药物成瘾ppt课件

药物成瘾 1 目录 一、简介 二、临床诊断及治疗 三、发病机制 四、动物模型 2 3 4 一、简介 药物成瘾 是一种以中枢神经系统适应性改变为基础 的慢性、复发 性脑疾病。 1. 表现为不计任何负面后果的、强制性觅药行为和对药物 的持续渴求。最主要的特点 复吸 。 5 成瘾性药物2. （ 1）镇静催眠药 如：苯巴比妥 （ 3）镇痛药 如：吗啡、大麻、杜冷丁等 （ 2）抗焦虑药 如：安定、利眠宁等 （ 4）精神兴奋药 如：甲基苯丙胺（冰毒）等 （ 5）其它 如：酒类和烟草等 6 1. 出现耐受性 2. 减少或停用后出现戒断反应 3. 大量或长期用药史 4. 主观上持续需求、不能减少或控制药物的使用 5. 不顾健康、本人经济状况、社会方面问题而持续用药 二、临床诊断及治疗 6. 因使用药物面减少或放弃了社会、职业和娱乐等活动 7 1. 药物疗法 （ 1）脱毒治疗：使停止滥用药物，治疗戒断症状 主要用阿片类和非阿片类的一些药物 （ 2）脱瘾治疗：治疗患者的心理依赖，防止复吸 主要用阿片类受体拮抗剂和阿片类受体激动剂 二、治疗 2. 手术治疗 8 三、发病机制 1. 药物成瘾的表观遗传学机制 （ 1）表观遗传学 是一系列的生化过程，通过 基因表达 的改变实现， 而生物体整个生命周期中 没有 DNA序列的改变 。 表观遗传学在不同组织（包括脑组织）基因表达中推 动持久的改变有至关重要的作用。 9 三、发病机制 1. 药物成瘾的表观遗传学机制 反复的药物滥用导致大脑奖赏区的改变，主要通过三 种表观遗传调控： 组蛋白修饰 DNA的甲基化 非编码 RNA 10 Fig. 1 Gene priming and desensitization 11 (1) 组蛋白 类型： H1 H2A H2B H3 H4 修饰： 其它修饰 组蛋白乙酰化 组蛋白磷酸化 组蛋白甲基化 通常通过消除组蛋白 尾部赖氨酸残基的正电荷 以及增加核小体之间的距 离，促进染色质去凝集， 增加基因活性。 既可激活也可抑制基因活 性，这要根据甲基化的残 基而定。由 ATP提供磷酸基团来对 组蛋白的 N端残基进行磷 酸化修饰 ,也与染色体的抑 制或激活有关。 主要有泛素化、苏素化、 ADP-核糖基化。其在此 的作用尚不清楚。 12 Fig. 2 Scheme of post-translational modifications of histones. 13 Fig. 3 Epigenetic regulation by drugs of abuse 14 (2) 组蛋白乙酰化 研究表明急性或反复的可卡因或其它兴奋剂刺激，使 整个细胞水平的 H3和 H4乙酰化作用增加。 NAc中组蛋白乙酰化改变与和兴奋剂反应相关基因的 表达方式的改变有关。 如： H4乙酰化在 c-Fos 启动子急剧增加和长期药物刺激 后 c-Fos 表达脱敏是一致的。 15 Fig. 4 Epigenetic basis of drug regulation of gene expression. 16 长期可卡因摄入也可诱导伏隔核中 sirtuins表达 2种去乙 酰化酶 :SIRT1和 SIRT2。 (2) 组蛋白乙酰化 属于 III 类 HDACs ，催化其下游靶基 因 fosb、 bdnf、 creb的基因表达 提高转录因子 FosB、 BDNF、 CREB的表达及与相应 基因启动子的结合性。 引起神经元可塑性与学习记忆的增强，从而导致药物成 瘾与戒毒困难。 17 (2) 组蛋白甲基化 G9a和 GLP：是两种催化 H3K9 二甲基化的 HMTs，在 伏隔核中长期可卡因刺激会抑制其活性。 酒精和阿片类药物对 G9a 的表达也有负调控作用。 G9a是伏隔核中表观遗传调控的关键控制点，它作用于 2个负反馈回路：抑制 FosB的诱导作用，而 FosB反 过来抑制 G9a 的表达。 长期可卡因刺激或长期 HDAC抑制， G9a被诱导， GABAA 受体亚基基因也被诱导，产生多个 GABAA 受体 亚基。 药物成瘾与学习记 忆领域中一个持久 的重要转录因子 18 Fig. 5 Schema depicting regulation of GABAA receptor subunit gene expression in NAc through cross-talk between histone acetylation and repressive methylation. 。 19 (1) DNA甲基化 由 DNMTs催化，添加一个甲基到胞嘧啶的 C5位置上 在细胞分化、基因印记和 X染色体失活中起重要作用 对基因转录产生抑制作用 既可以阻碍 DNA结合因子 与目标序列的结合，也可以使 CpG甲基结合蛋白募集转 录协同因子，以使周围染色质变成失活状态。 被视为一种更加稳定的表观遗传的改变。 20 (2) DNA甲基化对成瘾的作用 DNMT3的表达水平在短期和长期可卡因刺激及长期戒 断期有不同的改变。 局部敲除 DNMT3a 基因或注 入 DNMT 抑制剂。 对可卡 因的行 为反应 如： DNMT3的 过度表达 增加 减少 此外， MeCP2基因的敲除增强了苯丙胺的奖赏。 21 (2) DNA甲基化对成瘾的作用 吗啡依赖状态下， MeCP2突变小鼠对于药物依赖的 CPP表现呈低反应性。 降低成年大鼠 NAc区 DNMT3a的活性，可增加大鼠对可 卡因的行为学反应性；然而 DNMT3a在 NAc区过度表达 却降低这些反应。 。 DNMT3a主要是通过对 CpG岛的甲基化调节而起发挥 作用， DNMT3a在戒断早期是降低的，稍后持续升高 。 慢性药物刺激还可导致生殖细胞上相关基因的组蛋白修 饰发生改变，从而引起后代对于药物依赖的易感性出现 问题。 22 (1) 非编码 RNA miRNA： 与 mRNA 互补，让 mRNA 沉默或者降解 。 在细胞功能中起重要的调控作用。 IncRNA：直接和转录因子及其它核蛋白相互作用调控 染色质修饰复合体。 23 (2) 非编码 RNA在成瘾中的作用 miR-MeCP2-BDNF信号通路 成瘾模型 中涉及的几个额外基因，如 FosB、多巴胺 转运体、谷氨酸受体亚基等，都和药物引发的特定 miRNA的改变有关。 慢性吗啡依赖小鼠 miR-let-7的表达上调，在可卡因自 身给药模型中， MeCP2通过与 miR-212作用调节 BDNF 的表达、控制可卡因的摄人，进而影响其依赖行为。 24 2.药物成瘾的多巴胺机制 （ 1）神经系统的奖赏机制和强化机制 （ 2）多巴胺通路： 内在的，必须 获得的正性刺 激 能够促使相关行 为重复发生的刺 激 25 26 脑内 DA神经元主要集中： n 中脑的黑质致密区 (SNC) n 中脑腹侧被盖区 (VTA） n 下丘脑及其脑室周围 脑内 DA受体种类： n D1受体家族： D1、 D5（与激动型 Gs蛋白结合，激活腺 苷环化酶及 cAMP） n D2受体家族： D2、 D3、 D4（与抑制型 Gs蛋白结合， 激活腺苷环化酶及 cAMP ） 27 28 D1 Gs AC cAMP cAMP.PKA 使 DARPP-32磷酸化 底物 (靶 )蛋白磷酸化 蛋白磷酸酶 的去 磷酸化作用 产生生理效应 分子机制 磷酸化的 DARPP-32抑制蛋白磷酸酶 (PP-1)的活性，可使 D1 激活后的生理效应更持久 ,标志着 D1受体活动增强 . 29 多巴胺转运体： n 多巴胺转运体 (DAtransporter,DAT)位于 DA神经元突 触前 膜中 ,重摄取 DA,终止其生理效应。是成瘾药物的作用靶点 之一。 30 （ 1）可卡因： 在正常生理状态下， DA和 Na+与突触前膜 DAT上相应的 位点结合， DAT把 DA由突触间隙转运到胞内储存起来。可 卡因和 Na+在 DAT上的结合位点相同，当可卡因存在时， 它与 Na+竞争性结合同一位点，使得 DAT无法与 DA正常 结合，导致 DA在突触间隙累积，使神经纤维持续性兴奋， 从而让使用者产生快感。 31 （ 2）苯丙胺类药物： n 苯丙胺类物质作为 “伪 ”递质，通过 DAT进人神经元和神经 末梢。 n 可促使突触前 DA加快释放，增加突触间隙 DA的浓度，使 高于生理水平的 DA作用于相应 DA受体，产生神经适应性 和成瘾依赖行为。 n 取代细胞内和囊泡内的 DA结合于单胺转运体，抑制 DA的 再摄取，最终导致神经元末梢 DA的耗竭。 32 （ 3）鸦片类毒品 ： n 鸦 片类 毒品 进入体内后 ,与位于中枢不同脑区内的抑制性 GABA能神经元突触前膜上的阿片受体结合 ,激活阿片受体 ,实现对 GABA能神经元的突触前抑制 ， 当神经冲动到来 时 ,从 GABA能神经元释放的 GABA减少 ,从而降低 GABA能神经通路对奖赏环路中位于中脑腹侧被盖区的多 巴胺能神经元的抑制作用 。 33 3.药物成瘾的基因表达调控： n 毒品药物通过多巴胺受体影响细胞内信号转导通路， 进而 影响基因的表达。 （ 1） c-fos （ 2） CRE 34 （ 1） c-fos： n 立即早期基因（ IEG）属于癌基因， IEG能对神经递质、 激素、 神经冲动等外界刺激在数分钟内作出反应、 进行表 达 , 故亦称之为初级反应基因。 n c- fos家族、 c- jun家族、 c- myc家族和 c-egr家 族 。 n 转录因子 Fos 与 Jun形成异源二聚体 AP1 与靶基因调 控区结合。 35 n FosB 属 Fos家族成员，为 FosB异构体。 n 在急性毒品作用下 FosB 的表达量暂时性升高，短时 间内下降。但由于 FosB 在体内的高度稳定性，随着 长期、反复地使用毒品会诱发 FosB 在伏核、尾壳核与强啡 肽的中等棘神经原的积聚。 FosB 的诱导表达可以增强动 物的敏化性，增强对可卡因和吗啡的自主活动与奖赏效应。 36 n 谷氨酸受体： FosB 通过作用于启动子调节 GluR II受体 蛋白的生成， GIuR 11受体通过兴奋性神经元作用而引 起特定区域内多巴胺释放增加，参与渴求等行为的调节。 n 强啡肽： FosB可以降低强啡肽的表达。 n 细胞周期依赖激酶 5（ CDK5）：可卡因可能通过 FosB诱导 CDK5的表达，从而促进伏核内突触生长，神 经元结构改变。 37 （ 2） CREB: n 结合于 cAMP反应元件（ CRE），激活一些基因，这些基 因与长期记忆的形成有关。 38 （ 1）依赖性： n 指随着反复地持续地施用毒品，机体的物理状态发生变化， 如果一旦停止使用毒品 机体将出现戒断症状。 n 依赖性的最根本分子基础是 cAMP信号通路的上调 。 n 急性鸦片刺激抑制神经原的 cAMP信号通路 n 慢性鸦片刺激导致代偿性的 cAMP信号通路上调 n 慢性鸦这种代偿性的上调作用可以对抗急性鸦片刺激的 cAMP信号通路抑制作用， 一旦停止使用药物，机体的 cAMP信号通路处于上调状态，发挥功效，从而导致出现 一系列的戒断症状。 按 “正常 ”状态已不能实 现原有的代谢平衡了， 启动备用机能 39 （ 2）耐受性： n 反复地、持续地施用药物，机体对药物的反应性降低，从而要 要使用更高的药物剂量才能达到相应的机体反应。 n 受体的去敏化在药物耐受性中起重要作用，例如鸦片受体功能 降低可能与受体的内化有关。 n 受体内化：质膜上的受体在质膜凹陷后被包裹着进入了胞质。 （受体磷酸化） n G蛋白偶联效率改变是药物耐受性的另一潜在基础，偶联反应 可以被受体磷酸化介导，或者被 G蛋白亚基和 G蛋白调控蛋白 介导。 40 （ 3）敏化性： n 反复地、持续地施用药物，机体对药物的敏感性增强，低剂 量的药物剂量即可达到相应的机体反应。 n 敏化性比较公认的机制是：早期的药物刺激导致中脑边缘系 统的多巴胺系统功能增强。 41