结缔组织病相关的肺动脉高压诊治进展PPT医学课件

2010 + 定义 肺动脉高压 (pulmonary hypertension， PAH) 指 多种病因引起肺血管床受累，使肺循环阻力进 行性增加，导致右心衰竭病理生理综合征 + 诊断标准 海平面状态下 静息时肺动脉收缩压 (PSAP) 30mmHg 和或 肺动脉平均压 (mPAP) 25mmHg 运动时 mPAP 30mmHg + 诊断标准 正常人正常人 肺动脉收缩压肺动脉收缩压 (PSAP) 18 25mmHg 肺动脉平均压肺动脉平均压 (mPAP) 12 16mmHg 肺动脉高压肺动脉高压 (PAH) 静息时：静息时： PSAP30mmHg mPAP25mmHg 运动时：运动时： mPAP30mmHg mPCWP10mmHg PVR 120dyne/sec/cm-5 Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension* Updated ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest， 2007， 131:1917 1928 + 美国 肺动脉高压专家共识 和欧洲 肺 动脉高压诊断和治疗指南 均指出 确诊 PAH需用右心导管证实 PAH的血流动力学定义为 肺动脉平均压 (mean pulmonary arterial pressure， mPAP) 在静息状态下 25mmHg 欧洲指南已明确指出 已发表的数据和健康人群资料不支持运动状态下 mPAP30mmHg作为 PAH的标准 McLaughlin W, Archer SL, Badesch DB et al. Circulation. 2009， 119(16): 2250 2294 Gali N, Hoeper MM, Humbert M,et al. Eur Heart J. 2009， 30(20):2493 537 1. 肺动脉高压肺动脉高压 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压 家族性肺动脉高压家族性肺动脉高压 相关因素所致相关因素所致 结缔组织病结缔组织病 HIV感染感染 门静脉高压门静脉高压 食欲抑制剂食欲抑制剂 先天性心脏病先天性心脏病 PPHN PVOD、 PCH 3. 与肺疾病或缺氧相关的肺动脉高压与肺疾病或缺氧相关的肺动脉高压 COPD 肺间质疾病肺间质疾病 睡眠呼吸障碍睡眠呼吸障碍 肺泡肺泡 -毛细血管发育不良毛细血管发育不良 2. 主要累及左心的肺动脉高压主要累及左心的肺动脉高压 主要累及左房或左室的心脏疾病主要累及左房或左室的心脏疾病 瓣膜病瓣膜病 4. 慢性血栓和慢性血栓和 / 或栓塞性肺动脉高压或栓塞性肺动脉高压 血栓栓塞近端肺动脉血栓栓塞近端肺动脉 血栓栓塞远端肺动脉血栓栓塞远端肺动脉 非血栓性肺栓塞非血栓性肺栓塞 5. 混合性肺动脉高压混合性肺动脉高压 + 根据肺动脉收缩压分为： 轻度 30 40mmHg 中度 41 70mmHg 重度 70mmHg + 我国肺动脉高压的病因分布 CTD-PAH的 地位 中国循环杂志 2001年 3期 + 中国结缔组织病患者中肺动脉高压的患病率 北京协和医院风湿免疫科住院患者中北京协和医院风湿免疫科住院患者中 CTD-PAH例数统计例数统计 + PAH在 CTD中患病率更高 2.6% (日本， Yoshida S， 2001， 3500例 CTDs) 8% (USA， NIH， 1987， 236例不明原因的 PHs) 3.7% (中国， PUMCH， 2006， 2189例 CTDs) + 女性多见 + 与特发性 PAH (IPAH) 相比： 年龄大 CO明显 预后更差 (确诊后平均生存期 1y vs. 2.8 ys) + 硬皮病中为 2.3% 35%，在其 CREST亚型中达 9% 65% + MCTD中为 23% 66% + SLE中为 0.5% 30%， 5年后为 43% + 通常认为， RA、 SS和皮肌炎中 PAH发生率不高， 但 一项 RA研究中发现，其发生率高达 31% 一项 20例 PM的尸检中， 25%有丛样血管病变 + PAH是 CTD中常见并发症，可出现在多种 CTD中，包括 SLE 、 PSS、 SSc等 + SLE-PAH发病率为 14%， 3年存活率为 45% + SSc-PH (肺高压症 ) 患病率为 28%， SSc-PAH患病率为 16%， 1年存活率为 55%， 5年累计存活率为 10% (不伴 PAH的 SSc 为 80%)，中位生存时间约为 1年 Author Country Year Disease N (Total) % of PAH Denton UK 2003 SSc 15 Launay France 2001 SSc 67 37 Macregor UK 2001 SSc 930 13 Dawson UK 2000 RA 146 20 Yamane Japan 2000 SSc 125 16 Pan Singapore 2000 SLE 786 3.15 Shen China 1999 SLS 84 11 CTD肺动脉高压的发病率肺动脉高压的发病率 + 不同 CTD患者中肺动脉高压的患病率 1990 1998年间收治年间收治 CTD共共 700例分析例分析 中华风湿病学杂志，中华风湿病学杂志， 1999，第，第 1期期 2000 2005年间收治年间收治 CTD共共 2016例分析例分析 中华风湿病学杂志，中华风湿病学杂志， 2006，第，第 2期期 + CTD-PAH中各 类 疾病所占比例 Bosentan上市后注册研究 4994例 PAH， 1421例 CTD-PAH Coghlan& Handler , Lupus. 2006， 15:138 + 原发性干燥综合征 PAH发生率 2.3%, 死亡组中 33.3%, 非死亡组中 0.6% (p 者 ，前列环素、内皮素受体拮抗 剂或磷酸二脂酶抑制剂治疗 Galie N, et al. J Am Coll Cardiol. 2004， 43 (12, Suppl. 1):S81 S88 + PAH诊断 右心导管检查 肺动脉造影 检查指征 临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充 分证据 慢性血栓栓塞性肺高压术前评价 临床诊断肺血管炎，需了解肺血管受累程度 诊断肺动脉内肿瘤 注意 ： 非 PAH常规的检查项目 + PAH诊断 心肺功能评价 6分钟步行距离 (6-minutes walk desease， 6- MWD) 试验 评价 PAH患者活动耐量最重要的检查方法 评价治疗是否有效的关键方法 Borg呼吸困难分级结合评价心肺功能状态 PAH功能评级 根据 NYHA心功能分级标准修订 + 6-MWD试验 是评估功能受损和治疗反应的最好指标 6MW是 PAH的预后指标 Miyamoto,S e al. Am J Resp Crit Care Med， 2000 + PAH诊断 心肺功能评价 WHO PAH患者功能分级评价标准 (1998年 WHO根据 NYHA功能分级而定 ) 级 体力活 动 不受限，日常体力活 动 不会气短、乏力、 胸痛或黑朦 级 体力活 动轻 度受限，休息 时 无不适，但日常活 动 会 出 现 气短、乏力、胸痛或黑朦 级 体力活 动 明 显 受限，但低于日常体力活 动时 即出 现 气短、乏力、胸痛或黑朦 级 不能 进 行任何体力活 动 ， 有右心衰竭的征像 ，休息 时有气短和乏力 ，任何体力活 动 可加重症状 无症状期无症状期 症状期症状期 衰退期衰退期 无症状无症状 可能会有可能会有 肺一氧化碳肺一氧化碳 弥散量弥散量 (DLCO) 低低 超声心动图超声心动图 (ECHO) 异常异常 运运 动试验动试验 异常异常 WHO 级级 PAP： 25 35mmHg 症状不明确，可由下症状不明确，可由下 述情况造成不适：述情况造成不适： 活活 动时动时 呼吸困呼吸困 难难 乏力乏力 运运 动动 耐量下降耐量下降 WHO - PAP： 35 50mmHg 静息静息 时时 呼吸困呼吸困 难难 运运 动动 耐量耐量 严严 重受重受 损损 低氧血症低氧血症 晕晕 厥、胸痛、厥、胸痛、 水水 肿肿 、右心衰竭、右心衰竭 WHO 级级 PAP： 50+mmHg Rich S, ed. Executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension 1998. Evian， France. The World Health Organization， 1998 所有患者均有呼吸困难 ! 必须从记录良好的病史开始评估 PHA的的 WHO功能性评估功能性评估 PAH的诊断方法的诊断方法 PAH的诊断方法的诊断方法 区分区分 PHA和和 ILD引起的肺高压引起的肺高压 独立的肺动脉高压独立的肺动脉高压 肺肺 CO弥散量弥散量 (DLCO) 55%， 且肺总量且肺总量 (TLC) 和肺活量和肺活量 (FVC) 基本正常基本正常 或或 DLCO呈现进行性下降，每呈现进行性下降，每 年下降年下降 10 15% HRCT未显示广泛性肺纤维化未显示广泛性肺纤维化 FVC% / DLCO% 1.4 间质性肺病间质性肺病 (ILD) 引起的引起的 肺高压肺高压 TLC 70% FVC 80%或进行性下降或进行性下降 HRCT显示毛玻璃样改变显示毛玻璃样改变 Barst RJ. J Am Coll Cardiol， 2004， 43 (12 Suppl S):40S 47S Steen V. Ann Rheum Dis， 2003， 62:97 99 McGoon M. Chest， 2004， 126 (1 Suppl):14S 34S + CTDs患者有无 PAH 症状 体征 胸部 X线检查、高分辨率 CT (HRCT) 心电图 含 DLCO在内的肺功能试验 多普勒超声心动图 肺通气灌注显像 (排除大血管栓塞 ) CTDs有无发生 PAH的高危因素？ CTDs患者有无提示 PAH的早期线索？ + CTDs患者提示 PAH的线索 活动时的气喘 / 乏力 P2亢进，有右心衰的征象 多普勒超声心动图 三尖瓣返流 肺动脉收缩压 (PASP) 升高 右房、右室肥大 室间隔扁平现象 (IVS) 腔静脉扩张 肺功能试验异常 + 高危患者定期超声心动图 (UCG) 筛查 (敏感 性约 90%，特异性约 75%) + 筛查阳性 (UCG估测动脉收缩压 40mmHg) 者尽可能行 右心导管检查 + 筛查对象 所有 SLE、 SSc和 MCTD患者 伴雷诺症、肺间质病变、高滴度抗 U1RNP抗体 、抗磷脂抗体阳性及有活动后气急等心功能不 全症状的其他结缔组织病患者 + 早期治疗有望逆转病情或延长生存期 + SSc患者发生 PAH的危险因素 皮肤表现出现前有雷诺现象至少 3年 (OR 5.75) 胸部 CT有肺纤维化 (OR 6.78) 肺功能 FVC 80%预测值 (OR 3.03) Plastiras SC, et al. Semin Arthritis Rheum， 2007， Jan 2 + SLE患者发生 PAH的危险因素 狼疮活动 (多浆膜积液 ) 雷诺现象 (指端血管炎 ) 类风湿因子阳性 内皮素 (ET-1) 水平升高 抗心磷脂抗体？ Shen JY, et al.Rheumatol Int， 1999， 18:147 151 + 早期预测 CTDs患者 PAH的无创性指标 多普勒超声心动图 多普勒评估肺动脉收缩压 (PASP) 40mmHg时，右心 导管 也常提示 PAH (= 0.85) 肺弥散功能 DLCO 55%预测值 FVC / DLCO比例 1.4 N端前脑素钠 (N-Tpro-BNP) 140pg / ml 注意： 上述筛选试验为非特异性 (如 DLCO) 或非敏感性 (如多 普勒 )，但可根据上述检查结果考虑进行右心导管检查以 进行确诊 Mukerjee D, et al. Rheumatol (Oxford)， 2004， 43(4):461 466 + 筛查对于早期诊断和治疗 CTD-PAH至关重要 硬皮病患者 DLCO 55%预期值提示有可能患 PAH 超声心动图筛查可在症状发生前揭示右心室肥 大与扩张WHO指南建议，指南建议， 所有硬皮病患者即便没有症状出现，也要每年所有硬皮病患者即便没有症状出现，也要每年 进行进行 1次超声心动图的次超声心动图的 PAH筛查筛查 + CTDs相关性 PAH的发生率较 IPAH高，预后差 + 早期识别是改善 CTDs-PAH预后的关键 + 对 PAH患者应寻找有无 CTDs的证据 决 定治疗！ + 对可能出现 PAH的高危 CTDs人群应进行筛查 ，包括多普勒超声心动图和肺弥散功能 Coqhlan JG, et al. Lupus， 2006， 15(3):138 142 + 疑诊 PAH者应行 右心导管法 (RHC) 检查，已明确诊断 并判断严重程度 (A) + 对 PAH患者行 RHC及急性肺血管扩张试验 ，以指导选择治 疗方案 (B) + 对疑诊或确诊 PAH患者，应行 UCG检查明确是否存在 左心 或右心功能障碍、是否合并心脏瓣膜病、测量左房和左室 大小 (A) + 选择短效药物 (如腺苷或伊洛前列素 ) 对 IPAH行急性肺血管 扩张试验 (A) + 对 PAH患者常规进行 6-MWD试验，以评价患者的活动耐量 、疾病的严重程度、治疗反应及预后 (B) + 对无明确病因的 PAH患者应进行结缔组织疾病和 HIV感染相 关的血清学筛查 (C) 可疑肺动脉高压 (临床、胸部 X线检查、 ECG) 超声心动图 心脏疾患或无肺动高压脉 确定肺动脉高压 肺动脉高压病因或基础疾病筛查 肺功能 HRCT 弥漫性肺实质病变 阻塞性 正常 限制性 抗核抗体谱等检查 COPD V/Q扫描 诊断不明 手术肺活检 风湿病 肺栓塞 除外肺栓塞 提示诊断 原发性肺动脉高压 肺动脉高压的诊断流程示意图肺动脉高压的诊断流程示意图 + PAH的治疗应包括 3方面 基础病的治疗 一般处理 肺动脉高压的治疗 + 一般治疗 氧疗： PAH吸氧治疗指征为 SaO290% (先天性体 -肺分流性心 脏病所致 PAH无此限制 )， 14 16h / d 利尿剂：合并右心功能不全 PAH，初始治疗应给予利尿剂 地高辛：绝对指征：心输出量 4L / min，心指数 2.5L / min / m2；右心室明显扩张、基础心率 100次 / 分、室率快的房颤 等 华法林：对抗肺动脉原位血栓形成，国际标准化比值 (INR) 1.5 2.5 多巴胺：重度右心衰竭 (心功能 级 ) 和急性右心衰首选正性 肌力药物 Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Circulation， 1984， 70(4):580 587 Rich S, Kaufmann E, Levy PS. N Engl J Med， 1992， 327(2): 76 81 + 肺 A高压治疗 本病的治疗：如激素 + 免疫抑制剂等 特异性抗肺动脉高压药物： 前列环素类似物： 如 万他维 (Iloprost)、依前列醇 (epoprostenol)、 treprostinil (商品名 Remodulin) ET受体拮抗剂 ： 波生坦 (Bosentan)、西他生坦 磷酸二脂酶 V抑制剂 ： 西地那非 (sildenafil，万艾可 )、 伐地那非 + 肺血管扩张剂 钙通道阻滞剂 (CCB) 急性肺血管扩张试验阳性者方可获益 小剂量开始，逐 渐递增至最大耐受剂量，维 持 1年应再次行 CCB评价是否持续敏感，持续敏 感者继续应用 伊洛前列素 (万他维 ) 起效迅速，作用时间较短，建议 6 9次 / d + 肺血管扩张剂 内皮素受体拮抗剂 (波生坦、西他生坦等 ) 疗效明显，潜在的肝脏毒性，建议治疗期间至 少每月监测 1次肝功能 5-磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 (万艾可 ) 20mg 2 / d 联合治疗 PAH治疗研究的热点，尚无联合方案的随机对 照大规模临床研究结果 + 肺血管扩张剂 伊洛前列素 (万他维 ) 作用机制 急性扩张肺血管 抑制血管平滑肌细胞的迁移、增殖 抑制肺血管重塑 抑制血小板聚集和原位血栓形成 高度选择性扩张通气良好的肺血管， 更有利于通气 / 血流比值的恢复 用法： 10ug / 次， 6次 / d + 肺血管扩张剂 波生坦 作用机制 双重内皮素受体拮抗剂 抗肥大效应 抗炎症反应 抗纤维化 血管扩张效应 = 选择性作用于受累的血管床 = 不会反射性激活交感神经系统 对疾病进展治疗具有长期效果 Chen et al.1995 Finsneset al. 1997 Park et al. 1997 Dumont et al. 2001 + 肺血管扩张剂 波生坦 使用方法 剂量方案 初始剂量 62.5mg， 2次 / d， 用 4周 维持剂量 125mg， 2次 / d 治疗监测 治疗前和治疗后每月监测 ALT / AST (剂量增加 2周 后需复查 ) Barstet al. Clin Pharmacol Ther， 2003， 73:372 + 应针对不同情况进行 + 如合并有明确的其他引起肺高压疾病，相 应处理 (改善左心功能、瓣膜手术、氧疗、 抗凝、抗感染 ) + CTD治疗 糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素 A + 按心功能级别 (参照纽约心脏协会心功能评 定标准 ) 选择使用 钙通道阻滞剂、前列环素、内皮素受体阻滞剂 、 5-磷酸二酯酶抑制剂治疗 + 若上述治疗无效需考虑心肺移植 + 免疫抑制 剂 治疗 SLE-PAH或 MCTD-PAH有效， SSc-PAH无 证据 + 钙拮抗剂 (CCBs) 适应证 雷诺症 急性血管反应实验 (+) 持续效果差 副 作用 ：负性肌力，盐储留 + ACEI / ARB IPAH 不主张 CTD-PAH 作用不确切 JG Coghlan， et al, Lupus， 2006， 15:138 142 + 糖皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动 脉压力有无影响尚无定论 + 个案或小样本报道 糖皮质激素、环孢素 A、 CTX及血浆置换等可改 善基础疾病，减低肺动脉压 但缺乏大样本、前瞻性研究 + 免疫抑制剂治疗 炎症反应可导致肺血管壁细胞损伤，在 PAH发 生机制中起作用，因此应积极治疗原发病 Gonzalez-Lopez等观察了 34例 SLE合并 PAH 16例每月静注 CTX (0.5 / M2) 18例口服依那普利 (10mg / d) 6月后观察 SPAP，证实 CTX有很好疗效，后者无效 Gonzalez-Lopez L,Cardona-Munoz EC,Celis A,Garcia-Gonzalez. Lupus， 2004， 13(2):105 112 + 糖皮质激素 + 环磷酰胺对部分 SLE患者有效 病程短，狼疮活动指数 (SLEDAI) 高，血管炎表 现， 未正规药物治疗 对肺动脉压高，临床有右心功 能失代偿的患者，合并使用 特异性抗肺高压药物有望改 善预后 + 波生坦对硬皮病相关 PAH患者疗效已得到 证实 SSc-PAH的临床研究显示 改善运动耐量和 WHO功能分级 延缓到达临床恶化的时间 疗效持续并能有效维持 WHO功能分级的稳定 (1年 ) 长期利益 Channick et al. 2001Rubin et al. 2002 Sitbon et al. 2003 Mc Laughlin et al. 2003 + 波生坦其他潜在的适应症 目前适应证 肺动脉高压 与硬皮病相关的肺动脉高压 潜在的适应证 指 / 趾端溃疡 (RAPIDS-2 研究 ) 特发性肺纤维化 (BUILD-1) 硬皮病相关的纤维化 (BUILD-2) + 预防肺部感染 在风湿病合并肺动脉高压的病程中，肺部感 染是一个很重要的使心肺功能恶化的因素 建议：常规使用肺炎球菌疫苗，并每年使用 流感疫苗 + CTD相关 PAH如不早期诊断，并积极治疗 ，预后不良 + 糖皮质激素 + CTX对轻、中度 PAH有效 + 糖皮质激素 + CTX + 特异