川崎病病案分析

病例讨论 -川崎病 1 女孩， 5岁，咳嗽 1周发热 5天呕吐 2天 v1周前无明显诱因出现阵发性咳嗽，咳痰， 5 天前出现发热 ,T38.5 ，曾在当地医院给予 头孢唑肟、头孢曲松钠治疗 5天，体温仍有波 动， 2天前出现频繁呕吐 v 既往有青霉素过敏史 2 查体 v 一般情况可，球结膜充血，口唇干燥，舌充 血 ,乳头突起，双侧扁桃体 ，可见白色分泌 物，双侧颈部可触及黄豆大小肿大的淋巴结 ，躯干可见点状散在细小皮疹，压之褪色， 右侧腹股沟部可见黄色脓疱疹，肛周发红未 见脱屑 3 辅助检查 v WBC:19.3 109/L ， N82% , L13.4% Hb 118g/L PLT 450109/L(发热第 6天） v ALB 38.8g/l,GPT 102u/L v CRP： 107.8mg/l v 支原体抗体：阳性 v 咽试子培养 (-) v 超声心动图；室壁瓣膜血流、各房室内径大小正常 ，左右冠脉内径 2.1-2.32mm 4 诊断？ v 皮肤黏膜淋巴结综合征 (川崎病 ) v 川崎病 ? 诊断依据 ? 5 川崎病（ Kawasaki disease） v 又称皮肤粘膜淋巴结综合征 （ mucocutaneous lymphnode syndrome），主 要是以皮肤粘膜出疹、淋巴结肿大和多发性动 脉炎为特点的急性发热性疾病 v 1967年由川崎富首先报告 6 流行病学 v 川崎病主要发生于小儿， 80的川崎病患儿 4岁， 3个月以 下罕见发病，但已有 26天的新生儿患川崎病的报道 v 有一定的地域性：在日本， 1982年及 1986年曾有两次大规 模的流行，自 1987年起每年发病人数大约是 5500例，其男 女比例是 1.35： 1.00，高发年龄为 6 11月，发病季节为冬 季至早春。美国及北欧国家研究显示了相似的结果。高发年 龄为 18 24个月 v 我国川崎病协作组从 1983年以后对本病进行了全国性的调查 ， 1987 1992共有住院患儿 399例男女比例为 1.6： 1， 2岁 以下占 40.08， 2 4岁为占 36.72， 4岁以上占 20.20 v 冠脉病变发生率为 12.43，死亡率为 0.265 7 川崎病病因 v 本病病因尚未完全阐明。曾怀疑尘螨传播的 立克次体和疮疱丙酸杆菌、葡萄球菌、链球 菌支原体、逆转录病毒为其病因，但未被证 实； v 日本研究发现，本病患者 HLA-BWzz频率约 比普通人群高 2倍；而美国波士顿地区流行中 ，则 HLA-BW51检出率增高。 因此， 遗传易感性 和 感染 可能是本病的病因 8 超抗原 T 淋巴细胞 （凋亡 ） IL-1， IL-6， TNF-（ P53） B 淋巴细胞多克隆活化（凋亡 ） 自身抗体 血管内皮细胞 炎症因子 粘附分子 (ICAM-1,ELAM-1,MHCII) 血管壁损害 发病机制 9 肢端硬性肿胀 肢端膜状脱屑 10 皮肤多型红斑 卡介苗接种处红斑 亦可呈荨麻疹样皮 疹，有瘙痒感，但 无水疱或结痂 11 v 皮疹可以是多种形式 ,最常见的是非特异性弥 散性斑丘疹样皮疹 ,有时可见荨麻疹样皮疹 ,猩 红热样皮疹 ,红皮症 ,红斑样多形性皮疹 ,或少 见的微小脓疱样皮疹 , v 大疱状和水泡样皮疹还未见报道。 v 皮疹常常比较广泛 ,可累及躯干和肢端 ,尤其在 会阴周围 (可能早已发生脱屑） 12 13 结合膜炎 草莓舌 口唇皲裂口唇皲裂 14 颈淋巴结肿大 15 v 通常为单侧 ,以颈前三角多见 v 传统的诊断标准要求 1 个淋巴结 ,直径 1. 5 cm v 反复影像检查证实肿大的淋巴结为非化脓性 的 ,淋巴结呈坚实无波动 ,表面皮肤无发红 ,无 触痛或仅轻微触痛 16 v 心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常 v 冠状动脉损害（冠脉狭窄或冠脉瘤） v 少数可有心肌梗死 心脏表现 17 其他表现 1、急性期可有尿道炎， 尿沉渣可见白细胞增多及轻 度蛋白尿。 2、 胆囊积液 多出现于亚急性期，可发生严重腹痛 ，腹胀及黄疸。在右上腹可摸到肿块，腹部超声检 查可以证实。大多自然痊愈，偶可并发麻痹性肠梗 阻或肠道出血。 3、 关节炎或关节痛 发生于急性期或亚急性期，大 小关节均可受累，约见于 20%病例，随病情好转而 痊愈。 18 其他表现 4、神经系统改变 急性期包括无菌性脑脊髓膜炎、面神经麻 痹、听力丧失、急性脑病和高热惊厥等，是由于血管炎引起 ，临床多见，恢复较快，预后良好。其中 无菌性脑脊髓膜 炎 最常见，发生率约 25%。多发生于病初 2周内。部分患儿颅 压增高，表现前囱隆起。少数患儿颈项强直，可有嗜睡、双 眼凝视、昏迷等意识障碍。脑脊液淋巴细胞轻度增多，糖、 氯化物正常，蛋白绝大多数正常。临床症状多在数日内消失 ， 面神经麻痹 多见于严重患者，常为外周性麻痹，可能是由 于血管炎性反应波及面神经，或邻近部位血管病变，如动脉 瘤形成、动脉扩张等，一过性压迫面神经所致。恢复期由于 大脑中动脉狭窄或闭塞引起的 肢体瘫痪 ，则容易遗留后遗症 ，较为少见。 19 5、其他并发症 肺血管炎在 X线胸片显示肺纹一增多 或有片状阴影，偶有发生肺梗塞 6、少见的表现包括睾丸肿胀、肺部结节和浸润、胸 膜渗出和嗜血细胞综合征 20 血液学检查： WBC,中性粒细胞 ,核左移 轻度贫血， 23周时血小板 急性炎症反应指标（ CRP,ESR),GPT升高 免疫学检查：血清 IgG , IgA,IgM,IgE 心电图： ST-T改变 胸片：可呈间质性改变 无特异性实验室检查 21 v 急性期 :可见心包积液，左室扩大，二间 瓣 、 主动脉瓣或三间瓣返流 v 冠状动脉病变 (CAL): 冠状动脉扩张 、 冠状动脉瘤及冠状动脉狭窄 超声心动图： 22 川崎病诊断标准 根据临床表现，持续发热 5日以上，下列 5项中至少满足 4项或不 足 4项加冠状动脉改变，并排除其他疾病即可确诊 v 双侧结合膜充血 v 多形性红斑。 v 口唇发红，草莓样舌；口腔及咽部粘膜弥漫性充血。 v 急性期手掌与足底充血、硬结性水肿，恢复期指尖开始脱皮 v 急性非化脓性颈部淋巴肿大 23 国内文献（？） v 具备发热 5 d或 5 d以上 ,仅有 4条以下主要临床 表现者 ,如果二维超声心动图或冠状动脉造影 提示冠状动脉病变 ,可以诊断 KD v 具备 4或 4条以上主要诊断标准 ,在发病 4 d可 以作出 KD诊断 (重庆医科大学附属儿童医院心内科易岂建） 24 病史 v 女孩， 5岁，主诉：咳嗽 1周，发热 5天呕吐 2 天 v 现病史； 1周前无明显诱因出现阵发性咳嗽， 咳痰， 5天前出现发热最高体温为 38.5，曾在 当地医院给予头孢唑肟、头孢曲松钠治疗 5天 ，体温仍有波动 ， 2天前出现频繁呕吐。 v 既往有青霉素过敏史 25 查体 v 一般情况可， 球结膜充血 ， 口唇干燥，舌乳 头突起充血， 双侧扁桃体 ，可见白色分泌 物 v 双侧颈部可触及黄豆大小 肿大的淋巴结 v 躯干可见点状散在 细小皮疹 ，压之褪色，右 侧腹股沟部可见黄色脓疱疹，肛周发红未见 脱屑 26 治疗 v 5%人免疫球蛋白 1.0g/kg/d2 天 v 肠溶阿司匹林 50mg/kg/d,T.I.D v 潘生丁 5mg/kg/d,T.I.D v 阿奇霉素， iv gtt 3 天 27 疗效观察 v 输丙球后第一天 T39,第二天 T正常； v 发热第 9天球结膜充血缓解，肛周脱屑 v 发热第 10天 指趾端脱屑 v 治疗后第 5天 CRP10.9mg/l， WBC(-),Hb127g/L PLT 623109/L(病程第 11天 ); T正常 3天阿司匹林开始减量 l 病程第 14天 CRP3.5mg/l， WBC(-), PLT 595109/L， GPT(-) 28 鉴别诊断 v 本症与 幼年类风湿病 不同之处为： 发 热期较短，皮疹较短暂； 手足硬肿，掌跖 潮红； 类风湿因子阴性 v 与 渗出性多形红斑 不同之点为： 眼、 唇、无脓性分泌物及假膜形成； 皮疹不包 括 水疱和结痂 29 与 猩红热 不同之点 v 皮疹在发病后第 3天才开始； v 皮疹形态接近麻疹和多形红斑； v 好发年龄是婴幼儿及较小儿童时期； v 青霉素无疗效 30 与出疹性病毒感染不同之处 v 唇潮红、干裂、出血，呈杨梅舌； v 手足硬肿，常跖潮红及后期出现指趾端膜 状脱皮； v 眼结膜无水肿或分泌物； v 白细胞总数及粒细胞百分数均增高，伴核 左移； v 血沉及 C反应蛋白均显著增高。 31 与 系统性红斑狼疮 不同之处为： v 皮疹在面部不显著； v 白细胞总数及血小板一般升高； v 抗核抗体阴性 v 好发年龄是婴幼儿及男孩多见 32 急性期治疗 v 首选阿斯匹林（剂量？疗程？） v 因抗炎、抗血小板凝集作用而被广泛用于治疗川崎病，有关 不同剂量在川崎病抗炎疗效的差别及剂量与冠脉损伤 CAL发 生率关系的研究及争议很多 v 美国心脏学会推荐 80 100mg/kg/d， QID,但是亚裔人种对 该药有耐受性的差异，日本作者主张 30mg/kg/d， Akogl T认 为，在缩短川崎病急性期发热时间上 80 100mg/kg/d显著 优于 30mg/kg/d。 Durong pisitkul K等对 1967 1983年 382 位作者关于川崎病与 CAL关系的研究结果进行 meta分析，资 料显示在川崎病发病 30天及 60天。 ASA大剂量 80 100mg/kg/d治疗组及小剂量组 30mg/kg/d治疗组的 CAL的发 生率无差异 v 目前国内推荐剂量为 30-50mg/kg/d,b-tid 33 v Rosenblum WD等研究 ASA剂量与其抗血小板凝集功能的关 系，结果显示 小剂量治疗组血小板聚集功能明显减低而大剂 量治疗组血小板聚集功能无改变 ，故认为小剂量 ASA有较强 的抗血小板聚集作用，因而推荐 30mgkg 1d1作为急性期的 治疗剂量。 v Stephen R曾对一组 77例川崎病患者进行回顾性研究， 77例 患者分为并发 CAL组 A组，未并发 CAL组 B组，结果表明，发 热时间 A组明显长于 B组，开始治疗时间 A组明显晚于 B组， 故认为 早期 A组治疗对川崎病的 CAL有重要意义 。 v 但是多数作者研究结果认为 ASA治疗组 CAL发生率与未治疗 组相似为 15 25 14，故认为 ASA并不能减少 CAL发生率。 总之，目前研究结果提示 ASA并不能降低 CAL发生率。 34 中等至大剂量用药使用持续时间 目前意见尚不统一： v 有专家认为热退后 48 72h 应改为小剂量 3 5mg/（ kgd） v 另有专家认为应持续应用 14d 再改为小剂量 v 国内推荐热退后 48 72h 逐渐减量 ， 2周内减 为小剂量 3 5mg/（ kgd），维持 6-8周或至 CAL恢复 35 丙种球蛋白 IVIG v 大剂量的丙种球蛋白为川崎病的治疗带来了生机，许多研究 证实大剂量的丙种球蛋白对缩短川崎病发热时间。降低 CAL 发生率有肯定疗效，目前大剂量的丙种球蛋白加 ASA治疗已 成为川崎病急性期治疗的常规，但是 IVIG的剂量尚有分歧。 Newburger W等 16进行的多中心，随机对照试验， 276例川 崎病的患儿接受 IVIG400mgkg 1d15天， 273例接受单剂 量为 2gkg，两组均接受 ASA治疗，结果单剂量 2gkg缩短川 崎病患儿急性期发热时间，改善实验室炎性指标如 CRP a2 抗胰蛋白酶等优于 400mgkg 1d1，且两组副反应发生率无 差异，故 推荐单剂量 IVIG2gkg治疗患儿急性期的川崎病。 36 v 丙种球蛋白 2g/kg，单次使用加阿司匹林的标 准用法，使冠状动脉瘤发生率由 15% 25% 降至 2% 4%，目前推荐丙种球蛋白的使用 时机为 发病后 10d内 37 女孩 4岁，主诉：腹痛 3天发热 3天 v 现病史；患儿于 3天前无明显诱因出现腹痛， 以脐周为主，呕吐 2次伴发热 T39 ，无咳嗽 ，在云大医院给予头孢硫脒及热毒宁治疗 1天 症状改善不明显，昨日腹泻黄色稀水样便 2次 ，为求进一步明确诊治虽来院就诊。 38 查体 v 急性病容精神差，口唇红有皲裂，牙龈充血 ，舌质红舌乳头较粗糙，右眼球结膜充血， 咽部充血，卡痕及全身无皮疹，心肺腹未见 异常，足趾端无硬肿，肛周未见脱屑潮红 39 实验室检查 v F1:WBC 15.4,N82%;CRP 30.5mg/l v F3:尿 WBC 2+ v F3: WBC 18.56 109/L,N95.2%;CRP 200mg/l； GPT140u/l; AlB26g/l, TB64.1umol/l, DTB51.5umol/l, TTB12.6umol/l; v 支原体抗体：阳性 v F4:肛周脱屑 v F5:超声心动图极少量心包积液，左冠状动脉显示开口宽约 2.7mm，右冠状动脉显示内径约 2.3mm，各瓣膜未见明显异常 v 心电图；窦性心动过速 v F6:WBC23.4 109/L ； N%： 92.3%； L%： 6.6%； PLT： 231 109/L ; v ESR 76mm/h ;CRP 200mg/l; v 血培养（ -）； 40 川崎病诊断标准？ v 发热 v 口唇舌征 v 结膜征 v 肛周脱屑 v 少量心包积液？ 41 不典型川崎病 v 是指临床疑似川崎病，但不够确诊标准者， 尤其是在早期诊断中，病人发热天数不足 5天 ，也少有明显的颈部淋巴结肿大等，临床中 这类病人的比例在逐渐增高 42 v 有资料显示典型与不典型川崎病的 冠状动脉损害 的 发生率无明显差异 v 台湾学者在对典型和不典型川崎病的随访过程中， 发现两者 预后 没有差别，认为两者只是临床表现不 同，发病机制是相同的 v 川崎病非特异性的临床特点及不典型川崎病的临床 表现给川崎病的早期诊断和治疗带来一定的困难， 延迟诊断和治疗会增加冠状动脉瘤发生的风险 ,因 此临床医生对不典型川崎病应提高警惕，必要时可 以进行诊断性治疗 43 目前多项有关不完全性川崎病的研究表明，不完全川崎 病的临床特征虽比典型川崎病少，但其实验室诊断指 标却与典型川崎病表现一致 ,目前国外已广泛采用美国 心脏病协会 (AHA)制订的诊断标准 ,把一些 实验室检查 指标作为参考标准 v C - 反应蛋白和血沉意义较大 (大部分病例 C - 反应蛋白 30mg/ L,血沉 40 mm / h) v 其他支持指标 :病程 7d后血小板 450 109 / L、血浆蛋 白 30 g/ L、血白细胞 15 109 / L、谷丙转氨酶升高 , 尿白细胞 10 /Hp 44 美国儿科学会及美国心脏病学会 2004 年不完全性川崎病的诊断治疗指南 v 发热超过 5d，且存在 2 3 项川崎病临床特征者： v 1、如有 皮肤脱屑 ，心脏超声显示 冠状动脉改变 ，可确诊不 完全性川崎病； v 2、评价 炎症指标 ：如果 ESR 超过 40mm/h，或 CRP 超过 30mg/L，应该考虑不完全性川崎病， 须观察 其他实验室指标 ：血浆白蛋白 30g/L、贫血、丙氨酸 转氨酶升高、病程 7d 后血小板 450109/L，外周血白细胞 15109/L 及尿液白细胞 10/HP 以上指标若有 3 项符合，可初步确诊不完全性川崎病；若 3 项，复查心超（ +），可确诊 45 v 根据国内外临床经验总结，目前认为以下指 标可作为不典型川崎病的诊断参考： （ 1）卡介苗接种处再现红斑、肛周脱屑； （ 2）血小板计数显著增多； （ 3） C反应蛋白、血沉明显增加； （ 4）超声提示冠脉扩张或动脉壁辉度增强； （ 5）心脏杂音； （ 6）低蛋白血症、低钠血症等 46 治疗 不完全 KD往往被延迟诊断 ,诊断明确时可能已不存在急性期的 表现 ,如发热等。对于这类患儿 ,如何治疗？ v 专家认为 ,如果该患儿仍处于发病的 12 14天之内 ,无论是否 发热 ,只要 仍有全身炎症表现如结膜充血或存在实验室指标 CRP升高和 (或 ) ESR增快 ,则均应给予大剂量丙种球蛋白及 大剂量阿司匹林的正规治疗 ; v 如果患儿发病已超过 12 14天 ,且已 不存在全身炎症的表现 , 也不再发热 ,对这些患儿则只须给予小剂量阿司匹林的抗凝治 疗 ,并且在确诊时及以后的 2月内进行超声心动图检查 ,随访冠 状动脉的情况 ,以决定抗凝治疗的疗程 Freeman AF, Shulman ST. Issues in the diagnorsis of Kawasaki disease J . Prog Pediatr Cardiol, 2004, 19: 123 - 128. 47 IVIG不反应者 v KD诊断明确后予 IVIG治疗后 36h,发热不退 ( 体温 38 )或退热后 27d再次出现发热并伴 至少 1项的主要临床表现 ,则判断为 IVIG不反 应（ IVIG非敏感型、 IVIG耐药型、难治性 KD) 48 预测 IVIG不反应和并发冠脉损害的高危因素 日本学者应用统计学多元回归分析方法 ,初步建立了预测 IVIG不反应和并冠 脉损害的高危评分指标 : v (1)Na+100IU/l (2分 ); v (3)IVIG初始治疗时间 0.8 (2分 ); v (5)CRP100mg/l (1分 ); v (6)年龄 7分以上者 ,则判断为 ”IVIG不反应和并冠脉损害 的高危人群 “,日本群马大学近期的一项多中心研究结果显示上述评分方 法的敏感度 86%,特异度 67%,总积分值越高 ,IVIG不反应和并冠脉损害的 发生率也随之增高 “ 49 日本学者建议 v 再次应用 IVIG治疗 1G/kg/d v 发热仍不退时可采用甲泼尼龙 2mg/kg/d,分 3次静脉 注射至热退 ,CRP及血象恢复正常后改为泼尼松龙 2mg/kg/d5d,1mg/kg/d5d,0.5mg/kg/d5d停药 v 激素治疗可加重血液高凝状态 ,必要时给予阿斯匹林 , v 对于已并 CAA的患儿建议使用小剂量泼尼松龙静脉 或口