抗生素相关肾损害

抗生素相关抗生素相关 肾损肾损 害害 1 主要内容主要内容 xx 药物在肾脏的代谢与排泄药物在肾脏的代谢与排泄 抗生素相关肾损害抗生素相关肾损害 2 xx 一 .概 述 二 .药物 在肾脏的 清除 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收 三 .肾脏 的药物 代谢 药物在肾脏的代谢及排泄药物在肾脏的代谢及排泄 3 xx 概概 述述 肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血 压、分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极 其重要的作用。 药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功 能异常，也可能导致肾损害。 4 xx 通常药物以 原形 经肾脏直接排出体外，也可经代谢转 化后以 代谢产物 的形式排泄。 肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其 活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到 影响。 由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药 物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。 5 xx 肾脏在药物的代谢和清除可起着极其重要的作用。 肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色 素 P450和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些 药物能够在肾脏中代谢与清除。 药物在肾脏的代谢及排泄药物在肾脏的代谢及排泄 6 xx 药物在肾脏的清除药物在肾脏的清除 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收 7 xx 药物与肾小球滤过药物与肾小球滤过 肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性通透作 用。通透性与物质的 分子形状 、 大小 、 电荷性质 等密 切相关。 目前临床应用的大多数药物均属于 小分子物质 ，随血 流可 自由 通过肾小球滤过膜。 由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此 药物的滤过从依赖于 血药浓度 、 药物与蛋白质的结合 率 以及 肾小球滤过率 等多个因素。 8 xx 滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物 浓度越高，滤过的药量也越大。 临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。 肾小球 滤过率降低 或 血浆蛋白结合率增加 。均可使滤过的药 量减少。 若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过 率，促进药物的排泄。 9 xx 药物与肾小管分泌药物与肾小管分泌 药物自血流进人肾小管管腔是载体参与的 主动转运 过 程，因此有 饱和 现象。 如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌 时，将发生竟争作用，从而于扰药物的排泄。如丙磺 舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运 载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。 使其血药浓度提高，治疗效果加强。 10 xx 目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类： 有机酸类 ：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻 嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙磺舒等。 有机碱类 ：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、 抗心律失常药普鲁卡因胺等。 11 xx 肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性 可分为 有机阴离子 和 阳离子转运系统 。 某些肽类药物如： -内酰胺抗生素的体内过程要经 过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子 转运系统均参与调节此类药物的分泌。 12 xx 肾小管尿液中药物以 解离型 与 非解离型 两种形式存 在。 解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。 脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸收；而脂溶性 低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。 13 xx 体液环境的 pH可影响弱酸性药物与弱碱性药物的 解离度。 酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大； 同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性药物 解离度大。 14 xx 某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、保泰松、 磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿中 的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等则在 偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排泄减 少。 15 xx 药物除受体液环境 pH值的影响，也能改变尿液酸碱 度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；氯化氨 可使尿液酸化。 因此，在处理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液 可以加速某些药物的排泄。 16 xx 药物与肾小管重吸收药物与肾小管重吸收 通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些 内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸 收。 主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞 争性、饱和性和立体选择性。 17 xx 被动重吸收是由于肾小管细胞膜两侧的浓度差使溶质 从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差 而进行扩散。 药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂 溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于 肾小管该吸收降低而排泄。 18 xx 肾脏的药物代谢肾脏的药物代谢 肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。 药物体内代谢可分为 相和 相反应， I相反应主要包 括氧化、还原、水解。 相反应则以葡萄糖醛酸化、 硫酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。 参与 I相反应的酶系主要是细胞色素 P450，通过在底物 上引进一个极性功能团，增加药物水溶性，有利于排 泄或进行 相结合反应。 19 xx 在多数情况下，如果药物在尿中代谢物浓度较高， 而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢物的生成部 位在肾脏。 药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而 有可能增加自尿中的排泄。 20 xx 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾脏疾病对药物代谢动力学的影响 药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药 物浓度 (受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响 ) 和肾小球滤过率。 通过竞争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分 泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。 药物在肾脏的代谢发生改变。 21 xx 肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可 影响药物 吸收 、 分布 、 代谢 和 排泄 等体内过程，导 致某些药物的药理作用发生改变， 影响疗效 或出现 毒性反应 。 22 xx 1 抗生素肾损害概念及 类型 2 抗生素 肾损害的发病情况 3 致病机制易感因素 4 临床表现及病理 特征 抗生素相关肾损害抗生素相关肾损害 23 xx 抗生素 抗生素肾损害 一把双刃剑 一个易被忽视的问题 24 xx 抗生素肾损害概念及类型 指应用抗生素所引起的肾功能及结构异常的统称 急性肾损伤（ acute kidney injury， AKI） 急性肾小管坏死（ acute tubular necrosis， ATN） 急性间质性肾炎（ acute interstitial nephritis， AIN） 肾小管功能异常：电解质紊乱和 /或肾性尿崩症等 肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等 25 xx 发生率发生率 触目惊心触目惊心 一组 2663例各类药物不良反应报告（ adverse drugreport， ADR）中抗生素所致者占 46.19% 药源性疾病死亡病例中抗生素列首位 抗生素肾损害的发生率难以确切统计， 其发生率与以 下因素有关 26 xx 发生率发生率 触目惊心触目惊心 所用抗生素的种类、剂量、时间 患者生理状态 合并的基础疾病 所观察人群的差异 当地医疗水平 判断肾损害的标准及标志物 27 xx 抗生素种类抗生素种类 发生率发生率 -内酰胺酶类抗生素内酰胺酶类抗生素 （青霉素及头孢霉素类）（青霉素及头孢霉素类） 占占 ADR的的 49.6% 头孢霉素占头孢霉素占 345例肾损害例肾损害 93.04%，一代，一代 二代二代 三代三代 氨基糖苷类氨基糖苷类 肾损害肾损害 10%15% ATN5%10% ICU高危人群高危人群 58% 利福霉素类（利福平）利福霉素类（利福平） 间断用药多发间断用药多发 喹诺酮类喹诺酮类 AIN0.9%4.5% 糖肽类（万古、去甲万古、替考拉糖肽类（万古、去甲万古、替考拉 宁）宁） 万古：低危人群：万古：低危人群： 5%15.7% 高危人群：高危人群： 27.7%36.7% 去甲万古：去甲万古： 4.04% 替考拉宁：替考拉宁： 4.8%VS万古万古 10.7% 碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南 等）等） 很少，除非交叉过敏很少，除非交叉过敏 抗真菌（两性霉素抗真菌（两性霉素 B） 4.0/g 40%， 3d 22%31% 28 xx 345例例 -内酰胺酶类抗生素所致肾损害文献分析内酰胺酶类抗生素所致肾损害文献分析 药物药物 例数例数 构成比（构成比（ %） 药物药物 例数例数 构成比（构成比（ % ） 头孢拉定头孢拉定 265 76.81 头孢氨苄头孢氨苄 3 0.87 头孢唑啉头孢唑啉 21 6.09 头孢噻肟头孢噻肟 3 0.87 头孢地嗪头孢地嗪 16 4.64 哌拉西林哌拉西林 /他唑巴他唑巴 坦坦 2 0.58 氨苄西林氨苄西林 7 2.03 头孢呋辛头孢呋辛 2 0.58 阿莫西林阿莫西林 7 2.03 甲氧西林甲氧西林 1 0.29 青霉素青霉素 6 1.73 头孢克肟头孢克肟 1 0.29 头孢曲松头孢曲松 5 1.45 头孢克罗头孢克罗 1 0.29 头孢哌酮头孢哌酮 4 1.16 苯唑西林苯唑西林 /哌拉西哌拉西 林林 1 0.29 三代头孢：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮及头孢噻肟的肾功能损害报道增加三代头孢：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮及头孢噻肟的肾功能损害报道增加 药物流行病学， 2003， 12（ 4）： 198-201 29 xx Table I. Studies evaluating nephrotoxicity of vancomycin Reference N Dose Nephrotoxicity Hermsen et al 16 55 Trough15 VS 15 HD 31%SD 10% Hidayat et al 17 95 Dose to achieve trough concentration of 4-5 times MICof MRSA strain HD 12%SD 0% Jeffres et al 18 94 30mg/kg/d to target trough of 15-20ug/ml 42.6% Lofise et al 19 291 4g/d VS 4g/d HD 34.6%SD 9.7% Lodise et al 5 166 Trough 15 VS 15 25.9% VS 10.1% Mora et al 23 163 Trough 15 VS 15 HD 8%SD 3% Ingram et al 27 167 CI VS IA 15.6% Hutschala et al 28 149 CI VS IA 39.5% overall 27.7% in CI 36.7% in IA Vuagnat et al 29 44 CI VS IA 8.7% in CI*42.9% in IA* N = number of patients; HD = high dose; SD = standard dose; CI = continuous infusion; IA = intermittent administration; * = adverse drug effects. Gupta et al. Vancomycin nephtotoxicity. Netherlands J Med,2011,9(8):380-383 万古霉素肾毒性发生率万古霉素肾毒性发生率 30 xx 抗生素肾损害抗生素肾损害 不但是药物性不但是药物性 AIN重要重要 原因，而且也是医源性原因，而且也是医源性 AKI的重要病因的重要病因 115例肾活检确诊的 AIN中药物相关者占 39.4% ， 其中 抗生素引起者占药物相关 AIN的 73.3% ； 52例 药物性 ARF中抗生素相关者占 42.3% ； 189例 AKI中抗生素引起者 57例， 占 30.19% 31 xx 抗生素肾损害的高危人群抗生素肾损害的高危人群 10 种种 1. 老年、儿童 2. 有效血容量不足或血流灌注不良（利尿、脱水、心 衰、 ACEI/ARB、 NISAD等） 3. 糖尿病、高血压等基础疾病 4. CKD 5. eGFR5% 是 AIN的最好依据 血中可找到抗利福平抗体 在抗生素使用过程中即使只出现水、电解质和酸碱平衡 紊乱，而肾功能正常，也要考虑到抗生素肾损害的可能 采用 AKI新的诊断标准和生物标记物提高早期诊断水平 59 xx 分期分期 血清肌酐血清肌酐 尿量尿量 1 基线的基线的 1.5-1.9倍或倍或 0.3 mg/dl（ 26.5mol/l） 0.5ml/kg/h，持，持续续 6-12h 2 基线的基线的 2.0-2.9倍倍 0.5ml/kg/h，持，持 续续 12h 3 基线的基线的 3倍，或倍，或 Scr增加至增加至 4.0mg/dl（ 353.6mol/l） ，或开始肾脏代替治疗，或在小，或开始肾脏代替治疗，或在小 于于 18岁的患者，岁的患者， eGFR将至将至 35ml/min/1.73m2 0.3ml/kg/h，持，持 续续 24h，或无尿，或无尿 12h Kidney Int, 2012, 2:19 AKI的分期的分期 -KDIGO（ 2012） 2002年 RIFLE标准： Risk、 Injury、 Pailure、 Loss及 ESRD 2005年 AKIN标准： 1、 2、 3期 60 xx AKI新型生物标记物新型生物标记物 诊断抗生素肾损害诊断抗生素肾损害 Vishal S. Vaidya, Michael A. Ferguson, and Joseph V. Bonventre. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2008,48:463-93 61 xx 治疗治疗 个体化个体化 1. 立即停用可疑抗生素 2. 纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定 3. 肾脏代替治疗（ CBP、 CRRT、 PD） 4. 冬虫夏草及其制剂 5. 还原型谷胱甘肽 6. 糖皮质激素 7. 碱化尿液 62 xx CBPCRRT 具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种 机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞， 内皮细胞功能等优点 也可清除氨基糖苷类抗生素和头孢菌素 CBP治疗 -内酰胺类抗生素和利福平介导的 MODS 缺乏 RCT 63 xx 糖皮质激素糖皮质激素 改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损 AIN，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿 形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明 显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙） 0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙 0.4-0.8mg/kg/d治疗 ， 2-4周病情好转后逐 渐减量 一般总疗程 1-4个月（ 3-6个月） 明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗 如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（ TW 、 LEF、 CTX） 64 xx 防治庆大霉素肾毒性药物的研究进展防治庆大霉素肾毒性药物的研究进展 药物名称药物名称 模型模型 作用机制作用机制 刊物刊物 Sulfloraphane( 萝卜疏素萝卜疏素 ) LTC-PK1 大鼠大鼠 GM 线粒体保护线粒体保护 Evid Bas Complement Attennat Med,2013 Simvastatin 大鼠大鼠 GM 抗氧化（抗氧化（50mg/kg/d） Saudi J Kidney Dis Transpl 2011,22(6):11 81-6 Seaseam Oil(芝芝 麻油麻油 ) 大鼠大鼠 GM+对比剂对比剂 抗氧化（抗氧化（ 50mg/kg/d） Antimicrob Angents Chemother 2011,55(6):25 32-6 帕立骨化醇帕立骨化醇 大鼠大鼠 GM 抑制炎症、纤维抑制炎症、纤维 化、化、 EMT， 0.3ug/Kg/dx