SGLT2类降糖药物ppt课件

糖尿病治疗新靶点 -SGLT2抑制剂 糖尿病的发病情况 肾脏在糖代谢中的作用 钠 -葡萄糖协同转运蛋白 SGLT 有两种亚型，即 SGLT1 和 SGLT2。 小肠黏膜上的 SGLT 被命名为 SGLT1；肾小管细胞上的被命名为 SGLT2。 生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，才能 “跨过 ” 细胞膜的脂质双层结构。研究表明，肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白 ，一类为钠依赖的葡萄糖转运蛋白（ SGLT），由 SLC5 基因编码；另一类 为易化扩散的葡萄糖转运蛋白（ GLUT），属于 SLC2家族。 两种 SGLT参与了葡萄糖重吸收过程（图 1）： SGLT1主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管 S3段中，并 可少量表达于心脏和气管，以钠 葡萄糖 2:1 的比率转运葡萄糖和半乳糖，负责 10滤过葡萄糖的重 吸收； SGLT2主要分布于肾近曲小管 S1段中，以钠 葡萄糖 1:1 的比率转运葡萄糖，介导了 90滤过 葡萄糖的重吸收，其通过 Na+/K+ ATP酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入 肾小管细胞（表）。与 SGLT不同， GLUT以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗 能量。葡萄糖通过 SGLT 进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的 GLUT 转运至周围毛细血管网中，从 而完成肾小管对葡萄糖的重吸收（图 2）。 正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收 随着血浆血糖水平的升高，肾小球葡萄糖滤过同比增加。当血糖小于 8.3 mmol/L 时，滤过的葡萄糖可被 100重吸收；当血糖大于 8.3 mmol/L时，葡萄糖重吸收速率 小于葡萄糖滤过率，此时尿液中可检出糖分，因此血糖水平 8.3 mmol/L被视为肾糖 排泄阈值。当血糖继续升高大于 13.3 mmol/L时，肾小管重吸收葡萄糖达到饱和，即 葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过增加而增多，而葡萄糖排泄持续增加，因此 血糖水平 13.3 mmol/L被视为饱和阈值。 钠 -葡萄糖协同转运蛋白 SGLT治疗糖尿病的机制 SGLT2是一种低葡萄糖亲和力的转运系统，特异 性表达于肾脏，其在近曲小管的肾糖重吸收过程中发挥了 至关重要的作用。选择性抑制 SGLT2是一种新的糖尿病治 疗策略，即通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加尿 糖排出，从而治疗 2 型糖尿病。 钠 -葡萄糖协同转运蛋白 SGLT治疗糖尿病的机制 达格列净 早期的 SGLTs 抑制剂 19 世纪 60 年代， Ehrenkranz 等 11发现 苹果树根皮中的根皮苷可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输。 1987 年， Rossetti等 12就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的假设。在动物实 验中，根皮苷能够降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰岛素敏感性，但是高 血糖症及胰岛素抵抗在停用根皮苷后重现。在同样的糖尿病动物模型中，根皮 苷恢复降低血糖的同时也改善了胰岛素的分泌，提示高血糖本身是促使胰岛素 抵抗及 B 细胞功能下降的重要因素 13。口服根皮苷能够改善正常小鼠葡 萄糖耐受能力，但是其并没有影响胰岛素反应 14。根皮苷是 SGLTs 转运 蛋白有效的竞争性抑制剂。但是，以下原因使根皮苷不能成为治疗 T2DM 的 药物 : 肠吸收率非常低 ; 它不是选择性 SGLT2 抑制剂，同时会对 SGLT1 有较强抑制作用，促使渗透性腹泻发生。 达格列净的上市之路 由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款 SGLT2 抑制剂 获批上市。 2013 年 3 月，美国食品药品管理局（ FDA）批准了第一个 SGLT2 抑制剂 杨森制药的 Invokana(Canagliflozin，卡格列净 )上市， 用于 2 型糖尿病成年患者的治疗。之前， FDA 称卡格列净会导致胆固醇水平 升高，可能有心脏病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生， 但可喜的是无致癌风险。而另一款 SGLT2 抑制剂的上市之路却不那么顺畅。 2011 年，在阿斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（ Dapagliflozin ）临床试验中，发现服用该药后， 0.4%的女性患上乳腺癌， 0.3%的男性患 上膀胱癌，对照组的对应比例分别为 0.1%、 0.05%。尽管这一结果并没有 显著的统计学差异，但 FDA 仍出于安全性考虑，于 2012 年 2 月否决了达格 列净的上市请求，并要求开发者提供更多的研究数据。 2013 年 7 月，百时 美施贵宝和阿斯利康分别提交了该药新的上市申请和补充的药物试验数据。 2014 年 1 月 8 日， FDA 终于批准将达格列净用于 2 型糖尿病的治疗，不过 同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。而早在 2012 年 4 月，欧 洲医药管理局（ EMA)就批准了达格列净上市。 达格列净 达格列净选择性和强效地抑制 SGLT2，阻 断近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄 糖在 尿液中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不 依赖胰岛素的作用。 英国常规初级护理： T2DM患者起始达格列 净治疗改善 HbA1c和体重 联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善 HbA1c和体重，且未发生低血糖 二甲双胍控制不佳的 T2DM患者，联用达格 列净或格列吡嗪降糖效 果相似，但达格列净可 额外降低体重且低血糖 发生率较低。 双盲临床 3期试验 二甲双胍单药治疗的 T2DM患 者（基线 HbA1c:7.7%），随机 平均分为达格列净（ n=406） 或格列吡嗪（ n=408）治疗组 ，进行为期 18周的药物滴定期 后，再持续 34周的剂量稳定治 疗期，对比两组的有效性和安 全性 。 联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善 HbA1c和体重，且未发生低血糖 胰岛素 二甲双胍方案治疗的 T2DM： 达格列净疗效和安全性良好 胰岛素 二甲双胍方案治疗的 T2DM ：达格列净疗效和安全性良好 T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者： 应用达格列净不增加心血管事件风险 T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者： 应用达格列净不增加心血管事件风险 达格列净在亚洲人群中的肾脏安全性达格列净在亚洲人群中的肾脏安全性 一项汇总分析研究显示，钠 -葡萄糖共转 运蛋白 2（ SGLT2）抑制剂达格列净在在 亚洲 2型糖尿病（ T2DM）患者中一般耐 受性良好，且无相关肾毒性。 达格列净药动学 在健康受试者中，达格列净口服后快速吸收，达峰时间 Tmax为 1 2 h，口服生物利用度约为 78%，血浆终末半衰期为 12.9 h。药物 原型和相关代谢物 75% 经尿排泄， 21% 经粪便排泄。本品与高脂食 物同时服用与空腹服用相比， Tmax延长 1 倍，但是吸收程度没有影响 ，因此可与食物同服。 肾功能对达格列净的药动学有较大影响，合并轻度、中度或重度 肾功能不全的糖尿病患者口服达格列净 20 mgd 1 共 7 d，药物达 稳态时 24 h 的尿糖排泄量依次为 85， 52， 18， 11 g。 肝功能不全对达格列净的药动学影响。轻、中度和严重肝功能不 全的受试者单次口服达格列净 10 mg，各组 Cmax分别较肝功能正常者 高 12%、高 12%和高 40%，各组 AUC 分别较肝功能正常者的高 3% ， 36%和 67%。 治疗方案 1.单药治疗 一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照的 期研究，对不同低 剂量的达格列净在新诊断的 2型糖尿病患者中的有效性和安全性进行了评 估。 282 例既往未使用过口服降糖药的 2 型糖尿病患者被随机分为 4 组 ，分别服用达格列净 1， 2.5， 5mg 和安慰剂，各组平均糖化血红蛋白 ( HbA1c) 在 7 8% 8. 1%之间。治疗 24 周后，达格列净各组的 HbA1c水平分别较基线降低 0. 68%， 0.7