脑水肿治疗进展

脑水肿治疗进展脑水肿治疗进展姚乃修1，祁 航1，徐 烨1,王海燕1，指导 黄英姿2（1.中国人民解放军第八二医院，ICU，江苏 淮安 223001 2.东南大学附属中大医院，急诊科，江苏 南京，210009） 摘要摘要 脑水肿是常见的中枢神经系统病理改变，许多疾病均可以引发或伴发脑水肿，不同的病因引起的脑水肿性质及程度可能不同，不同的病人，在脑水肿的不同阶段，其治疗措施应个体化。脑水肿迁延或不改善，患者病死率明显增高，预后差，因此探讨脑水肿的治疗进展显得十分重要。 关键词关键词 脑水肿 分类 治疗措施 药物 脑水肿是由多种因素引起的一种常见病理改变，起病急，进展快，可形成脑疝等严重并发症，是致死、致残的重要原因之一，常需紧急处理。许多病理生理过程如缺血、缺氧、创伤、梗死、炎症、肿瘤、中毒及全身性疾病可以引发或伴发脑水肿。致病因素不同，脑水肿性质及程度可以不同。本文就脑水肿治疗进展作一综述： 1 脑水肿分类及特点脑水肿分类及特点脑组织的液体含量较多，引起脑容积的增大称脑水肿。依据水肿液分布特点或部位不同可分为血管源性脑水肿、细胞中毒性脑水肿1和间质性脑水肿等三类2。若上述水肿同时存在可称混合性脑水肿。 1.1 血管源性脑水肿（VBE）：最常见，见于脑外伤、肿瘤、出血、梗死、脓肿、各种炎症、放射性损伤、冻伤等。主要机制是脑白质的细胞间隙有大量液体积聚，且富含蛋白，灰质无此水肿。灰质主要出现血管和神经元周围胶质细胞水肿。血管源性脑水肿（VBE）是血脑屏障（BBB）受损所致，包括自由基损伤、钙离子通道开放、细胞因子和血管活性物质的作用、NO 的影响、酶屏障受损等多种机制。 1.2 细胞中毒性脑水肿(CBE)：临床多种原因引起的脑急性缺血缺氧，如心跳骤停、窒息等，可引起细胞内水肿，即细胞中毒性脑水肿。某些内源性疾病如糖尿病、尿毒症、水中毒、化脓性脑膜炎等也可引起这种水肿。其特点是水肿液主要分布于细胞内，包括神经细胞、神经胶质细胞和血管内皮细胞等。细胞外间隙不但不扩大，反而缩小。灰质虽有弥漫性病变改变，但主要见于白质。 1.3 间质性脑水肿(IBE)：主要发生于阻塞性脑室积水时。当肿瘤、炎症、血块等因素堵塞了导水管或脑室孔道时，便可引起脑积水和相应脑室周围白质的间质性水肿，可引起一系列临床症状和体征，如颅高压综合症及脑疝等。 2 治疗治疗 脑水肿的治疗原则和目标包括：病因治疗。维持有效脑灌注（CPP70mmHg） 。积极有效的液体管理。增加脑氧供，降低脑氧耗。降低颅内压（ICP20mmHg）防治并发症3。2.1 病因治疗：脑水肿的原因治疗是治疗的根本。如脑血肿需作血肿清除术来缓解脑水肿，颅内肿瘤需行肿瘤摘除术等，只有在病因解除的基础上，才有利于脑水肿的消退。2.2 维持有效脑灌注压（CPP）：维持有效灌注压对维持脑的基本灌注十分关键。正常成人每分钟约有 1200ml 血液进入颅内，通过脑血管的自动调节功能进行调节。脑灌注压（CPP）等于平均动脉压（MAP）-颅内压（ICP） ，正常值 70-90mmHg,脑血管阻力和颅内压及动脉压的变化明显影响脑的有效灌注，如颅内压增高使脑灌注压低于 40mmHg 时，脑血通讯作者：姚乃修（1965-） ，男，江苏泗阳人，中国人民解放军第 82 医院 ICU 副主任，副主任医师，医学学士。联系电话E-mail：yaonaixiu管自动调节功能失效。当颅内压升至约 60mmHg 时或接近平均动脉压水平时，颅内灌注基本停止，脑组织缺氧、缺血，甚至脑死亡。有效灌注压的高低存在个体差异，如高血压性脑出血患者，有效灌注压会略有增高。特别要防止灌注不足所致的缺血、缺氧性变化，同时也要防止灌注过多，造成颅内血容量过多，颅内压过高引起的脑组织病理改变。维持有效灌注的前提是有效循环血量充足、血流动力学稳定，同时要限制液体的大进大出或低血容量状态所造成的缺血、水肿性改变。注意输液的种类和晶体胶体输注比例。2.3 增加脑氧供、降低脑的氧耗。 2.3.1 保证氧供：首先要改善通气，解除呼吸道梗阻。可以通过吸氧增加吸入氧浓度以提高血液携氧能力，通过气管插管或气管切开解决呼吸道梗阻问题。使用呼吸机辅助或控制通气来提高脑氧供，减少呼吸肌过度疲劳造成的耗氧，降低血液中过高的二氧化碳所造成的脑充血，减轻脑水肿。暂时的过度通气（使 PaCO2 在 3035mmhg） ，可以使脑血管短期轻度收缩，脑血流减少，降低颅内压4。 2.3.2 镇静：使用镇静药充分镇静，可明显减轻患者的全身氧耗，对于增加脑氧供有一定的帮助。 2.3.3 高压氧治疗：三倍于大气压的高压氧可使血液中的物理溶解氧大幅度增加，增加血液氧含量，促使脑血管收缩，血管通透性减低，减少脑血容量，控制脑缺氧、脑水肿恶性循环的发展。高压氧能增强脑细胞代谢酶的活性，抑制糖原分解，使高能磷酸键形成增多，线粒体和细胞器中的酶合成功能增强，提高了细胞的功能和活力。高压氧可阻断因缺氧而产生的自由基途径，阻止自由基所造成对应的脑损伤5。 2.3.4 亚低温：体温控制在 32-34左右。其作用机制有：降低脑耗氧量，减少脑血流量，延迟能量代谢耗竭的发生。保护血脑屏障功能。减少脑损伤后相关蛋白的丢失。抑制白三烯生成，减轻脑水肿，降低颅内压。抑制脑损伤后内源性有害因子的生成、释放和摄取6。要防止寒颤等不良反应的发生，可配合使用冬眠药物防治寒颤。 2.3.5 控制癫痫：当患者有癫痫发作或肌张力亢进时，可应用抗癫痫药或镇静药控制癫痫的发作，降低患者肌张力，减轻患者的氧耗。2.4 降低颅内压：降低颅内压的措施包括物理方法和药物治疗，本文主要介绍药物治疗。2.4.1 甘露醇：甘露醇分子式 C6H14O6，有效渗透浓度 1098mosm/kgH2O, 是正常血浆的 3.6 倍（正常人血清渗透压 280-310 mosm/kgH2O） 。用药后 20 分钟颅内压显著下降，2-3 小时达最低水平，可降低 ICP50%左右，作用维持 4-6 小时。甘露醇使用 5 次后不再起脱水作用，脑组织含水量反而增加，加重脑水肿。使用 20%甘露醇 125ml 与 250ml 的效果一样，但前者的副作用更小【7】。建议在使用甘露醇时注意：监测血浆渗透压及渗透压差。血浆渗透压及渗透压差是指导甘露醇用量的有效方法。并密切观察尿常规、血Cr、Bun、电解质和 24 小时出入量的动态变化。警惕有无急性肾衰的发生。使用周期不宜过长。尽量不与其它有肾功能损害药物同时使用。防止过度脱水引起脑出血或出血加重、电解质紊乱、渗透性肾病、反跳等并发症3。2.4.2 甘油果糖：10%甘油果糖 500ml 可供能量 310kcml,补充氯化钠 4.5g，渗透压是血浆渗透压的 7 倍，较少有电解质紊乱和反跳副作用，作用缓慢而持久，可达 8-12 小时，副作用是会发生溶血，主要与输注速度有关。有报道建议 10%甘油果糖 250ml 输注时间在 1-1.5 小时，一天两次静脉滴注【8】。脑水肿较轻时可以单独应用，严重脑水肿时尽量与甘露醇联合应用9。2.4.3 高渗盐水：浓度大于 0.9%的 NaCl 溶液即为高渗液。高渗盐水具有渗透性、血管调节、血液流变学、神经化学和免疫调节作用。高渗盐水不易透过完整的血脑屏障，所以高渗盐水作用更有效、更持久，对某些甘露醇难以控制的脑水肿、增高的颅内压也有好的疗效。恢复全脑灌注比等渗盐水更有效，而且高渗盐水没有利尿作用。也避免了随之而来的血容量减少和低血压。使用浓度有 3%和 7.5%等报道，均为小剂量应用。小剂量应用 7.2%氯化钠用于治疗脑外伤、出血性卒中所致的脑水肿疗效显著，可明显降低脑组织水含量，至于能否长期、反复使用，以及使用的最佳时机和用量的多少，有待进一步研究。高渗盐水可能导致静脉炎、电解质紊乱、心功能不全、出血倾向、桥脑脱髓鞘病变、颅内压反跳等不良反应，临床应用要予以重视10、11、12 。2.4.4 血浆制品和白蛋白：血浆制品和白蛋白均为胶体性脱水剂，脱水作用缓慢而持久。早期应用（缺血 30 分钟以内）可减轻缺血性脑水肿、脑梗死面积，并可通过与血液中某些金属离子结合来阻止后者对脂质过氧化的催化作用，也可直接与氧化剂发生反应，减轻氧自由基对脑的损害作用，而长期应用后形成高胶体渗透压治疗缺血性脑水肿的作用机制可能是清除了透过被破坏的血脑屏障的大分子物质和减轻血管源性脑水肿。 2.4.5 自由基清除剂：大剂量维生素 C 可明显增强血浆超氧化酶的活力，有效清除自由基，减轻脑水肿。能够更新细胞内游离维生素 E，增强维生素 E 活性，抑制脂质过氧化反应，保护神经细胞。王诚等13认为应用大剂量维生素 C 时的清除自由基作用优于常规剂量。依达拉奉为一种新型自由基清除剂，多篇文章有报道有治疗脑水肿效果14。2. 4.6 利尿剂：呋塞米可抑制髓袢升支粗段对 Na+、Cl_的重吸收，影响尿的浓缩功能而利尿。作用强大，但对脑水肿作用有限。与甘露醇有协同作用，联合运用，效果更好。要防止电解质紊乱和低血容量。2.4.7 糖皮质激素：常用甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松。糖皮质激素过去一直被用来治疗缺血性脑水肿，但现在不再推荐使用。尽管在动物和人体进行过许多研究，其应用仍存在分歧。不仅许多研究未能证明其疗效，而且还有证据表明，糖皮质激素有可能加重损伤15，另外，糖皮质激素可影响手术切口的愈合，有水钠潴留、向心性肥胖、胃溃疡穿孔、加重活动性出血等副作用。2.4.8 钙离子拮抗剂：目前认为脑水肿发病机制中，Ca2+内流起重要作用。Ca2+通道阻滞剂可治疗脑水肿。作用机制为：1.选择性扩张脑血管，而不产生盗血现象。在不影响脑代谢的情况下增加脑血流。2.拮抗 5-HT、血栓素和蛛网膜下腔出血等所致的脑血管痉挛，降低血脑屏障通透性，减少大分子物质渗出和水分进入脑实质，并可直接抑制神经元钙通道电流，抑制脑外伤后兴奋性氨基酸释放，从而减轻脑水肿，主要不良反应引起低血压，还可导致脑出血或颅内压增高16、 17。2.4.9 酶类抑制剂：酶类抑制剂可以抑制自由基生成、抑制代谢中的相关酶类的生成，起到减轻氧自由基损伤的作用。有研究显示花生四烯酸在环氧化酶作用下生成前列腺素和白细胞三烯。前列腺素进一步氧化的过程中均间接生成自由基，环氧化酶抑制剂吲哚美辛则可抑制花生四烯酸代谢，减少血管壁氧耗，抑制血管扩张并减轻内皮细胞和平滑肌细胞损伤18。2.4.10 兴奋性氨基酸抑制剂：脑损伤后，脑组织细胞外液兴奋性氨基酸（EAA）异常增高，导致急性神经细胞肿胀和迟发性损害。文献报道，竞争性和非竞争性 NMDA 受体拮抗剂通过 NMDA 通道阻止 Ca2+内流，可缩小梗死体积 40-70%,主要影响缺血半暗带而非中心区，但前者不能通过血脑屏障，后者因无区别地阻断中枢 EAA 受体将引起许多不良反应。应用EAA 受体拮抗剂 MK801 可减轻脑损伤和脑水肿，联合钙通道阻滞剂会显著提高疗效，降低脑水肿损害。2.4.11 血管活性药物拮抗剂：血管活性物质包括缓激肽、组胺、5-羟色胺、花生四烯酸和去甲肾上腺素等。用激肽释放酶阻滞剂能消除冷冻伤或缺血造成的脑水肿。用 2 受体阻滞剂则能减轻脑震荡后的脑小动脉扩张19。尼莫地平可显著抑制花生四烯酸导致的毛细血管渗透性增加的脑水肿。2.4.12 酶屏障抑制剂：酶屏障是指脑毛细血管内皮细胞和脉络丛上皮细胞上有能把相应底物降解的独特酶系统，这些酶构成一道屏障，阻止相应底物入脑，对脑起保护作用。研究表明，选用酶屏障抑制剂治疗血管源性脑水肿有很好的效果，对白质水肿有选择性治疗作用，具有良好的应用前景20。2.4.13 巴比妥盐：主要作用机制是降低脑代谢率，脑血管收缩，脑血容量减少，并能增加脑血管阻力，使脑血流转向缺血区，减轻脑水肿。还具有清除自由基和抗氧化作用。在脑供氧障碍时，有保护脑细胞、稳定细胞膜、干扰脂肪酸释放、减少缺血脑细胞内钙含量、减少神经介质释放等作用。常用的药物有苯巴比妥钠、硫喷妥钠等。注意使用时会增加误吸等副作用和不良反应。 2.5 神经内分泌治疗：脑组织内含有大量肽类物质，如 内啡肽、强啡肽等物质，这些物质具有减轻脑水肿作用。垂体腺苷酸还化酶激活肽（PSCAP）使一种脑肠肽，研究表明PSCAP 能减少脑缺血引起的神经元损伤，对缺血性神经元损伤具有保护作用21。有报道提示，使用七叶皂苷钠可有强化肾上腺皮质激素的作用，有利于水肿的消退和减轻毛细血管的通透性作用22。 2.6 转基因治疗：此疗法是将某种拮抗剂的基因导入或剔除，抑制水肿和炎症反应的形成。研究表明，以腺病毒为载体使白细胞介素-1 受体拮抗剂过度表达能减轻脑水肿的形成。综上所述，脑水肿的原因比较复杂，治疗方法较多，可根据不同病因、脑水肿性质、程度的严重性及不同阶段对脑水肿予以综合治疗。综上，脑水肿的病因复杂性，且治疗方案体现了个体化和多样性，其治疗过程必需采取一个综合的措施。相信不久的将来，会有更新更好的治疗方法出现，但无论脑水肿的治疗方案怎么发展，都不离以下六点治疗原则和目标：病因治疗；维持有效脑灌注；积极有效的液体管理；增加脑氧供，降低脑氧耗；降低颅内压；防治并发症。参考文献参考文献1.朱国行，姚景莉.脑水肿的病理生理及治疗进展.现代实用医学,2002. 14(12)：6322.李传勇，刘春红.脑水肿常见临床病因分析及治疗现状.中国社区医师,2008.10.(11)：3-53.陆兵勋.脑水肿的治疗研究进展.解放军保健医学杂志,2006.8(1):494.吴承远.颅内压增高和脑疝.外科学.7 版.北京:人民卫生出版社,2008.1：233-2415.江基尧.亚低温脑保护基础与临床.第二军医大学出版社,1998，12-156.房广才.临床高压氧医学.华文出版社,1995：292-2937.徐建国,徐敏,陈新国.半量与全量甘露醇降颅内压效果比较.临床荟萃,2005，20(21)：12388.伊腾义彰.抗脑水肿药. J临床观察.日本医学介绍,1998， （1）：209.杨树源,岳勇,李庆彬.甘油果糖注射液降低颅内压的临床观察.中华神经外科杂志,1994.10(5)：27210.刘惠祥,徐平,高嵘.3%高渗盐水对重型脑外伤患者的降颅内压作用.江苏医药,2008.34(5)：520-52111.姚志刚,孙晓立,习志强.连续应用 7.5%高渗盐水治疗重型颅脑损伤的临床观察.中国临床神经外科杂志,2008.13(4)：205-20712.Qureshi AI.Suarez JI,A.Use of hypertonic (3%) saline/acetate infusion in the treatment of cerebral edema：Effect on intracranial pressure and lateral displacement of the brain.Critcare Med,1998,26(3):44013.王诚,刘胜,陈坚等.两种剂量维生素 C 治疗创伤性脑水肿的实验研究.湖北医科大学学报,2003.18(2)：148