（5）变态反应；（6） 神经系统损害；（7）其它。 9.NSAIDs 注意事项 （1）有止痛，抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。 （2）种类剂量个体化，老年人选用半衰期短的药物。 （3）选用一种药，渐加量。在足量 23 周后无效可换另一种，有效后减量。 （4）不推荐两种 NSAIDs 同时使用，因疗效不增加，而副作用增加。 （5）NSAIDs 不应和糖皮质激素合用。 （6）有胃肠道高危险因素存在时，可加用预防溃疡病的药物。 （7）有肾危险因素存在时，应减量和避免使用。 （8）注意与其他药物的相互作用：氨酰心安可减低 NSAIDs 效应；应用抗凝剂，避免 服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，注意防止洋地黄中毒。 （9）NSAIDs 不能根治炎症。 （二）疾病缓解抗风湿药（二）疾病缓解抗风湿药DMARDsDMARDs（diseasedisease modifymodify anti-rheumatismanti-rheumatism drugsdrugs） 1.DMARDs 分类 DMARDs 根据疗效的不同和它的结构可以分为三大类：第一类，为免疫抑制剂。第二类， 为慢作用药。第三类，也就是最近新兴的药物，称为生物制剂。免疫抑制剂又可以根据不 同的特性分为细胞毒和非细胞毒，其中细胞毒主要有 MTX，CTX，AZA。非细胞毒主要有 CsA，来氟米特。慢作用药也就是常说的起效比较慢，要 36 个月才能起效，它的药物主 要有 HCQ，SSZ，青霉胺，金制剂。 2.甲氨喋呤（MTX） MTX 是治疗 RA 的首选药物，是联合用药的基础。 （1）MTX 治疗 RA 的机制： 二氢叶酸还原酶的抑制剂，抑制 DNA 和 RNA 的合成，抑制细胞增殖和复制，达到细 胞毒效应。抑制淋巴细胞的增殖。减少抗体的产生。抗炎作用。抗血管新生作用。 （2）给药方法 分为口服、静脉、肌肉注射及局部给药（关节腔）。小剂量脉冲疗法：甲氨喋呤 7.525mg，每周 1 次。按照 2011-EULAR：MTX 起始 1015mg/w，可用到 2030mg/w；联 合用药中，MTX 为“锚定”药物；术中使用安全；妊娠前停用 3 个月；长期维持减至安全 剂量（小于 15mg/w）。 （3）MTX 的常见毒副作用 恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻等胃肠道症状。肝毒性：总量超过 1500mg 后，千分 之一的人可出现肝纤维化。骨髓抑制：甲氨喋呤敏感的患者或肾功能不全者。药物性 间质性肺炎。肾毒性。 （4）如何减少 MTX 副作用 小剂量起用；切记交代清楚用药方法；前期每两周监测肝肾功及血常规。而关于合用 叶酸不是常规用法，MTX 后 24h 给药：叶酸 5mg。 3.来氟米特（LEF） LEF 是第一个 FDA 注册用于治疗 RA 的药物，适应证：RA、狼疮性肾炎（中国），与 MTX 同样，是治疗 RA 的基础药物。 （1）来氟米特的作用机制 过抑制嘧啶核苷酸的合成，抑制细胞内的 DNA 和 RNA 的合成。抑制 T 细胞的合成 和增殖。抑制 B 细胞的增殖，减少抗体的产生和分泌。抗炎作用。 （2）LEF 用法 20mg/d，顿服。而狼疮性肾炎：采用 3040mg/d；联合用药时可减量使用。 （3）LEF 副作用 腹泻；肝酶升高；脱发；皮疹；血压升高；间质性肺病（日本）。 （4）2011-EULAR：来氟米特 疗效等同 MTX，单独、联合用药均可，一般安全，依从性略小于 MTX，可与生物制剂合用，MTX 不耐受或疗效不佳者。 4.柳氮磺胺吡啶（SSZ） （1）SSZ 的作用机制 包括四种机制：抗菌作用，抗炎作用，免疫调节作用以及影响叶酸代谢。 （2）适应证 SSZ 推荐用于任何病程，任何疾病活动度，但没有预后不良特征的患者：病程较长， 没有预后不良，疾病活动度中度。 （3）给药方法 口服给药，从小剂量 11.5 克/日，逐渐增加至治疗量克/日。病情缓解后可 逐渐减至维持量 1.52.0 克/日。 （4）副作用 胃肠道反应：20%的患者出现胃肠道反应；与剂量和肝脏乙酰化表型有关。部分 男性患者服用本品后出现可逆性精子数目减少而导致暂时性不育症，停药后可恢复。磺 胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用。 5.抗疟药 （1）包括氯喹、羟氯喹（HCQ）。可以改善皮疹和关节炎外，还具有抗血小板凝集、 抗血脂、抗氧化剂的作用，与免疫抑制剂合用不增加骨髓抑制、性腺抑制及肝毒性。HCQ 推荐用于没有预后不良因素，疾病活动度低，病程24 个月的患者。而且 HCQ 价廉、安全， 联合用药疗效肯定，与 MTX 联用，可降低 MTX 的毒性，但一般不单独使用。 （2）抗疟药与甲氨喋呤有协同作用，而且可减低后者的肝毒性。所以甲氨喋呤+羟氯 喹成为目前国外治疗类风湿性关节炎常用的联合治疗方案之一。 （3）HCQ 副作用：非视网膜的眼毒性：有症状的药物角膜沉着或角膜水肿，可主诉 看见光源周围的晕轮和畏光，这些症状常是可逆的和轻微的，一般不影响视力。这类副反 应可见 50%以上的氯喹治疗者，而羟氯喹治疗者发生率低于 10%。视网膜的毒性：是最主 要的副作用，羟氯喹 6.5mg/kg 以下，则视网膜损害罕见，参见阿姆斯勒方格表。 抗疟药与（抗疟药与（ ）有协同作用，而且）有协同作用，而且 可减低后者的肝毒性可减低后者的肝毒性 A. 甲氨喋呤 B. 来氟米特 C. 柳氮磺胺吡啶 D. 氯喹 A. 甲氨喋呤 B. 来氟米特 C. 柳氮磺胺吡啶 D. 氯喹 糖皮质