PD-1癌症免疫治疗ppt课件

PD-1抗癌免疫疗 法 颠覆癌症治疗的黑科技 PD-1简介 n 1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了 免疫细胞上有一个蛋白 PD-1。但并没有研究出 它在免疫调节的作用。 n 1999年到 2000年间，华裔科学家陈列平和他 的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细 胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并将 其命名为 B7-H1（又称 PD-L1），但当时他并 不知道 PD-1与 PD-L1的联系。 n 美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发 现的分子居然是相互反应的两个分子，由此诞 生一个免疫调节的分子信号通路，被称作 PD- L1/PD-1免疫负调节信号通路。 n 截至到目前，短短的三年间， FDA已经批准了 5 个 PD-1/PD-L1抗体药物 PD-1是什么？ PD-1全称程序性死亡受体 1（ programmed death 1），是一种重要的免 疫抑制分子，为 CD28超家族成员。以 PD-1为靶点的免疫调节在抗 肿瘤 、抗感 染、抗 自身免疫 性疾病及 器官移植 存活等方面均有重要的意义。其配体 PD-L1 也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。 PD-L1全称程序性死亡受体 -配体 1（ programmed cell death-Ligand 1），是 大小为 40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形 下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来 抗原产生反应，促进具有抗原特异性的 T细 胞增生。而细胞程序化死亡受体 -1（ PD-1 ）与细胞程式死亡 -配体 1（ PD-L1）结合， 可以传导抑制性的信号，减低 T细胞的增 生。 T-细胞的免疫应答机制 T细胞活化的条件 （双信号激活） n信号 1： TCR-Ag -MHC三元体的形 成，在此过程中， CD3分子将抗原信 息传递到细胞内， 启动细胞内的活化 过程。 n信号 2： CD28- B7、 CD2-LFA-3 、 LFA-1-ICAM-1 等，增强了 T细胞 与 APC间的粘附作 用；同时向 T细胞 传递协同刺激信号 ，使之活化并产生 多种细胞因子 (MAF、 MCF、 MIF、 LT、 IFN- 等 )。 如无第二信号，则 T细胞处于不应答状态。 PD-1受体表达与 T细胞表面和初级 B细胞的表面，在这些细胞的分化和凋 亡中发挥作用。 PD-1有两个配体，分别是 PD-L1(B7-HI)和 PD-L2(B7-DC)。 PD-L1蛋白广泛表达于活化 T、 B细胞和巨噬细胞。 PD-L1与 T细胞上的受体 PD -1相互作用，会抑制 T细胞的活化，引起 T细胞凋亡，在免疫应答和负性调控方 面发挥着重要作用。 肿瘤细胞逃避 T细胞摧毁的一种途径是 通过在它表面产生 PD-L1，当免疫细胞 T细 胞表面的 PD-1识别 PD-L1后，可以传导抑 制行信号， T细胞就不能发现肿瘤细胞和向 肿瘤细胞发出攻击信号。 PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系 统的新型免疫疗法。 PD-1免疫疗法的作用 机制是针对 PD-1或 PD-L1设计特定的蛋白 质抗体，阻止 PD-1和 PD-L1的识别过程， 部分恢复 T细胞功能，从而使 T细胞可以杀 死肿瘤细胞。 PD-1免疫疗法最新研 究 Tecentriq (atezolizumab) Tecentriq（ MPDL3280A），也叫 Atezolizumab，已经被 FDA批准用于治疗晚期的膀 胱癌，是罗氏的重磅抗癌药物，也是唯一一个获批的 PD-L1抗体药物。 Tecentriq还有很多其他肿瘤的临床数据，包括肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌 等。 Keytruda （ Pembrolizumab） Keytruda是一种程序性死亡受体 -1（ PD-1）阻断剂， 是 PD-1的细胞通路的第一 个被批准的药物。 目前被批准治疗： 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮 癌、 MSI-H/dMMR实体瘤。 Opdivo （ nivolumab） Opdivo是一个人程序死亡受体 -1（ PD-1），适用为阻断抗体治疗。 目前可用于治疗： 黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细 胞瘤、尿路上皮癌。 仍待解决的问题 虽然 PD-1阻断剂对癌症免疫治疗带来的 一丝曙光，但也依然存在一些问题。 除了癌细胞会使用 PD-1进行伪装之外，