药理学—镇痛药

镇镇 痛痛 药药 OpioidOpioid AnalgesicsAnalgesics & & AntagonistsAntagonists 概述概述 疼痛疼痛 是多种原因引起、使患者感受痛苦的一种症状。是多种原因引起、使患者感受痛苦的一种症状。 一一 疼痛的性质：疼痛的性质： （1 1） 快痛（锐痛：外伤，骨折，急性心梗）快痛（锐痛：外伤，骨折，急性心梗） 尖锐，定位清楚，快、短；尖锐，定位清楚，快、短； （2 2） 慢痛（钝痛：头痛、牙痛、月经痛、关节痛）慢痛（钝痛：头痛、牙痛、月经痛、关节痛） 烧灼痛，定位模糊，慢、长；烧灼痛，定位模糊，慢、长； 概述概述 二二 缓解疼痛的药物分类：缓解疼痛的药物分类： （1 1）镇痛药（）镇痛药（analgesics)analgesics) （2 2）解热镇痛抗炎药（）解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicsantipyretic-analgesics andand anti-inflammatoryanti-inflammatory drugs)drugs) （3 3）局麻药）局麻药 locallocal anestheticsanesthetics，全麻药，全麻药 anestheticsanesthetics （4 4）三环抗抑郁药）三环抗抑郁药 tricyclictricyclic antidepressantsantidepressants （5 5）卡马西平，苯妥英钠）卡马西平，苯妥英钠 antiepilepticantiepileptic 概述概述 三三 镇痛药的特点；镇痛药的特点； 1.1. 镇痛作用强；镇痛作用强； 2.2. 对呼吸有抑制作用；对呼吸有抑制作用； 3.3. 反复应用易成瘾反复应用易成瘾 四四 镇痛药的分类：镇痛药的分类： 1.1. 阿片生物碱类镇痛药；阿片生物碱类镇痛药； 2.2. 人工合成镇痛药；人工合成镇痛药； 3.3. 具有镇痛作用的其他药具有镇痛作用的其他药 第一节第一节 阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药 阿片（阿片（opium)opium) 又名鸦片又名鸦片 阿片的研究历史阿片的研究历史 1)1) 公元前世纪埃及的草纸文对鸦片已有记载，可能是鸦片的最早文字记载。公元前世纪埃及的草纸文对鸦片已有记载，可能是鸦片的最早文字记载。 2)2) 公元前年，公元前年，“theriacatheriaca”中含有阿片。中含有阿片。 3)3) 公元世纪，罗马学者的公元世纪，罗马学者的百科全书百科全书中记载阿片为止痛剂。中记载阿片为止痛剂。 4)4) 世纪，阿拉伯医学家了解了阿片的麻醉用途（镇痛镇静）。世纪，阿拉伯医学家了解了阿片的麻醉用途（镇痛镇静）。 5)5) 世纪，阿片在欧洲已被人们广泛应用，世纪，阿片在欧洲已被人们广泛应用，“鸦片酊鸦片酊”即为当时用于治疗腹泻的阿片即为当时用于治疗腹泻的阿片 制剂。制剂。 6)6) 世纪以后，世纪以后，“复方樟脑酊复方樟脑酊”、“棕色合剂棕色合剂”在临床中发挥重要的作用，用于止泻止在临床中发挥重要的作用，用于止泻止 咳同时，吸鸦片开始在东方流行。咳同时，吸鸦片开始在东方流行。 7)7) 世纪开始，对阿片的主要成分进行开发。世纪开始，对阿片的主要成分进行开发。 阿片的化学成分阿片的化学成分 2020 多种生物碱分两大类：多种生物碱分两大类： 阿片类生物碱的化学结构及构效关系阿片类生物碱的化学结构及构效关系 【阿片类的作用机制研究历史阿片类的作用机制研究历史】 一、作用机制的研究历史一、作用机制的研究历史 19151915 年：年：烯丙基烯丙基去甲可待因可防止或消除吗啡或海洛英引起的呼吸去甲可待因可防止或消除吗啡或海洛英引起的呼吸 抑制；抑制； 19401940 年：年：烯丙烯丙吗啡有较强的对抗吗啡作用，可促进阿片成瘾者的戒吗啡有较强的对抗吗啡作用，可促进阿片成瘾者的戒 断症状；断症状； 19401940 年以后：环丁甲二氢吗喃、布普林诺啡、镇痛新等进入临床；年以后：环丁甲二氢吗喃、布普林诺啡、镇痛新等进入临床； 19631963 年：我国发现年：我国发现 morphinemorphine 的镇痛部位在第三脑室周围；的镇痛部位在第三脑室周围； 19671967 年，设想脑内有阿片受体年，设想脑内有阿片受体 19731973 年：证明脑内、脊髓内存在阿片受体；年：证明脑内、脊髓内存在阿片受体； 19751975 年：从猪脑中分离出两种脑啡肽，其在脑内的分布与阿片受体年：从猪脑中分离出两种脑啡肽，其在脑内的分布与阿片受体 一致；一致； 19931993 年：阿片受体分子克隆成功；年：阿片受体分子克隆成功； 阿片受体的分布阿片受体的分布 与痛觉整合及感受有关的部位：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周与痛觉整合及感受有关的部位：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周 围灰质区的阿片受体；围灰质区的阿片受体； 情绪及精神活动（新快、成瘾的作用部位）：边缘系统及蓝斑核阿片受体；情绪及精神活动（新快、成瘾的作用部位）：边缘系统及蓝斑核阿片受体； 咳嗽反射、呼吸中枢和交感中枢：延髓的孤束核；咳嗽反射、呼吸中枢和交感中枢：延髓的孤束核； 缩瞳有关部位：中脑盖前核；缩瞳有关部位：中脑盖前核； 胃肠活动（恶心、呕吐反射）：脑干极后区、孤束核、迷走神经背核；胃肠活动（恶心、呕吐反射）：脑干极后区、孤束核、迷走神经背核； 肠肌也存在阿片受体。肠肌也存在阿片受体。 在中枢神经系统中存在在中枢神经系统中存在 3 3 种亚型，即种亚型，即 、（）。）。 吗啡的主要药理效应如镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快以及依赖性等主要由吗啡的主要药理效应如镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快以及依赖性等主要由 受受 体介导。体介导。 【药理作用药理作用】 一一 中枢神经系统中枢神经系统 1.1. 镇痛镇痛 作用强，最有效；作用强，最有效； 选择性高，在镇痛的同时意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响；选择性高，在镇痛的同时意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响； 具有明显的镇静作用；具有明显的镇静作用； 有有欣快感欣快感； 【药理作用药理作用】 2.2. 镇静镇静 3.3. 嗜睡、精神朦胧、理智障碍等；嗜睡、精神朦胧、理智障碍等； 4.4. 环境安静情况下易入睡，但容易唤醒。环境安静情况下易入睡，但容易唤醒。 5.5. 呼吸抑制呼吸抑制 6.6. 治疗量的治疗量的 morphinemorphine 就有呼吸抑制作用；就有呼吸抑制作用； 7.7. 表现为呼吸频率下降，潮气量下降，每分通气量下降；表现为呼吸频率下降，潮气量下降，每分通气量下降； 8.8. 呼吸抑制是呼吸抑制是 morphinemorphine 中毒致死的主要原因；中毒致死的主要原因； 【药理作用药理作用】 4.4. 镇咳镇咳 特点特点 ：镇咳作用强，对多种原因引起的咳嗽都有效。：镇咳作用强，对多种原因引起的咳嗽都有效。 5.5. 其他：缩瞳（针尖样瞳孔）；恶心、呕吐其他：缩瞳（针尖样瞳孔）；恶心、呕吐 【药理作用药理作用】 二二 平滑肌兴奋平滑肌兴奋 【药理作用药理作用】 三三 心血管心血管 特点：特点： 治疗量对心率、心律和心收缩力无影响，但可抑制血管平滑肌，对某些个治疗量对心率、心律和心收缩力无影响，但可抑制血管平滑肌，对某些个 体可引起体位性低血压；体可引起体位性低血压； 较大剂量静脉注射使卧位病人的血压下降；较大剂量静脉注射使卧位病人的血压下降； 更大剂量可出现心动过速，由于更大剂量可出现心动过速，由于 morphinemorphine 可引起组胺释放和抑制血管运动可引起组胺释放和抑制血管运动 中枢所致；中枢所致； 升高颅内压，由于呼吸抑制，升高颅内压，由于呼吸抑制，COCO2 2潴留，脑血管扩张。潴留，脑血管扩张。 【临床应用临床应用】 1.1. 镇痛：镇痛： 主要用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、癌症等；主要用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、癌症等； 心肌梗塞引起的剧痛，血压正常者可用，机理是：镇静和扩血管。心肌梗塞引起的剧痛，血压正常者可用，机理是：镇静和扩血管。 严重绞痛（肾绞痛、胆绞痛）需要合用阿托品类解痉药。严重绞痛（肾绞痛、胆绞痛）需要合用阿托品类解痉药。 2 2 心源性哮喘心源性哮喘* *（配合强心苷、呋塞米、氨茶碱）（配合强心苷、呋塞米、氨茶碱） 1 1止泻：常用阿片酊或复方樟脑酊。止泻：常用阿片酊或复方樟脑酊。 【不良反应不良反应】 1.1. 治疗量时发生的一般不良反应包括：恶心、呕吐、胆绞痛、便秘、排尿困治疗量时发生的一般不良反应包括：恶心、呕吐、胆绞痛、便秘、排尿困 难、嗜睡、眩晕及呼吸抑制；难、嗜睡、眩晕及呼吸抑制； 2.2. 耐受性和成瘾：耐受性和成瘾： 耐受性耐受性 成瘾成瘾 戒断症状：烦躁，失眠，打呵欠，流泪流涕，肌肉震颤，呕吐，腹戒断症状：烦躁，失眠，打呵欠，流泪流涕，肌肉震颤，呕吐，腹 痛，虚脱甚至休克痛，虚脱甚至休克。 【成瘾的治疗成瘾的治疗】 药物替代疗法药物替代疗法 美沙酮美沙酮 二氢唉托啡二氢唉托啡 美沙酮和二氢唉托啡联合治疗或序贯交替使用。美沙酮和二氢唉托啡联合治疗或序贯交替使用。 可乐定可乐定 【急性中毒急性中毒】 表现：昏迷、瞳孔极度缩小，呼吸抑制、血压下降、紫绀、尿少、体温下表现：昏迷、瞳孔极度缩小，呼吸抑制、血压下降、紫绀、尿少、体温下 降，死于呼吸麻痹。降，死于呼吸麻痹。 治疗：人工呼吸、给氧、治疗：人工呼吸、给氧、注射纳洛酮注射纳洛酮 【禁忌症禁忌症】 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛；禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛； 禁用于支气管哮喘及肺心病患者；禁用于支气管哮喘及肺心病患者； 禁用于颅内压增高的患者；禁用于颅内压增高的患者； 可待因（可待因（codeine)codeine) 可待因的镇痛作用仅吗啡的可待因的镇痛作用仅吗啡的 1/121/12；镇咳作用为其；镇咳作用为其 1/41/4； 生物利用度高，持续时间与吗啡相似；生物利用度高，持续时间与吗啡相似； 镇静作用不明显；镇静作用不明显； 欣快感及成瘾性弱于吗啡；欣快感及成瘾性弱于吗啡； 在镇静剂量下，对呼吸中枢抑制作用较轻；在镇静剂量下，对呼吸中枢抑制作用较轻； 无明显的便秘、尿潴留及体位性低血压的副作用；无明显的便秘、尿潴留及体位性低血压的副作用； 可待因为典型的中枢镇咳药；可待因为典型的中枢镇咳药； 第二节人工合成镇痛药第二节人工合成镇痛药 哌替啶（哌替啶（pethidine)pethidine)，又名度冷丁（，又名度冷丁（dolandine)dolandine)、麦啶（、麦啶（meperidine)meperidine) 特点：特点： 镇痛效力弱于吗啡；取代吗啡用于各种疼痛；镇痛效力弱于吗啡；取代吗啡用于各种疼痛； 维持作用时间短，仅维持作用时间短，仅 2424 小时；小时； 抑制呼吸的作用较弱；抑制呼吸的作用较弱； 对咳嗽中枢抑制较轻，无缩瞳作用；对咳嗽中枢抑制较轻，无缩瞳作用； 一般不引起便秘，无止泻作用，但能引起胆道括约肌痉挛，提高胆道压力；一般不引起便秘，无止泻作用，但能引起胆道括约肌痉挛，提高胆道压力； 成瘾性发生较慢，戒断症状持续时间较短；成瘾性发生较慢，戒断症状持续时间较短； 其代谢产物对中枢有兴奋作用；其代谢产物对中枢有兴奋作用； 其镇静作用可消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量；其镇静作用可消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量； 阿法罗定（阿法罗定（alphaprodine),alphaprodine),又名（又名（anadol)anadol) 特点：特点： 短效，主要用于短时止痛短效，主要用于短时止痛 可与阿托品合用，以解除胃肠道、泌尿道、平滑肌痉挛性的疼痛可与阿托品合用，以解除胃肠道、泌尿道、平滑肌痉挛性的疼痛 呼吸抑制作用与成瘾性均较轻呼吸抑制作用与成瘾性均较轻 芬太尼（芬太尼（fentanyl)fentanyl) 特点：特点： 镇痛作用较吗啡强镇痛作用较吗啡强 100100 倍，用于各种剧痛；倍，用于各种剧痛； 维持时间维持时间 1212 小时；小时； 与氟哌利多合用，与氟哌利多合用，“神经安定镇痛神经安定镇痛”； 成瘾性较小；成瘾性较小； 美沙酮（美沙酮（methadone)methadone) 特点：特点： 口服与注射同样有效，作用性质和维持时间与吗啡相似；口服与注射同样有效，作用性质和维持时间与吗啡相似； 耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易于治疗；耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易于治疗； 适用于各种剧痛，也用于吗啡成瘾的替代疗法适用于各种剧痛，也用于吗啡成瘾的替代疗法 喷他佐新（喷他佐新（pentazocinepentazocine，镇痛新），镇痛新） 主要激动主要激动 、 受体，可拮抗受体，可拮抗 受体，成瘾性很小；受体，成瘾性很小； 镇痛效力为吗啡的镇痛效力为吗啡的 1/31/3，抑制呼吸作用约为吗啡的，抑制呼吸作用约为吗啡的 1/21/2； 可减弱吗啡的镇痛作用，并可促进吗啡的成瘾者戒断症状的产生；可减弱吗啡的镇痛作用，并可促进吗啡的成瘾者戒断症状的产生； 大剂量时可产生精神症状，有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等；大剂量时可产生精神症状，有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等； 对胆道的兴奋作用较弱；对胆道的兴奋作用较弱； 心血管作用不同于吗啡，大剂量可增快心率，升高血压；心血管作用不同于吗啡，大剂量可增快心率，升高血压； 二氢唉托啡（二氢唉托啡（dihydroetorphine)dihydroetorphine) 镇痛效力为吗啡的镇痛效力为吗啡的 1200012000 倍，维持倍，维持 2 2 小时左右；小时左右； 小剂量间断用药不易产生耐受性，故用于镇痛或吗啡类成瘾者的戒毒治疗；小剂量间断用药不易产生耐受性，故用于镇痛或吗啡类成瘾者的戒毒治疗； 第三节第三节 其他镇痛药其他镇痛药 曲马朵曲马朵(tramadol)(tramadol) 特点：特点： 镇痛作用强度与喷他佐新相似；镇痛作用强度与喷他佐新相似； 不抑制呼吸，不影响心血管功能、不产生便秘等副作用；运用于中等程度不抑制呼吸，不影响心血管功能、不产生便秘等副作用；运用于中等程度 及重度，急、慢性疼痛和外科手术，分娩，晚期肿瘤疼痛；及重度，急、慢性疼痛和外科手术，分娩，晚期肿瘤疼痛； 长期应用也会成瘾长期应用也会成瘾，不宜用于轻度疼痛；，不宜用于轻度疼痛； 布桂嗪（布桂嗪（bucinnazine)bucinnazine)又名强痛定（又名强痛定（fortanodyn,fortanodyn, AP-273)AP-273) 多用于偏头痛，三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛等；多用于偏头痛，三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛等； 有成瘾性的可能，宜慎用；有成瘾性的可能，宜慎用； 延胡索乙素及罗通定延胡索乙素及罗通定 特点：特点： 镇痛作用与阿片受体无关，无成瘾性；镇痛作用与阿片受体无关，无成瘾性； 对慢性持续性钝痛效果较好，用于治疗胃肠及肝胆等内科疾病引起的钝痛、一般性对慢性持续性钝痛效果较好，用于治疗胃肠及肝胆等内科疾病引起的钝痛、一般性 头痛等；头痛等； 也可用于分娩止痛和痛经，对也可用于分娩止痛和痛经，对产妇和胎儿均无不良影响产妇和胎儿均无不良影响； 第四节第四节 阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮纳洛酮与纳曲酮 纳洛酮（纳洛酮（naloxone)naloxone) 药理作用及临床应用药理作用及临床应用 1.1. 对型阿片受体都有拮抗作用；对型阿片受体都有拮抗作用； 2.2. 本身无明显的药理效应及毒性；本身无明显的药理效应及毒性； 3.3. 对吗啡成瘾者可加速诱发戒断症状；可用于吸毒成瘾者的诊断；对吗啡成瘾者可加速诱发戒断症状；可用于吸毒成瘾者的诊断； 4.4. 对吗啡中毒者，小剂量就能迅速翻转吗啡的作用和消除其呼吸抑制现象；对吗啡中毒者，小剂量就能迅速翻转吗啡的作用和消除其呼吸抑制现象； 适用于吗啡类镇痛药的急性中毒；适用于吗啡类镇痛药的急性中毒； 5.5. 镇痛药的理论研究中为工具药。镇痛药的理论研究中为工具药。 纳曲酮（纳曲酮（naltrexone)naltrexone) 口服生物利用度高，作用维持时间较长；口服生物利用度高，作用维持时间较长； 本章要求本章要求 掌握：阿片碱类镇痛药药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；掌握：阿片碱类镇痛药药理作用、作用机制、临床应用、不良反应； 熟悉：可待因的作用特点及用途；度冷丁的药理作用、成瘾性、注意事项；熟悉：可待因的作用特点及用途；度冷丁的药理作用、成瘾性、注意事项； 了解：镇痛药的分类、作用特点、禁忌症及应用注意事项；了解：镇痛药的分类、作用特点、禁忌症及应用注意事项； 思考题思考题 试述吗啡用于治疗试述吗啡用于治疗心源性哮喘心源性哮喘 的机制？的机制？ 慢性疼痛患者通常伴随有心理和情绪问题，而抑郁是慢性疼痛中最为严重的问题之慢性疼痛患者通常伴随有心理和情绪问题，而抑郁是慢性疼痛中最为严重的问题之 一。据统计，在慢性疼痛患者中高达一。据统计，在慢性疼痛患者中高达 67%67%的患者有心理异常，其中人格障碍占的患者有心理异常，其中人格障碍占 31%59%31%59%。 三环类抗抑郁药的三环类抗抑郁药的“镇痛镇痛”作用是通过以下机制实现：作用是通过以下机制实现：抑制抑制 5-HT5-HT、多巴胺、去甲肾、多巴胺、去甲肾 上腺素在突触部位的回收，这些神经递质对内源性的阿片系统产生作用，提高疼痛上腺素在突触部位的回收，这些神经递质对内源性的阿片系统产生作用，提高疼痛 的國值，并能阻止受损神经发放神经冲动。的國值，并能阻止受损神经发放神经冲动。改善抑郁情绪，增强对疼痛的耐受、改善抑郁情绪，增强对疼痛的耐受、 应对。应对。对前列腺合成酶的轻微抑制作用。对前列腺合成酶的轻微抑制作用。对色氨酸代谢的正性作用。对色氨酸代谢的正性作用。其抗胆其抗胆 碱能及抗组胺作用。碱能及抗组胺作用。此外，还有一些潜在的作用，包括钠钾通道的阻断，对此外，还有一些潜在的作用，包括钠钾通道的阻断，对 GABAGABA 的作用及对腺苷的作用等。的作用及对腺苷的作用等。 临床研究证实，三环类抗抑郁药的镇痛作用与抗抑郁作用是相互独立的，在剂量明临床研究证实，三环类抗抑郁药的镇痛作用与抗抑郁作用是相互独立的，在剂量明 显低于发挥抗抑郁疗效所需剂量时即可产生镇痛作用。即用于某些慢性疼痛时，镇显低于发挥抗抑郁疗效所需剂量时即可产生镇痛作用。即用于某些慢性疼痛时，镇 痛效应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。由于它们可以阻滞钠离子通道，痛效应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。由于它们可以阻滞钠离子通道， 具有长效局麻药的作用，有作为长效局麻药用于麻醉及镇痛的应用前景，比如三环具有长效局麻药的作用，有作为长效局麻药用