_131_Ⅰ治疗甲亢后早发甲减患者血脂水平的变化与干预方法的研究(放射医学论文参考).pdf

1 3 1i 治疗甲亢后早发甲减患者血脂水平的变化与干预方法的研究摘要目的：本研究旨在探讨1 3 1 i 治疗甲亢后早发甲减患者血脂的变化，以及川黄口服液联合甲状腺素片对早发甲减患者血脂异常的干预治疗。方法：1 观察甲亢患者在1 3 1 i 治疗后2 4 个月首次复诊发生早发甲减时甲状腺激素水平及血脂的变化，及与1 3 1 i 治疗后甲状腺激素水平恢复正常患者之间的比较。2 经1 3 1 i 治疗后2 4 个月首次复诊发生亚临床甲减的患者2 0 例，单纯应用川黄口服液治疗，观察治疗前后甲状腺激素水平及血脂的变化。3 6 1 例甲亢经埘i 治疗后2 4 个月首次复诊发生早发甲减伴血脂异常的患者，采用随机区组设计分成甲状腺素替代对照组3 3 例和甲状腺素联合川黄口服液治疗组2 8 例。在治疗前、治疗后1 个月及3 个月测定甲状腺激素水平与血脂水平。两组患者治疗前、后比较采用配对t 检验，两组间的比较采用独立样本t 检验。结果：1 与甲减时，血脂各指标异常检出率分别以l d l 、t c 和a p o b 为最高，分别为9 2 0 9 6 、8 8 o 和7 6 o 。早发甲减患者与对照组比较，t g ，t c ，h p o a l ，h p o b 和l d l 明显升高( p o 0 5 ) ；其他指标虽有变化，但无显著统计学差异。2 亚临床甲减的患者在单纯应用川黄口服液治疗后，t g ，t c 、h p o b ，l d l 也明显降低( p 均 0 0 5 ) 。3 早发甲减伴血脂异常的患者在甲状腺素联合川黄口服液治疗后1 个月t c 、l d l 、h p o b 明显降低( p 均 0 0 5 ) ，h d l 显著升高( p 均 0 0 5 ) ；3 个月后治疗组血脂基本恢复正常，与治疗前比较有显著性差异( p 0 0 1 ) 。而单纯应用甲状腺素组较治疗前甲状腺激素水平及血脂好转，但未完全恢复正常。甲状腺素联合川黄液组治疗前后与单纯应用甲状腺素组治疗前后比较，血脂变化有明显差异。结论：1 3 1 i 治疗甲亢后早发甲减并血脂升高的患者，应用甲状腺素联合川黄液治疗效果快于单纯应用甲状腺素治疗。本研究结果表明，1 3 1 i 治疗甲亢后发生早发甲减y 17 3 3 4 若谭患者，发现血脂异常时，在使用甲状腺素替代治疗的过程中加用川黄口服液治疗，更有益于纠正血脂升高，避免因其发生的不良后果。研究生吴红玉( 放射医学)导师左书耀教授关键词：甲状腺功能亢进：甲状腺功能减退；放射性碘：川黄口服液；高脂血症t h ec h a n g eo fd y s l i p i d e m i ac a u s e db ye a r l yh y p o t h y r o i d i s mi np a t i e n t sw i t hh y p e r t h y r o i d i s ma f t e r1 3 1 it h e r a p ya b s t r a c to b j e c t i v e ：t h eo b j e c t i v eo ft h ep r e s e ms t u d yw a st oe v a l u a t et h ee f f e c t so ft h y r o x i n ec o m b i n e d 、析也c h u a n h u a n go r a ll i q u i do nt h el i p i dd i s o r d e r sc a u s e db ye a r l yt h y r o i d i s ma f t e rr a i m e t h o d s ：1 t h y r o i df u n c t i o na n db l o o dl i p i dw e r em e a s u r e dt h r e em o n t hl a t e ra f t e rr a lw h e nh y p e r t h y r o i dp a t i e n t so c c u r se a r l yh y p o t h y r o i d i s m t h e yw e r ec o m p a r i e db e t w e e nt h ec o n t r o lg r o u pw h ot h y r o i df u n c t i o nr e t u r n e dt on o r m a l 2 t h ep a t i e n t sw i t hs u b c l i n i c a lh y p o t h y r o i d i s ma f t e r3m o n t h sa f t e r1 3 1 it r e a t m e n tw a s2 0c a l s e s c h u a nh u a n go r a lt h e r a p yw a sa l o n ea p p l i e a t e d 。t h y r o i df u n c t i o na n db l o o dl i p i dw e r eo b s e r v e db e f o r ea n da f t e rt r e a t m e n to fc h u a n h u a n go r a ll i q u i d 3 s i x t y - o n ep a t i e n t s 、航le a r l yh y p o t h y r o i d i s ma n dl i p i dd i s o r d e r sa f t e r it h e r a p yw e r ed i v i d e di n t ot w og r o u p s诹n lr a n d o mb l o c k sd e s i g n ：t h et h y r o x i n e ( t h ) g r o u p ( n = 2 8 ) a n dt h et h y r o x i n ec o m b i n e d谢t hc h u a n h u a n go r a ll i q u i d ( c h ) g r o u p ( n = 3 3 ) a l lt h ep a t i e n t sw e r eg i v e nt h y r o x i n eb a s e do ns e r u mf r e et 4 ( f t 4 ) ，f r e et 3 ( f t 3 ) t h ec hg r o u pp a t i e n sw e r eg i v e nc h u a n h u a n go r a ll i q u i da tt h es a m et i n e f t 4 ，f t 3 ，t h y r o i d s t i m u l a t i n gh o r m o n e ( t s h ) t o t a lc h o l e s t e r o l ( t c ) ，t r i g l y c e r i d e s ( t g ) ，h i g h - d e n s i t yl i p o p r o t e i nc h o l e s t e r o l ( h d l ) ，a n d1 0 r - d e n s i t yl i p o p r o t e i nc h o l e s t e r o l ( l d l ) l e v e l sw e r em e a s u r e dt w i c eb e f o r et r e a t m e n t 、o n ea n dt h r e em o n t h sl a t e ra f t e rr a d i o a c t i v ei o d i n ea n di nb o mg r o u p s t h y r o i dh o r m o n el e v e l sa n ds e r u l ll i p i dw e r eo b s e r v e d m a t c h e d - p a i r st - t e s ta n di n d e p e n d e n t s a m p l et - t e s tw e r eu s e d t h el o n g i t u d i n a la n a l y s i sf o re a c hv a r i a b l ew a sa c h i e v e db yc o m p a r i n gt h em e a nv a l u eb yt h ep a i r e d s a m p l et - t e s t r e s u l t s ：1 c o m p a r e dw i t l lt h ec o n t r o lg r o u p , t g ,t c ，a p o a i ，a p o ba n dl d lw e r es i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ( p o 0 5 ) i nh y p o t h y r o i dp a t i e n t s o t h e ri n d i c a t o r sh a dc h a n g e s , b u tn os i g n i f i c a n ts t a t i s t i c a ld i f f e r e n c e t h eh i g h e s ta b n o r m a ld e t e c t i o nr a t ew a sl d l ( 9 2 o ) ，a p o b ( 7 6 o ) a n dt “8 8 0 ) i nh y p o t h y r o i d i s mg r o u pr e s p e c t i v e l y 2 t h ep a t i e n t sw i t hs u b c l i n i c a lh y p o t h y r o i d i s mw e r et r e a t e d 晰mas i m p l ea p p l i c a t i o no fc h u a n h u a n go r a ll i q u i d t g ，t c ，a p o b ，l d lw a ss i g n i f i c a n t l yl o w e rp 0 0 5 ) 3 t h ep a t i e n t s 谢me a r l yh y p o t h y r o i d i s ma n dl i p i dd i s o r d e r sa f t e rd 1 it h e r a p yw e r et r e a t e dw i t ht h y r o x i nu n i t e dc h u a n h u a n go r a ll i q u i d t c ，l d l ，a p o bd e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y ( p 0 0 5 ) ，h d lw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e ri nlm o n t hl a t e r 6 , o 0 5 ) ；3m o n t h sa f t e rt h y r o i df u n c t i o na n db l o o dl i p i di nt h et r e a t m e n tg r o u pr e t u r n e dt on o r m a l ，a n di tw a ss i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n t ( p 0 0 1 ) t h y m i df u n c t i o na n db l o o dl i p i d si nt h ec o n t r o lg r o u pt a k e dat u r nf o r t h eb e t t e rb u tn o tc o m p l e t e l yb a c kt on o r m a l c o n c l u s i o n - i np a t i e n t sw i m 埘n 1e a r l yh y p o t h y r o i d i s ma f t e rr a i ，t r e a t m e n t 、i t ht h y r o x i n ec o m b i n e dw i t hc h u a n h u a n go r a ll i q u i dh a das i g n i f i c a n tb e n e f i c i a le f f e c to nd y s l i p i d e m i a p o s t g r a d u a t es t u d e n t ：h o n g - y uw u ( r a d i o m e d i c i n e )d i r e c t o rb yp r o f s h u - y a oz u ok e yw o r d s ：h y p e r t h y r o i d i s m ；h y p o t h y r o i d i s m ；r a d i o a c t i v e i o d i n e ；c h u a n h u a n go r a ll i q u i d ；h y p e r l i p o i d i m i a目录弓l 言l第一章资料与方法31 1 研究对象31 2 诊断标准31 3 观察指标31 4 仪器设备31 5 药物材料及用法41 6 研究方法41 7 统计方法4刍每二二章窒占果一- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 52 1 早发甲减患者血脂的变化52 2 亚临床甲减患者单纯应用川黄口服液前后血脂的变化52 3 早发甲减患者治疗前后甲状腺激素水平和血脂的变化6第三章讨论结论参考文献综述综述的参考文献攻读学位期间的研究成果附录致谢学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明8ol2l4567玉lt222互2引言引言甲状腺功能亢进症( h y p e r t h y r o i d i s m ，甲亢) 是一种十分常见的内分泌系统疾病，其原因较复杂，其中以g r a v e s 病( g d ) 最多见，约占8 0 左右。目前主要有三种治疗方法：抗甲状腺药物( a n t i t h y r o i d d r u g ，a t d ) ，手术和放射性碘( r a d i o i o d i n e 一1 3 l ，”1 i ) 治疗。其中i 治疗以其简单，方便，经济，安全，疗效佳，副作用小等优点已被越来越多的国内外医务工作者和患者所接受，是治疗甲亢较为理想的一种方法。由于1 3 1 i 治疗受较多因素的影响，如：年龄，病程，服用抗甲状腺药物的情况，甲状腺重量的大小，服用1 3 1 i 的剂量，患者甲状腺激素水平，甲状腺相关抗体及个体敏感性等诸多因素均可以影响1 3 1 i 治疗甲亢的疗效。甲状腺功能减退症( e p 减) 是放射性核素m 1 i 治疗甲亢的主要缺点之一。1 3 1 i 治疗后继发甲减按发病时问可分为：早发甲减( 1 年内发生) 和晚发甲减( 1 年后发生) ；按甲状腺激素水平可分为：亚临床甲状腺功能减退( 亚甲减) 和临床甲状腺功能减退据国外报告，早发甲减发生率平均为1 0 左右，且大部分发生在治疗后2 - 3 月；而晚发甲减按每年2 5 的比例逐年增加，治疗8 1 0 年后，甲减累积发生率可达6 0 - - - , 7 0 。甲状腺激素( t h ) 是调节人体正常生理代谢的重要激素，甲状腺激素水平的变化与机体内其它物质的代谢如葡萄糖、蛋白质、脂肪及水电解质平衡是密切相关的。在甲状腺功能减退症患者各种临床表现中，血脂异常是一个常见的表现，同时，甲减时也可引起高血压、高凝血状态和高黏血症等，这些变化都是动脉粥样硬化和冠心病的高危冈素，研究表明甲减患者比正常人群有较高的心脑血管疾病发病率。但由于这种动脉粥样硬化和冠心病继发于甲减，只要及时应用甲状腺素替代治疗，高危因素可以逆转，动脉硬化和冠心病就可得到病因性治疗。甲减所引起的血脂各项指标的的变化，各家报道不尽相同。以及在以往的研究中多采用单一的左旋甲状腺素替代治疗，可以使部分患者症状缓解，并能降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平。而对于i 治疗后早发甲减时血脂的变化报道较少。t o p l i s s 等认为t s | t 大于1 2 m l u l 的甲减患者，甲状腺素的生物合成受损，血脂升高。由于相当部分的早发性甲低是暂时的，经6 9 个月后甲状腺功能可恢复正常，过早的甲状腺素替代反而可能会造成甲亢的复发。同时临床观察发现，部分甲减患者单纯服用甲状腺素片替代治疗，血脂的恢复慢于甲状腺功能的恢复，且部分患者甲状腺功能恢复正常后血脂并没有得到有效的改善。对这部分病人治疗效果不佳的生物学机制还需进一步研究。另外，文献报道血浆胆固醇升高0 5m o j l 就能够增加心肌缺血的危险性，因而，寻找有效、快速的纠正甲减时血脂异常的方法十分必要。引言每年在青医附院核医学科行i 治疗的甲亢患者大约在4 0 0 例左右，这为本课题的研究提供了充足的病例来源。而且，甲状腺激素水平和血脂的测定也是常规的检测项目。同时，在以前的研究中已经证实川黄液具有改善血脂的作用，并且其内的主要成分能够改善脾肾阳虚的症状，这正是甲状腺功能减退症的中医辩证。这些都能够为本课题的完成打下来坚实的基础。本研究观察甲亢患者在1 3 1 i 治疗后早发甲减患者血脂的改变情况，以及在出现血脂改变后联合应用左旋甲状腺素和川黄口服液以及单纯应用甲状腺素降血脂效果的比较，随时间变化观察血脂的改变情况，寻找能快速有效改善甲状腺功能减退患者血脂异常的方法，以减少心肌缺血的危险性，从而减少冠心病发生，提高患者的生活质量。2青岛大学硕士学位论文第一章资料与方法1 1 研究对象选择2 0 0 8 - - - 2 0 1 0 年在青岛大学医学院附属医院核医学科进行甲亢”1 i 治疗后2 4 个月首次复诊时，经血清学检查甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退，且伴有血脂异常的早发甲减患者。所有患者均具有良好的依从性，且经实验室检测、c t 或m r i 等检查排除恶性肿瘤、严重的肝、肾功能不全、糖尿病、家族性高脂血症或其他内分泌疾病，也未服用避孕药、雌激素、调脂药或b 阻滞剂等药物。对照组为“1 i 治疗后2 4 个月复诊时甲状腺激素水平恢复正常患者，均无高血脂、高血压、糖尿病等病史，各项体检结果基本正常。1 2 诊断标准( 1 ) 早发甲减：诊断早发甲减，必须同时具有坩1 i 治疗后1 年内；血清促甲状腺激素( t s h ) 水平升高，而血清游离甲状腺素( f t 4 、f t 3 ) 减低两个标准。( 2 ) 亚临床甲状腺功能减退( 亚甲减) ：血清促甲状腺激素( t s h ) 水平升高，而血清游离甲状腺素( f t 4 、1 7 1 3 ) 在正常范围，患者无怕冷、反应迟钝、理解力低、腹胀、便秘、眼睑水肿、黏液性水肿等甲减的临床症状和体征，诊断必须依靠血清学检查n 、2 】o( 3 ) 血脂异常：在甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白a 、载脂蛋白b 、脂蛋白( a ) 中，有两项及以上指标超出正常参考值范围。1 3 观察指标所有患者及正常对照组均在禁食1 2 8 , 时后于次晨抽取空腹静脉血，测定甲状腺相关激素和血脂的水平。甲状腺相关激素：游离阴碘甲状腺原氨酸( f t 4 ) 、游离三碘甲状腺原氨酸( f t 3 ) 、促甲状腺激素( t s h ) ；血脂指标：甘油三酯( t g ) 、胆固醇( t c ) 、低密度脂蛋白( l d l ) 、高密度脂蛋白( h d l ) 、载脂蛋白h l ( a p 0 a 1 ) 、载脂蛋白b ( a p o b ) 、脂蛋白( a ) ( l p ( a ) )临床观察指标：患者有无怕冷，反应是否迟钝，理解力是否正常，有无厌食、腹胀、便秘、胸闷心悸、嗜睡、眼睑水肿，黏液性水肿等症状。1 4 仪器设备甲状腺激素水平测定指标包括t s h 、f t 3 、f t 4 ，采用罗氏e l e c s y s2 0 1 0 全自动电化学发光分析仪( 德国罗氏公司生产) 测定，由青岛大学医学院附属医院内分泌研究室专业人员测定。血脂测定指标包括t c 、t g 、h d l 、l d l 、a p o a l 、a p o b ，l p ( a ) ，采用i i i t a c h i7 6 0 0 - 2 1 03青岛大学硕士学位论文全自动生化分析仪( 日本日立公司生产) 测定，由青岛大学医学院附属医院检验科专业人员测定。1 5 药物材料及用法1 甲减治疗药物：左旋甲状腺素钠片( 优甲乐) ，由德国默克公司生产，甲减患者根据f t 3 、f t 4 、t s t t 诊断后，给予左旋甲状腺素替代治疗，从2 5i ig d 开始，根据患者临床症状和甲状腺激素水平逐渐加量至正常水平，一般治疗剂量为2 5 , - - 1 2 5i ig d 。2 血脂干预药物：川黄口服液，由成都汇源制药公司生产，其主要成份为丹参、当归、制何首乌、枸杞子、党参、黄芪、川芎、杜仲、蛤蚧、海龙。用法：一次l o m l ，一日3 次，连续服用2 , - 一3 个月。1 6 研究方法( 1 ) 选择两年间在我科进行”1 i 治疗后5 0 例早发甲减患者，男性1 4 例，女性3 6 例，年龄2 2 - - - , 6 1 岁，平均年龄4 0 岁。同时选取性别、年龄相匹配的川i 治疗后2 4 个月复诊时甲状腺激素水平恢复正常患者5 0 例为对照组。观察早发甲减患者甲状腺激素水平及血脂的变化。( 2 ) m 1 i 治疗后首次复诊时，患者自觉无明显不适，血清学检测为亚临床甲状腺功能减退伴血脂异常，共2 0 例，其中男性4 例，女性1 6 例，年龄2 0 - - 5 1 岁，平均年龄3 4岁。单纯给予患者川黄液治疗，观察治疗前、治疗后l 2 个月甲状腺激素水平及血脂改变的情况。( 3 ) 1 i 治疗后首次复诊时出现明显甲减症状，血清学检测符合甲状腺功能低下和明湿血脂异常的患者6 1 例，其中男性1 2 例，女性4 9 例，年龄2 2 - - - 6 5 岁，平均年龄3 8岁。采用随机区组设计分为甲状腺素联合川黄口服液治疗组2 8 例和单纯甲状腺素替代对照组3 3 例，观察治疗前、治疗后1 个月及3 个月时甲状腺激素水平及血脂改变的情况。1 7 统计方法数据用j s 表示，组内比较采用配对样本撒验，组问的比较采用两独立样本检验 因l p ( a ) 稍呈正偏态分布，统计分析时先行对数转换 ，采用s p s s l 7 0 统计软件包进行统计分析，以p o 0 5 为具有差异性。4青岛大学硕士学位论文第二章结果2 1 早发甲减患者与对照组间血脂的分析和比较在所观察的5 0 例早发甲减患者中，血脂各指标异常检出率分别以低密度脂蛋白( l d l ) 、载脂蛋白b ( h p o b ) 和胆固醇( t c ) 为最高，其中4 6 例患者l d l 升高，占9 2 0 ；t c升高者4 4 例，占8 8 o ；h p o b 升高者占7 6 o 。其他依次为甘油三酯( t g ) 、高密度脂蛋白( h d l ) 、载脂蛋白a 1 ( a p o h l ) 和脂蛋白( a ) ( l p ( a ) ) ，分别占4 0 、2 0 、1 2 和8 。早发甲减患者和正常对照组的甲状腺激素水平和血脂的变化，见表2 1 。表2 1早发甲减患者和对照组血脂的变化( s )注：早发甲减患者与对照组比较，。t = 3 2 6 4 5 5 ，p 0 0 5 。2 2 亚甲减患者单纯应用川黄液前后血脂的变化单纯应用川黄口服液治疗后，t g 、t c 、a p o b 和l d l 较治疗前明显降低，与前后相比有统计学意义( p 均 0 0 5 ) 。而h p o h 、h d l 、l p ( a ) 较治疗l i f 有所降低，但与治疗前比较无统计学差异( 见表2 2 ) 。6青岛大学硕士学位论文表2 2 亚临床甲减单纯川黄口服液治疗前后血脂的变化( x s )组别时间nl d l ( m o l l ) h d l ( m m o l l ) l p ( a ) ( m g l )注：治疗组在治疗后与治疗前比较8 t = 2 1 1 2 4 8 ，尸 0 0 52 3 早发临床甲减患者治疗前后甲状腺激素水平和血脂的变化1 甲状腺激素表2 3 1 治疗组和对照组治疗前后甲状腺激素水平( x 一s )注：治疗后1 个月与治疗前比较8 t = 2 3 8 3 1 ，p 0 0 5 ：治疗后3 个月与治疗前比较t b = 2 9 9 4 6 6 。尸 0 0 5 ) 。2 血脂甲状腺素联合川黄液的治疗组及单纯应用甲状腺素的对照组，治疗后1 个月与6结果治疗前比较、治疗后3 个月与治疗后1 个月比较，血脂各指标的变化，见表2 3 2 。1 个月时，应用甲状腺素联合川黄液组治疗前后与单纯应用甲状腺素组治疗前后比较，t c 、a p o b 和l d l 具有明显的差异( p 均 0 0 5 ) 。在治疗3 个月时，两组患者治疗前后间比较，t g 、a p o a l 、h d l 和l p ( a ) 具有明显差异( p 均 0 0 5 )表2 3 2 治疗组和对照组治疗前后血脂水平变化( 贾s )鬻观察时间na p o a l ( g 几)a p 0 b ( g l ) h d l ( 咖o l l )l d “咖c i l l )注：治疗后1 个月与治疗前比较8 t = 2 1 l 2 9 3 ，p 0 0 5 ，治疗后3 个月与治疗前比较“t = 2 1 9 3 0 1 ，p 1 0 u i u l 的亚临床甲减时升高不明显。另外，这项研究也发现h d l 在亚临床甲减时与正常人没有区别。4甲状腺激素对血脂影响的机制甲状腺激素参与调节脂蛋白转运和代谢过程中关键酶的活性，如胆固醇酯转运蛋白( c e t p ) 、肝脂肪酶( i l l ) 和羟甲基戊二酸单酰辅酶a ( i 埘g c o a ) 都受到甲状腺激素的调节。所以，在甲状腺疾病中，脂蛋白的组成和转运均受到不同程度的影响。甲状腺机能亢( 甲亢) 进时，c e t p 和h l 的活性增强。c e t p 使胆固醇酯( c e ) 从高密度脂蛋白( h d l ) 转运至极低密度脂蛋白( v l d l ) 和低密度脂蛋白( l d l ) ，交换其中的甘油三酯( t g ) ，在胆固醇的逆向转运中发挥重要作用。h l 是参与血浆脂蛋白代谢的关键酶，同时具有甘油三酯脂肪酶，甘油三酯脂肪酶及磷脂酶活性，不仅能促进h d l 2 转变为h o l 3 ，而且还可促进中等密度脂蛋白( i d l ) 转变为l d l 。在c e t p 和h l 的作用下，l d l 的合成增加，转换加快，使得l d l 的更新加快。此外，有研究表明，l d l受体基因的启动子中包含一个甲状腺激素反应元件o w e ) ，使l 能够调节l d l 受体基因的表达，并能够激活l d l 受体，促进l d l 的清除引。所以，甲亢时，血浆中l d l 水平是下降的。甲状腺激素还能通过透导细胞内胆固醇合成的关键限速酶i - $ t g c o a 还原酶的合成使胆固醇的合成增加。同时，甲状腺激素又促进胆崮醇在肝脏转变为胆汁酸，且后一种作用强于前一种作用，故而，甲亢时血总胆固醇( t c ) 的水平是下降的。其次，由于甲状腺激素的脂肪动员作用，甲亢患者的循环游离脂肪酸( f f ) 的水平及其1 3 氧化是增加的“刷。有明显临床症状的甲状腺功能减退以高胆固醇血症为特点。甲减是继发性高胆固醇血症的常见原因。甲状腺功能减退( 甲减)时肝脏的l d l 受体数目下调，l d l 的清除率因此而下降，所以血浆l d l 和载脂蛋白b ( a p o b ) 的浓度明显升高。另外，由于c e t p 和h l 的活性下降，c e 从h d l 向v l d l 及i i ) l 的转运减少，从而使得胆固醇的逆向转运受阻及h d l 2 向h i ) l 3 的转化减少。l d lc h 具有致动脉粥样硬化的作用，氧化的l d l 致动脉硬化的作用更是成倍增加。甲减时l d l 的氧化是增加的7 1 ，而且，已有研究认为甲减与内皮功能受损相关“引，故甲减的动脉粥样硬化与冠心病的发生率高于普通人关于甲减导致高脂血症的机制1 6青岛大学硕士学位论文可能有以下原因：甲状腺激素( t h y r o i dh o r m o n e ，t h ) 能增加l d l 受体数目，甲减时t h 下降，l d l 清除率下降，使l d l 升高。c h a i r 等n 钔对人纤维原细胞的研究证明：三碘甲状腺原氨酸( t r i o d o t h y r o n i n e ，t 3 ) 可以增加体内l d l 受体的数目，从而加快l d l 的降解，但对于l d l 与其受体之问的亲和力影响不大。在没有l d l 受体的培养细胞上t 3 就不会影响l d l 的浓度。另有研究证实，通过对丙基硫氧嘧啶造模形成甲减小鼠的研究显示其体内l d l 受体m r n a 水平较对照组降低5 0 圆1 。 ) c a n a r i s 等在对甲状腺激素功能研究时指出，甲状腺激素能影响血清中血脂的产生和降解，一方面促进肝组织摄取乙酸，加速血脂的合成，另一方面促进血脂及其代谢产物从胆汁中排泄，当甲状腺激素不足时，虽然血清中血脂合成降低，但其排泄速度更低，故使血清中血脂浓度增加，也就是说甲状腺功能减退症患者脂质的合成、动用和降解均降低，但以后者为主，甲状腺机能减退症病程迁延，病久后可出现明显的脂质代谢紊乱，降解血脂作用减弱，进而出现高血脂血症。t h 对脂蛋白脂酶( 1 i p o p r o t e i nli p a s e ，l p l ) 活性也有影响，甲减时l p l 活性下降，t g 清除率下降，胆固醇、且h 酸排泄减少，造成t c 、t g 升高。另外，s h i n 等h 1 通过研究证明基冈编码的固醇调节分子蛋白一2 ( s t e r o lr e g u l a t o r ye l e m e n t - - - b i n d i n gp r o t e i n 一2 ，s r e b p 一2 ) 调节着胆固醇的降解与合成，而s r e b p 一2 又受到甲状腺激素的直接调节。当小鼠体内促甲状腺激素( t h y r o i ds t i m u l a t i n gh o r m o n e ，t s h ) 降低时s r e b p 一2 m r n a 和分子蛋白水平会平行下降。t h 仅影响h p o b 清除，不影响a p o b 产生，甲减时a p o b 升高。另有报道称脂蛋白a ( 1i p o p r o t e i n a ，l p a ) 的浓度在甲减患者体内是增加的。甲状腺激素影响l p ( a ) 水平的机制目前尚不完全清楚，可能的解释：l - 甲状腺激素可抑制g p o b l o o m r n a 的合成，血浆a p o b l 0 0 水平降低，从而使血浆l p ( a ) 水平降低。2 t 4能诱导l d l 受体m r n a 水平增高，使l d l 受体数目增多和活性增高，而l p ( a ) 含有l d l受体的配基a p o b ，从而使l p ( a ) 水平降低。3 并推测其机制是甲状腺素从转录和( 或)翻译水平影响a p o b i o o m r n a 、l d l 受体m r n a 及a p o a 的生物合成来影响血浆l p a 的水平。血清总胆固醇的变化与l d l 有关。l d l 是胆固醇和胆崮醇酯迸入血浆的主要运载工具。其降解途径有“受体依赖型 和“非受体依赖型”。在纯合子家族性高胆固醇血症的病人。其l d l 受体是缺乏的。甲状腺素可以直接影响脂肪细胞表面l d l受体数量和活性。由于血浆中的3 0 6 0 的l d l 降解是通过受体途径，甲减时l d l 受体的数量及活性减低，l d l 受体依赖途径受到抑制，造成l d l 血浆水平上升，从而导致总胆同醇升高。5 甲状腺激素替代治疗的几种药物甲状腺激素替代治疗甲减已经1 0 0 多年，实践证明是安全有效的，为广大甲减患者解决了疾苦。目前，应用于临床的甲状腺激素制荆主要有三种：甲状腺片，是用动物( 主要是猪和牛甲状腺为原料) 的甲状腺焙干，碾磨成粉，压制成片，以片1 7综述剂灰化后其中碘的含量来标定甲状腺素的生物含量。但由于甲状腺片内t 4 、t 3 的比例及高低受动物种类、动物饲料含碘量、季节和其他因素的影响。所以甲状腺片的生物效价不稳定，临床用量不宜掌握，需要患者经常查血后调整甲状腺片的剂量。左旋甲状腺素钠片( l - t 4 ) 是人工合成的甲状腺素制剂，效价稳定，药物进入体内，部分在外周组织转化为t 3 ，药物作用平和，广泛用于临床。大多数甲减患者对标准化l t 4 治疗有较好的反应，但有部分患者尽管血清甲状腺激素和t s h 水平在正常参考值范围内，仍有一些临床症状持续存在。目前，l t 4 仍是甲减患者替代治疗的首选方案，但越来越多证据说明一些患者的症状始终不能完全消除。对这部分病人治疗效果不佳的生物学机制还需进一步研究。三碘甲腺原氨酸( t 3 ) 也是人工合成制剂，效价稳定，但由于t 3 的半衰期较短，生产成本较高，价格较高，限制了i 艋床应用。以上三种制剂均为口服制剂，胃肠道吸收完全。干燥甲状腺片和l t 4 在血中的半衰期较长，发挥作用缓慢，一般服药后l 周发挥疗效。t 3 血中半衰期短，服药6 4 , 时即见疗效，但维持时间较短。对甲减患者替代治疗普遍采用的是l - t 4 ，目的是缓解症状及将患者的甲状腺激素和t s h 水平恢复到正常。但对于t 3 较低及有粘液性水肿患者，常采用左旋甲状腺素素钠片联合甲状腺素来治疗。6 目前对甲减治疗的认识最近的动物研究发现在单纯应用l - t 4 治疗甲状腺切除鼠时，组织中t 3 、t 4 浓度没有达到正常水平，只有l t 4 在达到超生理剂量时即t s h 受到抑制时，组织中例如心肌和骨骼肌中的t 3 才达到正常水平。这一实验结果可以与临床经验相联系，一些病人只有在t s h 浓度受抑制时才感觉症状好转。通过对鼠采用t 3 t 4联合治疗可以使血中t 4 、t 3 、t s h 以及组织中的t 4 和t 3 浓度达到正常。国外研究者对甲状腺激素替代治疗进行了系统评价，在一项对甲减患者精神心理状况进行的大规模病例对照研究中蚴，研究者对6 0 0 名接受甲状腺激素治疗的患者采用了标准心理问卷和甲状腺疾病症状问卷调查，并以6 0 0 名年龄、性别与病例组具有很好可比性的正常人作为对照。结果发现甲状腺激素治疗组在心理测试中的分数比正常对照差，提示这些患者精神疾病发病率及与甲减相关的一些症状( 如记忆力下降、疲劳、体重增加、胃痛、身体笨重) 的发生率增高。在排除了那些过量治疗或替代不充分( 以血清t s h 水平超出正常范围为判断标准) 的患者后，这种差异仍然存在。研究结果提示这些甲减患者用标准化甲状腺激素替代治疗并没有达到健康的状态。2 0 0 3 年发表的一项随机对照双盲临床研究，对4 6 名l - t 4 治疗6 个月以上的原发性甲减患者，其中一组用1 5 i lg t 3 替代5 0 ug t 4 ，一组用l - t 4 单独治疗，治疗前后分别进行血脂、体重以及精神心理功能测试，结果表明联合替代治疗对患者的体重，血脂水平，健康相关生存质量量表以及认知功能没有显著的改善脚1 。甲状腺激素替代治疗过程中症状持续存在的生物学机制还不完全清楚，甲状腺激素的代谢、1 8青岛人学硕士学位论文甲状腺激素受体的亲和力以及受体- d n a 相互作用存在个体差异，可能造成了治疗效果上的差异。1 9 9 9 年发表的一项交叉双盲对照临床试验中，研究者比较了单独使用l t 4 和联合使用l t 4 t 3 的治疗效果。研究结果表明，联合治疗组患者的情绪、健康状况和认知功能的改善明显优于单独治疗组1 。但是这项研究纳入的样本数只有3 3 个病人，治疗的时间只有5 周，对甲状腺激素水平达到稳定来说时间比较短。在最近的一项随机对照双盲临床试验中，4 0 名接受稳定剂量l t 4 治疗的甲减伴抑郁患者随机分为两组，试验组将原来的t 4 剂量减少5 0 ，给予t 31 2 1 5i ig 次，每天2 次：对照组仍维持原来的t 4 剂量并加用安慰剂。治疗1 5 周后，两组患者的t 3 、t 4 、t s h 均达到正常水平，而试验组的患者的自觉症状、s c l 一9 0 症状量表以及一些抑郁量表的分数与对照组相比并没有明显改善。因此t 4 与t 3 联合治疗还不能作为甲减伴抑郁患者的常规治疗3 。c a s s i oa 等n 们对1 4 名先天性甲减的新生儿和正常新生儿进行了研究，将患儿随机分为两组，一组接受单独t 4 治疗，一组接受t 4 和t 3 联合治疗。在治疗前，治疗中第1 5 天、3 0 天、3 个月、6 个月和1 2 个月分别对这些婴儿进行心电图、甲状腺激素水平测定，在6 个月和1 2 个月时进行心理测试，结果发现第1 5 天时单独治疗组7 个患儿中5 个t s h 恢复正常，联合治疗组7 个患儿中有1 个t s h 恢复正常。同时两组的游离甲状腺激素都恢复正常，只是单独治疗组比联合治疗组的f t 4 明显高。在以后的几次测试中，单独治疗组的f t 4在正常高限，联合治疗组的f t 4 在正常范围内。在所有病人中没有出现心电图的异常，甲减患儿的心理测试值明显低于正常婴儿，而在治疗的两组中没有