慢性粒细胞白血病治疗最新进展

慢性粒细胞白血病治疗最新进展 慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种以贫血、外周 血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和 脾肿大为特征的起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期 (chronic phase，CP)演变为加速期(accelerate phase, AP) 最终进入急变期 (blastic phase, BP) 这样一个病理演变过程，白血病细胞有特征性 t(9;22) (q34;q11)染色体易位（Ph 染色体）及由该染色体易位导致形成的 BCR/ABL 融 合基因异常。 CML 的年发病率为 1/100,000 ，约占成人白血病的 15%20%，高峰发病年龄为 50 岁60 岁，男性：女性为 1.4:1 。现代 CML 治疗的主要目的是追求细胞遗 传学缓解（即 Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即 BCR-ABL 融合基因转阴 率），而非仅为血液学缓解，争取患者获得长期无病生存。 1慢性粒细胞白血病的诊断与疗效标准 一个考虑 CML 的患者，除仔细询问病史和查体外，还应做以下试验室检查：外 周血血细胞计数和白细胞分类计数，生化检查，骨髓穿刺涂片分类计数（需特 别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例），骨髓活检，染色体核型分析，荧光原位 杂交（FISH）和定量 PCR 检测 BCR/ABL基因。如果患者 Ph 染色体和/或 BCR/ABL 融合基因阴性，则不考虑 CML 的诊断。一个 CML 慢性期患者确诊后应 进行预后评估，现行的预后判断主要有 Sokal 等（1984）在国际 CML预后研究 组上提出的相对危险公式和 Hasford 等提出的新积分系统。相对危险度计算公 式如下： 0.0116(年龄-43.3)+0.0345 血小板数 相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188（ )2-0.563 700 +0.0887( 原始细胞百 分数-2.10)对 46 岁以下的患者用下列公式： 0.0255(脾大小-8.14)+0.0324 血小板数 相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025( )2-0.627 700-0.0173( 红 细胞压积-34.2)-0.2682( 性别-1.40) 男性为 1，女性为 2，红细胞压积以%计算。 按上述公式计算相对危险值，可将 CML 患者分为低危组（1.2）。 由于上述公式主要是根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出来的， 对用 INF 治疗的患者的价值相对较差。最近，Hasford 等22依据 1300 例 用 INF- 治疗患者的资料提出了一新积分系统。 新积分=0.6666 年龄(1480 CML 慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断加速期：外周血或骨髓中 原始细胞 1019%；外周血嗜碱粒细胞20%；与治疗无关的持续性血小板 减少（100109/L 或治疗无效的持续性血小板增多（1000109/L） ； 进行性脾肿大和白细胞增多，治疗无效； 克隆演化的细胞遗传学证据（即出现 CML 慢性期初诊时没有的额外遗传学异 常）；成片成簇的巨核细胞增殖，伴有显著的网硬蛋白增多或胶原纤维化， 和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑提示 CML 加速期，这些表现尚未经过大 系列临床研究分析，因而尚未明确它们是否为 CML 加速期的独立诊断标准，但 它们常与上列的一项或一项以上特征同时出现。CML 慢性期患者如有以下一项 或一项以上即可诊断急变期：外周血或骨髓中原始细胞20%；髓外原始细 胞增殖；骨髓活组织切片中原始细胞成片或聚集成簇。 CML 治疗疗效判断包括血液学、细胞遗传学和分子生物学等三个不同水平，具 体判断标 准见表 1。 表 1 CML 疗效判断标准 疗效水平 定义 完全血液学缓解（CHR） 血细胞计数正常，白细胞分类计数正常，无髓外白血 病表现 微小细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞 66%95% 轻度细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞 36%65% 部分细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞 1%35% 完全细胞遗传学缓解（CCR） Ph 阳性细胞 0% 显著细胞遗传学缓解（MCR） Ph 阳性细胞 0%35% 显著分子生物学缓解（MMR）BCR-ABL mRNA 水平减低3 个对数级 完全分子生物学缓解（CMR） RT-PCR 检测 BCR-ABL 为阴性 2格列卫（Gleevec） 格列卫，亦称 STI-571 (Signal transduction inhibitor-571, STI-571) ， 是一种 BCR-ABL 融合基因酪氨酸激酶的竞争性抑制剂。1998 年 6 月格列卫开 始期临床试验，共 83 例干扰素治疗失败的慢性期 CML 患者按 25-1000mg/d 共分 14 个剂量组接受了治疗，结果证实获最大临床疗效的最低剂量为 300mg/d，54 例接受 300mg/d 或以上剂量的患者中 53 例（98%）获完全血液学 缓解（CHR），31%的患者获显著细胞遗传学缓解（MCR）。受此结果鼓舞，58 例慢粒急变或 Ph+急性白血病患者接受了治疗，剂量为 300mg- 1000mg/d,55%（21/38 例）的 CML 急粒变和 70%（14/20 例）的 Ph+ ALL 患者 获血液学疗效。药代动力学研究结果表明给药剂量 300mg 就可达到体内药效药 物浓度（1M），给药剂量为 400mg 时，稳态峰浓度为 4.6M，随后维持浓度 为 2.13M，半衰期为 19.3 小时，提示每日给药一次即可。其后 454 例 CP CML、181 例 AP CML 和 229 例 BP CML 患者进入了期临床试验，完全血液学 缓解率分别为 91%、69%和 29%，显著细胞遗传 学缓解率分别为 55%、24%和 16%。2001 年 5 月 10 日该药获美国 FDA 批准上 市。干扰素和 STI571国际随机研究（IRIS）的期临床试验结果表明新确诊的 CML CP 期患者采用 STI571 作为第一线治疗在血液学和细胞遗传学疗效、治疗 耐受性、向 AP 及 BC 转化的可能性等方面均好于干扰素+小剂量阿糖胞苷，随 访至 42 个月，选用 STI571 作为首选治疗的患者，其 CHR 为 98%，MCR 为 91%，完全细胞遗传学缓解（CCR）为 84%，无进展生存率（PFS）为 94%。最新 随访结果表明： 伊马替尼用于初诊的 CML 长期治疗具有良好的耐受性和有效性；治疗 54 个月时累积获得的最佳 MCR 和 CCR 分别为 92% 和 86%；治疗 12 个月时获 得 CCR 的患者 97% 在 54 个月内未进展至加速期/急变期；治疗 12 个月内 获得 BCR-ABL 3-log 减少的患者 100% 在 54 个月内未进展至加速期/急变 期；在最初就接受格列卫治疗的患者中第 4年进展到 AP/BC 的1%，比前三 年每年发生进展的比率低；在第 54 个月，随即分配到伊马替尼组的患者有 超过 90%的病人依然生存，使用伊马替尼达到 CCR 的患者会长期的获益，即使 是处在 Sokal 评分高危组的患者；最初就接受格列卫治疗并能很好的继续使用格列 卫的患者，不会增加疾病进展率。STI571 现已替代干扰素成为各期 CML 患者 的标准首选药物治疗。在 2006 版 NCCN CML 治疗指南中 CML 的初始治疗仅只 有异基因造血干细胞移植（HSCT）、格列卫和临床试验。 CML 慢性期格列卫的推荐剂量为 400mg/d。格列卫治疗期间应定期进行全血细 胞计数和白细胞分类、细胞遗传学和定量 RT-PCR 监测（表 2），如出现以下情 况则考虑将剂量从 400mg/d加至 600mg/d，或从 600mg/d加至 800mg/d： 疾 病进展； 3 个月后仍未获得完全血液学缓解； 6 个月仍未获得主要细胞 遗传学缓解； 12 个月仍未获得完全细胞遗传学缓解； 先前已获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失。影响格列卫疗效的主要预后因 素有：治疗前患者 Sokal 积分和细胞遗传学疗效。Hasford 等的研究发现：低 危组且格列卫治疗 21 个时获 MCR 的患者 10 年生存的可能性为 74%（CI 63%- 85%）；低危组且格列卫治疗 21 个时未获 MCR的患者 10 年生存的可能性为 20%（CI 10%-31%）；中危组且格列卫治疗 21 个时获 MCR 的患者 10 年生存的 可能性为 60%（CI 45%-75%）；中危组且格列卫治疗 21 个时未获 MCR 的患者 10 年生存的可能性为 12%（CI 5%-19%）；高危组且格列卫治疗 21 个时获 MCR 的患者 10 年生存的可能性为 0（CI 0-0）；高危组且格列卫治疗 21 个时未获 MCR 的患者 10 年生存的可能性为 11%（CI 1%-20%） 。 表 2 格列卫治疗期间疾病监测推荐意见 全血细胞计数和 细胞遗传学 定量 RT-PCR 白细胞分类 （骨髓） （外周血） 诊断 每周一次至血细胞计数稳定 治疗前 治疗前 完全血液学缓解 每 24 周 每 36 个月 每 3 个月 完全细胞遗传学缓解 每 46 周 每 1218 个月 每 3 个月 显著分子生物学缓解 每 6 周 每 1218 个月 每 3 个月 完全分子生物学缓解 每 6 周 每 1218 个月 每 3 个月 格列卫治疗慢性期 CML的持续时间仍是一个目前尚未回答的问题，这方面的资 料很有限，现仅有 6个个案报道，这些格列卫治疗后获 CCR（且至少在停药前 有 1次 PCR阴性）的患者在停药后又出现了 Ph+细胞，其中 3例再次用药后均 有效。这些患者的经验提示应用格列卫治疗获得 CCR后，应该继续治疗并且采 用正确的方法监测 BCR-ABL，以防复发。格列卫治疗另一个问题是耐药（表 3）。 原发性血液学耐药发生率约为 5%，慢性期 CML患者更常见的是细胞遗传学耐药， 其发生率约为 15%。格列卫耐药的机制主要有 BCR-ABL依赖性耐药（即所谓 “继发性耐药”，主要是 BCR-ABL激酶区突变，约占耐药患者的 50%-90%，其 次是 BCR-ABL过表达，约占耐药患者的 10%）和 BCR-ABL非依赖性耐药（即所 谓“原发性耐药”，慢性期患者发生率约为 5%，急变期患者为 30%-50%）。克 服格列卫耐药的主要策略有：加大格列卫用药剂量（800mg/d）、使用新的 ABL 抑制剂（如 BMS-354825，AMN107）、使用下调 BCR-ABL蛋白的药物（如 Geldanamycin，17-AAG 以及联合使用其他信号转导抑制剂（如法尼基抑制剂） 等。 表 3 格列卫耐药临床定义 原发耐药 起始治疗剂量300mg/d,3 个月内 无血液学疗效 获得性耐药 血液学疗效消失 完全细胞遗传学缓解消失 4 疗剂量400mg/d，治疗 3 个月后 没有获得轻度细胞遗传学缓解 间隔 3 个月以上检查 Ph 阳性骨髓细胞数增高 30% 治疗剂量400mg/d，治疗 6 个月后 Ph 阳性克隆出现新的细胞遗传学异常没 有获得显著细胞遗传学缓解 系列监测 BCR-ABL 与内对照基因比率较前增高1 治疗剂量400mg/d，治疗 12 个月后 个对数级没有获得完全细胞遗传学缓解 格列卫治疗的主要副作用有骨髓抑制、恶心、肌肉痉挛、骨骼疼痛、关节痛、 皮疹、腹泻、 水肿、体液储留和肝功能受损等（表 4）。 表 4 格列卫不良反应的处理 血液学不良反应 3-4 级中性粒细胞减少（中性粒细胞计数1.0109/L） 加生长因子，使中性粒细胞计数维持在 1.0109/L 以上，或继续用药至 2 级 或更好，如果 2 周内达 2 级则维持原来剂量，如果 3-4 级持续时间超过 2周 则剂量减少 25%-33%（不少于 300mg） 3-4 级血小板减少（血小板计数50109/L 继续用药至 2 级或更好，如果 2 周内达 2 级则维持原来剂量，如果 3-4 级持 续时间超过 2 周则剂量减少 25%-33%（不少于 300mg） 3-4 级贫血 加用促红细胞生成素（EPO） 加速期，患者可能出现疾病相关的血细胞减少，无需停药 特殊应急措施 腹泻：支持治疗 水肿：利尿，支持治疗 液体潴留：利尿，支持治疗，药物剂量减少，间断用药或停药 胃肠道不适：进食时吃药并喝一大杯水 肌肉痉挛：补钙， 皮疹：局部或全身用糖皮质激素，药物剂量减少，间断用药或停药 非血液学不良反应 3 级：按上述特殊应急措施处理，如对症治疗无效则按 4 级处理 4 级：继续用药至 1 级或更好，然后再考虑剂量减少 25%-33%（不少于 300mg） 3异基因造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是可望治愈 CML 的手段。影响疗效的因 素有患者年龄、疾病阶段和诊断至移植的时间，移植前治疗、预处理方案等。 无关供体 Allo-HSCT 患者年龄大于 50 岁则生存期短，而 HLA 匹配的同胞供体 Allo-HSCT 年龄影响相对较小。诊断至移植的时在 1-2 年的疗效好于超过 2 年。 CP移植的存活率比在 AP 或 BP 好，且复发率低。CP、AP、BP 进行 HLA 匹配的 同胞供体 Allo-HSCT 移植后 5 年存活率分别为 75%、40%和 10%。BMT 前接受过 白消胺治疗的患者疗效较羟基脲差。IFN- 治疗对 BMT 治疗疗效影响尚有争议。 移植前使用格列卫对移植死亡率和复发危险的影响尚不明确。预处理方案 Cy+TBI 和 BUS+Cy 二者疗效相似，CP 期接受 HLA 匹配的同胞供体 Allo-HSCT 患者 5 年生存率在 70%以上。Allo-BMT 的主要移植相关死亡原因是 GVHD。去 T 细胞 Allo-BMT 虽然可以降低 GVHD 发生率，但复发率则明显增高，提示移植物 抗白血病（GVL）效应是 Allo-BMT 治疗 CML 显示疗效的重要因素。尽管 Allo- BMT 治疗 CML 取得了满意的效果，但仅有 20%-25% 的患者有 HLA 匹配的同胞 供体。 近年来，随着用分子生物学手段进行 HLA 高分辨配型，以及新型免疫抑制剂的 临床应用，无关供体（包括脐带血干细胞）Allo-HSCT 治疗 CML 的疗效得到了 显著的改观，年龄 50 岁以下在确诊后 1 年内接受移植的慢性期患者，5 年生 存率已超过 70% ，与 HLA 匹配的同胞供体移植的疗效以无差别。 3其他治疗 （1）干扰素: 在格列卫面世之前干扰素是慢性期 CML 的首选治疗药物，但在 2006 年版 NCCN CML 治疗指南中已调整为二线用药。IFN 治疗 CML 取得了一些 共识：持续用药比间歇用药好，大剂量比小剂量疗效好，IFN 的起始剂量应 为 3MU-5MU/m2/d，2-3 周后剂量增至 9MU-12MU/d，或达到获显著血液学疗效 （即 WBC 计数 2-4109/L，血小板计数接近 50109/L）的最大耐受量及患者 出现毒性症状需要减少剂量，可望获细胞遗传学缓解的最短时间为 6 个月，一 般用至病情进展或出现不可耐受的药物毒性；几个大系列 IFN 治疗 CML 随机 对照临 床试验和“荟萃分析”的结果研究结果均证实与马利兰和羟基脲等传统治疗 CML 的化疗药物相比，INF 可明显延长慢性期 CML 患者生存期；IFN 联合其 它化疗药物，如小剂量阿糖胞苷（20mg/m2/d） ，疗效优于单用 IFN。 （2）马利兰：是第一个广泛应用于 CML 治疗的化疗药物，其疗效于 1968 年经 随机比较得以肯定。常用剂量为 4mg-6mg/d ，口服。由于该药有明显的后效应， 因此当白细胞计数下降至 30109/L 左右应减量或停药。大部分患者需维持治 疗，维持剂量可降至 2mg ，口服，2 次/周，约 95% 的慢性期患者有效，白细 胞计数下降、脾缩小、红细胞压积升高、一般状况恢复正常。马利兰治疗常不 能使 Ph 染色体消失，马利兰治疗的目的是控制慢性期，减少死亡率。 （3）羟基脲：1993 年通过随机对照系列比较证实羟基脲（HU）优于马利兰 （BUS），其中位生存期 HU 组明显好于 BUS 组（分别为 58 个月和 45 个月）， 5 年生存率分别为 44%和 32%。依白细胞计数，起始剂量为 1g-4g/d ，口服； 当白细胞下降至 20109/L 时改为 1g-2g/d， 维持量为 0.5g-2.0g/d ；当白 细胞计数下降至 5109/L 时应暂停。 （4）靛玉红及其衍生物甲异靛：靛玉红和甲异靛是中国医学科学院血液学研究 所经过 20 多年研究首创用于治疗 CML 的新药。单用靛玉红 100mg300mg/d ， 分 3-4 次口服，总有效率为 95.8% 。单用甲异靛 75mg150mg/d ，分 3 次口服， 总缓解率为 80.6% 。与 BUS 和 HU 相比，其缩脾效果明显好于前者。最近，我 们的研究证实甲异靛长期疗效与 HU 相似，甲异靛联合 HU 可明显延长患者