心律失常药物治疗中非抗心律失常药物的应用

心律失常药物治疗中非抗心律失常药物的应用 365 医学网 2014-08-26 发表评论 分享 作者：李广平 刘恩照 刘彤（天津医科大学第二附属医院） 尽管心律失常的介入治疗和植入器械治疗在心律失常治疗中发挥了重要作用，但心律 失常的治疗仍然以药物治疗为基础。随着各种心律失常病理机制研究的深入，以及各项大 规模临床试验的开展，非传统抗心律失常药物的抗心律失常作用日益受到重视，有关非抗 心律失常药物的抗心律失常机制的研究也逐步深入。现代临床应用的具有抗心律失常作用 的非抗心律失常药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ 血管紧张素 II 受体阻滞 剂（ARB）、他汀类药物、多不饱和脂肪酸、醛固酮受体拮抗剂、噻唑烷二酮类药物、维 生素 C，抗氧化剂、N-乙酰半胱氨酸、糖皮质激素和硝普钠。 1 非抗心律失常药物与室性心律失常 1.1 ACEIs/ARBs 与室性心律失常及心脏性猝死 有关 ACEIs 和 ARBs 对室性心律失常防治作用的研究较少，其结果也不尽相同1。 一些研究提示，ACEIs 和 ARBs 可以降低室性早搏的发作频率和复杂程度，推测可能与 ACEIs 纠正心力衰竭患者低钾血症和降低交感神经活性有关。 一项入选了 15 项随机对照试验、共 15104 例近期心肌梗死后患者的荟萃分析显示， 应用 ACEIs 可以使心脏性猝死发生率下降 20，总死亡率下降 17。另一项入选了 32 项随机对照试验、共 7105 例心力衰竭患者的荟萃分析结果表明，ACEIs 有减少猝死发生 率的趋势，但统计学差异无显著性。HOPE 研究的亚组分析提示，对于冠心病高危且不伴 显性心衰患者应用雷米普利 4.5 年可以降低猝死/心律失常性死亡/心脏骤停联合终点发生率 21。目前，仅有一项研究评价了氯沙坦对高血压左室收缩功能正常患者的抗心律失常作 用，结果表明氯沙坦未能降低自发性室性早搏的发作频率。 ACEIs/ARBs 降低器质性心脏病特别是心肌梗死后心脏性猝死的发生率，这可能与其 改善心肌梗死后心室重构和降低交感神经激活作用有关。 1.2 n-3PUFAs 与室性心律失常 多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是 n-3PUFAs 具有降低血浆甘油三酯及升高 HDL 的作用，以往主要作为降脂药物用于高甘油三酯血症患者。近年的基础和临床研究发现， n-3PUFAs 还具有抗心律失常特性2。McLennan 等发现，应用饱和脂肪喂养 3-4 个月的 大鼠进行冠状动脉结扎后 40出现室颤，而使用富含 n-3 PUFAs 的饲料喂养大鼠冠状动 脉结扎后很少出现室颤。这种现象在犬心肌梗死模型中也得到了证实。GISSI 研究入选 11324 近期心肌梗死患者，随访 3.5 年发现 n-3PUFAs 治疗使总死亡率下降 20，其中猝 死发生率下降 44。但是，Merrit 等将 ICD 植入后患者给予鱼油治疗，平均随访 718 天， 结果显示鱼油并未能降低需要 ICD 治疗的室速/室颤发生率。SOFA 研究（n-3PUFAs 和室 性心律失常研究）共入选 546 例既往发作室速/室颤并且植入 ICD 的患者，平均随访 356 天，鱼油治疗后需要 ICD 干预的室速 /室颤发生率无显著性降低。由此可见，植入 ICD 后 患者应用 n-3PUFAs 并不能减少需要 ICD 治疗的室性心律失常的发生。 2 非抗心律失常药物与心房颤动 2.1 ACEIs/ARBs 与心房颤动 随机对照试验分析提示，ACEIs 和 ARBs 可以减少心力衰竭和高血压患者房颤的发生 率。研究表明，肾素-血管紧张素系统（ RAS）激活在心房颤动（房颤）的发生和维持中发 挥重要作用，应用 ACEIs 和 ARBs 阻断 RAS 可逆转心房重构，减轻间质纤维化，使房颤 持续时间缩短。此外，ACEIs 或 ARBs 还可能通过抑制交感神经活性、抗炎、抗氧化及对 离子通道的直接作用等途径发挥其抗心律失常作用。一些随机对照试验结果表明，ACEIs 和 ARBs 可以预防房颤电转复后的复发。一项入选了 11 项随机对照试验、共 56308 例患 者的荟萃分析显示应用 ACEIs 和 ARBs 可使房颤总体危险下降 28，其中心力衰竭、心 肌梗死后左室功能不全及高血压左室肥厚患者的获益最大3 。此外，动物实验也提示 ACEIs 或 ARBs 可能通过逆转心房电重构和结构性重构预防房颤的发生。 我们的研究4 表明厄贝沙坦能够有效预防犬心房快速起搏导致的心房有效不应期缩短 及不应期离散度增加，使房颤诱发率下降，提示 ARBs 可以有效地阻止心房电重构的发生。 ARBs 通过降低血压、减轻左室肥大、减轻心力衰竭和降低 B 型钠尿肽水平从而全面预防 房颤的发生。2007 ESH/ESC 高血压指南中指出，房颤是 ARBs 的适应证之一，ARBs 是 复发房颤首选的抗高血压药。 关于 ARBs 对房颤一级预防的研究中，LIFE 和 VALUE 研究显示 ARBs 治疗后新发房 颤率低于 受体阻滞剂和钙拮抗剂。 SOLVD、CHARM 和 Val-HeFT 研究显示 ARBs 治疗 后新发房颤率低于安慰剂。关于 ARBs 对房颤二级预防的研究中，ARBs 对房颤复发的预 防作用优于安慰剂和钙拮抗剂。我们近期的研究显示 RAS 抑制剂对房颤相关的心房钾电 流及房颤病理基质-心房纤维化均有明显影响，从而可能从一定程度上降低房颤发生风险 5,6。此外，对于无心脏手术病史的患者而言，ACEI 及 ARB 与低心室率存在相关关系。 2.2 他汀类药物与心房颤动 多项研究已经发现，CRP、IL-6 等炎症因子和房颤的发生与维持相关，房颤心房组织 存在炎症反应7-9。糖皮质激素、他汀、 RAS 抑制剂对房颤的预防作用与抑制炎症过程有 关。1997 年，Bruins 等最早观察到炎症与房颤存在相关性，研究者发现冠脉搭桥术后 2-3 天是房颤发生的高峰期，而且与炎症因子 CRP 的峰值呈明显相关；孤立性持续性房颤患 者的心房组织存在单核细胞浸润等炎性改变；炎症标志物 CRP 可能预测未来房颤的发生、 持续、转复成功率和转复后复发及血栓栓塞危险。我们的荟萃分析发现，CRP 水平增高与 成功电转复后房颤复发风险增加相关8,9。 有研究显示阿托伐他汀使 CRP 明显下降，且能减少心肌炎性细胞浸润和间质纤维化， 进而缩短房颤持续时间。动物实验证实，辛伐他汀可以逆转心房快速起搏诱发的犬心房有 效不应期缩短，降低房颤易感性，缩短房颤持续时间。并且辛伐他汀预防快速起搏引起的 L-型钙通道 单位表达下调。 Shiroshita-Takeshita 等评价了辛伐他汀对快速心室起搏诱发 的犬心力衰竭模型房颤发生和心房重构的影响，辛伐他汀通过抑制心房纤维母细胞增生和 减轻左室功能不全可减轻 AF 基质心房纤维化。Siu 等最先发现应用他汀类药物可使孤立 性持续性房颤患者转复后房颤复发危险下降 31。随后的一项研究也提示应用他汀类药物 的冠心病患者发生房颤的危险下降，且与血浆胆固醇下降无关。Loffredo 等人的荟萃分析 也表明房颤患者电转复术后应用他汀类药物可降低房颤复发率10, 11。 一项随机单盲安慰剂对照研究，入选 80 例阵发性房颤患者，阿托伐他汀治疗可降低 阵发性房颤复发危险，并且房颤发作减少与 CRP 的降低相关。 此外，一项研究入选 48 例准备进行转复的房颤患者，结果显示阿托伐他汀治疗组房颤的复发危险下降 19。 ARMYDA-3 研究是首个关于他汀对心脏外科手术后房颤预防作用的随机对照试验， 发现阿托伐他汀降低心脏手术后房颤风险 61。而对于准备进行复律的房颤患者，普伐他 汀治疗不能降低转复后房颤的复发危险。另一项荟萃分析表明，应用他汀降低既往房颤病 史、接受心脏外科手术、经电转复窦律、左室功能不全或冠心病患者房颤的发生和复发14。 但是一项研究入选共 8659 例患者、平均随访 2 年，发现增大他汀剂量未能使房颤进一步 减少。 一项大规模队列研究，共入选 13783 例冠心病患者，其中他汀类药物未能降低总体 房颤发生率，但是使合并心力衰竭患者房颤发生减少。阿托伐他汀治疗的冠脉搭桥术患者 患者住院期间房颤发生率也明显降低。另有研究显示他汀类药物预防阵发房颤患者 DDDR 起搏器植入术后房颤复发。ATAHEB 研究13 显示阿托伐他汀降低心动过缓患者植入心房 或双腔起搏器术后房颤发生。关于 ICD 植入术后房颤的预防，他汀类药物并未显示理想效 果。此外，氟伐他汀可降低肾功能不全患者房颤风险。我们完成的一项有关他汀类药物预 防房颤的荟萃分析显示，他汀治疗有效降低心脏术后房颤发生率，但尚缺乏充足证据支持 广泛应用他汀药物预防房颤15 。 2.3 脂肪细胞因子、氧化应激、噻唑烷二酮类药物与心房颤动 Shimano 等16发现房颤患者循环脂联素水平与心房重构之间有潜在关联。该研究序 贯入选 304 例患者测定血浆脂联素水平、血清型胶原羧基端末肽（ CITP）和 III 型前胶 原 N 端肽（PIIITP ）的水平。血浆脂联素水平和血清 CITP 水平在持续性房颤组显著高于 阵发性房颤组和对照组。此外，持续性房颤组脂联素水平与 CITP 水平之间存在正相关。 目前的证据表明心房重构是房颤发生和持续的主要机制，同时炎症和氧化应激也参与 这一过程。而非通道阻滞剂的多效性，包括抗炎和抗氧化机制可能有助于改善心房重构。 噻唑烷二酮类药物（TZDs）主要作用于 PPAR，除了其胰岛素增敏作用外，此类药物还 有抗炎、抗氧化、改善内皮功能等多效性作用，其多效性可能带来有益的心血管保护效应， 尤其是其抗炎和抗氧化机制。Korantzopoulos 等17 简要描述了 2 型糖尿病患者经罗格列 酮治疗后阵发性房颤会有显著的改善。据此我们推测 TZDs 有助于治疗房颤是合理的18。 在肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化患者中均可见到脂肪细胞因子（脂联素、瘦素和内脏脂肪 素）、TNF- 和 IL-6 水平的变化。肥胖、糖尿病和代谢综合征与房颤风险显著相关。 匹格列酮能够改善快速起搏心力衰竭兔的心房结构性重构，降低 TGF-1和 TNF- 蛋白表达，减少房颤的发生。因此，我们推测 TZDs 的抗炎、抗氧化和改善心房结构性重 构作用有助于糖尿病患者房颤的预防18。TZDs 也可能通过影响脂肪细胞因子（脂联素、 瘦素和内脏脂肪素），TNF- 和 IL-6 的水平来降低房颤发生的风险19。 Shimano 等20通过心室快速起搏建立兔充血性心力衰竭的实验模型，评价匹格列酮 与坎地沙坦在改善致心律失常性心房结构性重构方面的效果。匹格列酮治疗后缩短了房颤 的持续时间，缩短了房间传导时间，改善了心房结构性重构，减轻了心房纤维化，其疗效 与坎地沙坦相当。匹格列酮与坎地沙坦均可降低 TGF-1、TNF- 和活化的细胞外信号调 节激酶的表达，但均不影响 p38-激酶或 c-Jun N-端激酶的活化。因此，匹格列酮与坎地沙 坦能够改善充血性心力衰竭导致的心房结构性重构，减少 AF 的发生，推测 PPAR-可能 是人类房颤潜在的治疗靶点。这些药物改善心房重构的作用机制仍然未被阐明。 2.4 n-3PUFAs 与心房颤动 Da Cunha 等应用犬心房快速起搏模型评价了 n-3PUFAs 对心房电生理特性的急性作 用，结果显示 n-3PUFAs 可以显著减轻心房快速刺激导致的心房有效不应期缩短，即具有 改善心房电重构的作用21。此外，n-3PUFAs 的抗房颤作用还可能与其稳定动脉粥样硬化 斑块、抗炎抗氧化、对离子通道的直接作用及调节自主神经功能有关。一项入选了 4815 例老年人的前瞻性队列研究显示，食用富含大量 PUFAs 的鱼类可以降低房颤发生率， Berry JD 等的研究也得出了同样的结论22。但另一项更大规模的前瞻性研究未能发现食 用 PUFAs 与房颤或心房扑动危险下降的相关性。一项研究发现，准备进行冠脉搭桥术的 患者，术前 7 天开始服用 PUFAs 可使术后房颤发生率下降 54.4，并且明显缩短住院时 间23。目前，n-3PUFAs 对心房颤动的防治作用的研究结果尚存在争议，仍需要更多的大 规模随机对照试验的研究结果24。 2.5 醛固酮受体拮抗剂与心房颤动 动物实验表明，醛固酮受体拮抗剂能够预防心肌纤维化，对室性及房性心律失常均有 一定的预防作用25。依普利酮可以抑制快速心室起搏犬心力衰竭模型房性心律失常的发 生。RALES 研究将 1663 例心力衰竭患者随机分为安体舒通组和安慰剂组，随访 24 个月 发现安体舒通可以降低猝死发生率 29，降低总死亡率 30。评价选择性醛固酮受体拮 抗剂依普利酮的 EPHESUS 研究入选了 6642 例急性心肌梗死后心力衰竭患者，在心力衰 竭标准治疗的基础上随机分为依普利酮组和安慰剂组，随访 16 个月后结果显示应用依普 利酮组使猝死发生率下降 21，总死亡率下降 1526。 2.6 其他非抗心律失常药物与心房颤动 一项研究入选 100 例拟行冠状动脉搭桥术患者，其中