寄生虫感染与贫血

3. 寄生虫感染与贫血 贫血是指单位容积的循环血液中血红蛋白(Hb)含量、红细胞数、红细胞比容(PCV)低于正常值而言。 正常值可因年龄、性别、生活地区海拔高度的不同而有差异。Hb 或 PCV 减少时一般有红细胞数的平行减 少，但有时并不完全一致。由于低色素小细胞性贫血较为多见，且红细胞计数(旧法)误差较大，故贫血的 标准不能只根据红细胞数。世界卫生组织(WHO)1972 年制定的标准认为，Hb 低于以下数值为贫血：6 月-6 岁 110gL、6 一 14 岁 120gL、成年男性 130gL、成年女性 120gL、妊娠妇女 110gL。我国贫血标 准为：成年男性 Hb125gL、成年女性 Hb110gL、孕妇 Hb105gL。 贫血的分类通常有两种：一种是根据红细胞的形态特点，即红细胞的平均体积(MCV)和血红蛋白浓度 (MCHC)进行分类；另一种则根据贫血的原因和发病机制分类。 引起贫血的原因甚多，寄生虫感染是其重要原因之一。能导致贫血的寄生虫虫种很多，它们主要隶属 于原虫和蠕虫。 原虫为：黑热病原虫、疟原虫(主要是间日疟和恶性疟)、弓形虫、冈比亚锥虫、罗德西亚锥虫、溶组 织内阿米巴、人毛滴虫、蓝氏贾第鞭毛虫等。 蠕虫为：钩虫、鞭虫、粪类圆线虫、东方毛圆线虫、肝毛细线虫、罗阿丝虫、猪巨吻棘头虫、日本血 吸虫、肝片吸虫、巨片吸虫、华支睾吸虫、棘口吸虫、矛形双腔吸虫、胰阔盘吸虫、阔节裂头绦虫、猪带 绦虫、牛带绦虫、西里伯瑞列绦虫、线中殖孔绦虫、长膜壳绦虫、短膜壳绦虫等等。 各种寄生虫引起贫血的机制较为复杂，很难将之归于某一具体类型。现仅按寄生虫引起贫血的机制 粗略分为两型：造血物质缺乏和红细胞破坏增加。 3.1 造血物质缺乏所致贫血 根据所缺物质不同又可分为两大类。 3.1.1 铁代谢失常所致贫血 其中以钩虫尤为常见。 3.1.1.1 钩虫 寄生于人体的钩虫有十二指肠钩虫、美洲钩虫、锡兰钩虫和犬钩虫。我国主要是前两种。 钩虫感染和钩虫病的分布几乎遍及全世界。据估计目前全世界钩虫感染人数已超过 9 亿。我国感染人 数在 2 亿 5 千万以上。 钩虫对人体最大的危害是导致贫血。王正仪等（1964.1980a)一系列观察表明，钩虫主要经下述途径 引起宿主失血：（1）钩虫本身吸进而又很快排出血液；（2）钩虫正在吸血时，咬附部位粘膜伤口渗出血 液；（3）当虫体迁移咬附部位后，原伤口在凝血前继续渗出血液；（4）钩虫咬附处操作大血管偶尔引起 大出血。由前两种途径失去的血液量，两者大致相当，且虫体吸血量越大者，其渗血量亦越高。由第三条 途径失去的血量较少，但在估计总出血量时，亦为必须考虑的因素之一。第四条途径虽不经常出现，然若 一旦出现，其出血量常可很大。 近年来，应用放射性同位素 51Cr 标记红细胞的方法，已测知每条十二指肠钩虫每日可导致的失血量 约为 014040ml，美洲钩虫为 001009m1。许多学者证实失血与粪便中的虫卵数有关。每克粪 便中 1000 个虫卵，美洲钩虫吸血量为 2.14l01ml，十二指肠钩虫为 447 土 11.16ml。另从动物实 验发现失血与虫体的发育阶段有关，十二指肠钩虫约在感染后的 21 天开始失血，而美洲钩虫始于感染后 的第四周。 钩虫感染导致人体贫血，与铁代谢有关。正常人体 65%的铁含于循环系的血红蛋白中，30%的铁以铁 蛋白和含铁血黄素的形式存在于肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞系统中，此为铁贮备，是可利用的。5 的铁存在于肌蛋白和呼吸酶中(为细胞组份)，这部分是不可利用的。正常情况下，铁的排泄甚微，每日从 食物中吸收的铁和排泄的铁保持动态平衡，因此不会缺铁。当钩虫引起人体慢性失血的初期，红细胞的生 成可动用铁贮备，故可不表现贫血症状。但如持续失血，则铁贮备耗尽，贫血便可发生。 Jennings(1979)的研究证实钩虫引起的贫血类似于动物体内血矛形线虫病所致的贫血，可分为三个阶 段：第一阶段是感染最初的 3 周，主要特征是 PCV(每 l00m1 中浓缩红细胞的容积)下降，但血清铁正常。 第二个阶段血液的丧失最多，然而由于造血系统功能增强，因此不一定伴有 PCV 的进一步下降，但铁贮备 耗尽，由此导致第三个阶段，即缺铁引起造血困难，形成低色素小细胞性贫血。 鉴于人群的铁的贮存状态，每日铁的摄入量、铁的利用率和吸收以及生长、月经与生育使铁的消耗增 加等情况不一，加之钩虫感染强度不同，故钩虫感染引起的贫血可从微不足道到极度贫血。 此外，钩虫引起消化道大出血的例子也屡见不鲜。，杨泽民(1982)报告钩虫病引起严重消化道出血 15 例。傅宝玉(1981)对钩虫病合并上消化道大出血的 70 例患者进行了分析，这些病例均有呕血或大量柏 油便、血便、血水便，粪便中查到大量钩虫卵。入院误诊为消化道溃疡、胆道出血、出血性坏死性小肠炎 等达 672。70 例中重症贫血者 53 例，血红蛋白 1560gl，余 17 例血红蛋白 65110gL。 作者认为钩虫病合并上消化道大出血的临床特点及诊断要点应为：有钩虫病的流行病史及其临床表 现，大出血前可有贫血；血嗜酸性粒细胞增多；反复检查粪便可查见钩虫卵，驱虫治疗见效速；出 血特点：以柏油便为主，出血时间延长，贫血严重伴低蛋白血症，按一般消化道出血治疗无效；出血伴 无规律性腹痛，胃肠透视、内窥镜检查等无特异性发现，且按消化性溃疡或肠炎等治疗无效。 婴儿钩虫病引起大出血的例子更多，这可能 3 与婴儿肠粘膜薄嫩，更易造成失血有关。吴中兴等 （1983）报告 40 便婴儿钩虫病，其中 80%的患儿有柏油样大使，80%的患儿红细胞在 2.01012/L 以下， 血红蛋白在 50g/L 以下。甚至红细胞在 1.01012以下。血红蛋白在 20g/L 以下的也不罕见。郑四海等 （1993）报告一例患儿，生后 20 天持续黑便，血红蛋白 40g/L，粪便中查到钩虫卵，驱虫治疗后康复。 3.1.1.2 肝片吸虫 肝片吸虫是寄生于哺乳动物胆管的大型吸虫。本虫也可寄生于人体，在世界各地陆续 有报告，迄今已达千余例。我国东北、内蒙、山东、江西、广东等地亦有散在感染。 本虫可导致人体贫血。Mulligan 等(1956)使用 32P 标记红细胞测知每条肝片吸虫每日可使宿主丧失血 液 0205ml。Jones 等报告一例重症感染肝片吸虫者，曾间隔 23 年三次出现严重贫血，均为小细 胞低色素性贫血，且逐渐加重。三次血红蛋白测定分别为 73gL、43gL、34gL。粪便隐血试验阳性， 经用 51Cr 标记自身红细胞血循环消失试验证明，该病人每天自肠道失去 84m1 血液。国内王茂雅等 (1995)报告一例肝片吸虫患者，血红蛋白仅为 60g/L。Jones 等认为巨片吸虫引起人体贫血的机制同于肝 片吸虫。 3.1.1.3 鞭虫 鞭虫能否引起宿主贫血尚有争议，Martine：等发现即使鞭虫感染极重也不引起贫血。 但有更多的资料证明鞭虫能自宿主的肠粘膜吸取血液，导致贫血。Borrow(1964)从组织切片上可看到虫体 前段咽管腔内含有红细胞、白细胞和血小板。Layrisse 等(1967)用 51Cr 观察 9 例单纯鞭虫感染患者，测 得每条鞭虫每日耗血量平均为 0005m1，认为鞭虫的耗血量远较钩虫为少，一般患者不致产生贫血症状， 严重感染时(寄生虫数超过 800 条)由鞭虫引起的慢性失血可导致缺铁性贫血。Gilman 等(1976)观察 39 例 虫卵数平均为 59 万g 粪鞭虫病患儿，血红蛋白平均为 27gL。Scragg 等(1977)观察 35 例虫卵数为 l 万一 2 万g 粪的鞭虫病患儿，平均血红蛋白为 52gL。由此可见，鞭虫严重感染能导致贫血是无疑的。 贫血的原因与长期腹泻及鞭虫的吸血活动有关。 3.1.1.4 猪巨吻棘头虫 本虫主要寄生在猪的肠道内，偶尔在犬、猫及人体的小肠内寄生。人因误食了含 感染性棘头虫幼虫的甲虫如天牛、金龟子等感染。国内辽宁、河北、山东、安徽均有病例报道，辽宁省沿 海一些地区甚至呈地方性流行。 本虫寄生于人体，以有钩的吻突附着于肠粘膜，可致肠粘膜出血，从而导致贫血。 3.1.1.5 水蛭 当人下水时，水蛭常可进入人的鼻腔及女性阴道，引起这些部位的出血而致贫血。巫淑静 (1984)总结了水蛭咬伤致阴道大出血的 10 个病例，患者血红蛋白均有不同程度的降低，近 100gL 的 1 例、8090g/L 的 3 例、60 一 70gL 的 4 例、低于 50gL 的 2 例。水烃咬伤致出血是因水蛭吸血的同时 分泌水烃素，其妨碍凝血酶原转变为凝血酶，使纤维素原不能很快转变为纤维素，故吸血时局部流出的血 液凝结延迟，致使出血量较大，最后导致贫血。 3.1.1.6 弓形虫、溶组织内阿米巴、人毛滴虫、粪类圆线虫、东方毛圆线虫、肝毛细线虫、罗阿丝虫、矛 形双腔吸虫、胰阔盘吸虫、华支睾吸由、棘口吸虫、猪带绦虫、牛带绦虫、西里伯瑞列绦虫、线中殖孔绦 虫、长脂壳绦虫、短膜壳绦虫等等均因慢性感染而致贫血 这类患者血清铁和血清饱和铁均低，但血清铁 蛋白常升高，说明体内铁的贮量并不少。这类贫血的机制很复杂，其中和铁代谢异常有关的有：单核 吞噬细胞系统功能亢进，对铁的亲和力高，大量铁进入该系统，动用困难，骨髓造血得不到充足的铁，血 中铁的转换率(各组织之间铁的交换)下降；肝受损害时，合成运铁蛋白减少，也使血中铁的转换率降低； 血清铁降低后，骨髓细胞的琥珀酸脱氢酶等含铁酶也降低，使骨髓的细胞代谢率下降，对红细胞生成刺 激素的敏感性减退，这可能是血红蛋白合成减少的主要原因。这类贫血患者的血细胞多呈小细胞性或低色 素性，也可两者兼有。 上述虫种中的粪类圆线虫、肝毛细线虫、弓形虫等所致贫血，可能还与它们在人体内产生的毒素抑制 骨髓红细胞生成有关。 这些虫种引起贫血的程度不一，多数较轻，但也有严重者。如肝毛细线虫所致低色素贫血，血红蛋白 为 70gL 或更低的颇为常见。又如印度有一妇女，因极度贫血。营养不良而死亡，尸解时发现在其小肠 有数百条梅氏棘口吸虫。再如肠阿米巴病尚可引起急性失血。马映雪等(1984)分析肠阿米巴病 602 例，其 中肠出血者 6 例，2 例发生于暴发型阿米巴痢疾、3 例发生于急性型、1 例慢性型。临床表现以排出暗红 色、血水样或鲜血便为主，每次便血量达 200500m1，连续不止或反复发生，并出现贫血甚至低血压休 克等急性失血现象。于胜波(1994)亦报告二例因溶组织内阿米巴感染引起长期便血从而导致中度贫血。于 和平等(1994)报告三例因感染人毛滴虫引起长期间隙性腹泻，造成肠粘膜表层出血，以致重度贫血。 3.1.2 维生素 B12缺乏所致贫血 当人体内有阔节裂头绦虫寄生时，它可能夺取宿主体内大量的维生素 B12，或使维生素 B12的吸收不良， 从而导致维生素 B12缺乏引起巨幼细胞性贫血。 维生素 B12在细胞代谢中起辅酶作用，促使核酸合成，且可促使叶酸在体内转化为四氢叶酸而发挥作 用，因此叶酸与维生素 B12的缺乏常同时存在。当两者之一或两者同时缺乏时，骨髓中的脱氧核糖核酸 合成受阻，细胞分裂缓慢，形成典型的巨幼细胞，该种细胞伴有成熟障碍，红细胞生成减少，形成大细胞 或巨幼细胞贫血。由于红细胞体积较大，寿命短于正常，易于溶解而加重贫血。 Cybeeb 等(1973)观察了 22 例阔节裂头绦虫病患者，他们有腹泻、全身衰弱、头痛头晕、消瘦、贫血 等症状，其 中 5 例血红蛋白为 3241/L，红细胞数目下降。经输血、肌注维生素 B12、内服叶酸，待血 红蛋白达 80gL 时用绵马浸膏及阿的平驱虫，6 个月后均痊愈，血红蛋白上升至 121 一 148g/L。 3.2 红细胞过度破坏所致贫血 3.2.1 锥虫 冈比亚锥虫和罗德西亚锥虫是引起非洲锥虫病(又称睡眠病)的病原体。舌蝇是本虫的传播媒介。这两 种锥虫可致人体贫血，其机制为：锥虫抗原附着在红细胞表面，使红细胞易于被吞噬。锥虫抗原吸附 在红细胞表面，可以与循环血液中的抗锥虫抗体相结合，在补体参于下红细胞发生溶解。一旦补体激活 粘附到红细胞表面，抗补体抗 体即免疫胶固素可以产生和加剧溶血过程。在锥虫病的实验动物中已检测 到高水平的免 疫胶因素。最近注意到的另一种可能是锥虫产生溶血素，引起循环红细胞的直接溶 解。 Nguyen(1975)也发现锥虫产生一种小分子量的蛋白质，如将其与正常红细胞一 起孵育，可以发生溶血。 这一发现可解释感染了血液原虫的实验动物何以能在 23 天 中迅速发生贫血。可以想象在血液原虫数量 非常高的情况中这种溶血素足以引起贫血，而当寄生原虫少时，发生上述情况是较困难的。锥虫具有很 高的活力，它们在宿主体 内竞争必要的代谢物，特别是在宿主疾病的终末阶段发生低血糖时，这种竞争 更剧。如果红细胞不能重新合成 ATP，它们表面将发生变化，使它们易于被吞噬(Maruta 和 Mizuno，1971)。 然而，不管红细胞表面怎样改变，将这种红细胞用 51Cr 标记后再输入 正常宿主，红细胞的半衰期是正常 的，即感染的红细胞没有永久性的损害，能够在正常 环境中重新复原。在锥虫病人和实验小鼠中观察 到弥散性血管内凝血(DIC)现象。 这时体内的纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物增高，由于 DIC 发生，亦可 产生溶血和失血。 3.2.2 疟原虫 有关疟原虫贫血机制的研究，Weatherall 和从 Abdalla(1982)认为：感染恶性疟原虫 时，贫血是由 于红细胞生成障碍和破坏增加所致。 红细胞破坏增加有两个因素：恶性疟原虫对网织红细胞和新陈代谢较旺盛的红细 胞的侵入较对老 龄红细胞为高。引起这些红细胞破坏的机制是机械性的破坏，损害红细 胞的膜功能，使红细胞膜的可变 性降低，故红细胞易破坏。这些红细胞的破坏主要发生 在血管和脾内。免疫损伤致红细胞破坏。一般 认为这种免疫破坏属于量型变态反应。 其机制为：循环中的抗原抗体复合物吸附于红细跑膜上，有补体 参与，引起溶血；宿主 产生对红细胞和寄生虫都具有特异性的自身抗体；补体有关组分如 C3，附于红细 胞上，DAT(直接抗球蛋白试验)阳性，在周围血涂片上，可见到单核细胞吞噬正常红细胞的现象，提示可 能通过补体致敏，导致红细胞被吞噬。 由于 DAT 阳性与贫血程度之间不存在相关，以及有些恶性疟患者为阴性，提示急 性恶性疟贫血中， 由于这种类型的免疫作用破坏红细胞，可能只起次要的作用。 红细胞生成障碍亦为恶性疟时造成贫血的原因之一。在严重贫血、网织红细胞数低的患儿，骨髓可出 现明显的红细胞生成障碍的变化，如出现多核成红细胞(multinuclear erythroblast)，核崩解，不完全 的和不相等的无丝分裂，以及细胞间胞质桥。电镜下可见，双核或多核成红细胞髓鞘形成或部分核膜消失， 两层核膜间空隙增大。此外，线粒体铁负荷程度不等，伴有核糖体缺乏，细胞基质的电子密度显著减少。 有些骨髓巨噬细胞的细胞质含有处于退化的各个阶段的红细胞和(或)成红细胞。这些结果进一步证明了红 细胞生成障碍的变化。 另用 3H 胸腺嘧啶放射自显影和 Feulgen 微量分光光度测定法，证明骨髓中红细胞增加，主要处于 G2 期(有丝分裂前)，而有些细胞的 S 期(DNA 合成期)则被抑制。 除上述现象外还发现前介质缺乏时，骨髓中巨噬细胞大量吞噬红细胞的现象。 经治疗(或自愈)以后，网织红细胞明显增加，血红蛋白的水平上升，骨髓的细胞 形态恢复正常，这 说明疟原虫对红细胞生成障碍是起作用的。 疟疾患者贫血的原因是多因素的。早期血红蛋白水平的下降与红细胞的机械性破坏有关，以后血红蛋 白继续下降，则可能与免疫作用破坏红细胞有关;而特别在慢性的、具有部分免疫力的儿童，红细胞生成 障碍对贫血有重要作用。 此外，疟疾患者尚可因发生黑尿热而引起贫血。通常认为黑尿热是恶性疟的凶险型之一，但偶尔也可 见于间日疟和三日疟。所谓黑尿热是疟疾患者突然发生的急性血管内 溶血，并引起血红蛋白尿和溶血性 黄疸、高热、贫血和肾损害的严重并发症。 本病多见于无免疫力而进入高疟区、反复疟疾发作和不规则服用奎宁的居民。 黑尿热时患者严重溶血，部分患者在 24 小时内红细胞破坏超过 1010 12L 以上，最低可降至 06410 12/L，死亡率较高。 曹明德(1986)报告了 5 例消化道出血型疟疾。这些患者均有畏寒发热，出汗等症状，肝脾肿大之体征， 血液中均查到恶性疟原虫。他们同时伴有柏油样便或黑色水样便。5 例均出现贫血，血红蛋白 35gL l 例，4060gL 12 例，6090gL 2 例。这些消化道出血型疟疾也是疟疾引起贫血的一种原因。 3.2.3 黑热病原虫 黑热病患者的贫血与脾功能亢进有关，与骨髓造血无关。脾切除后血象可迅速好 转。Verees 在脾的 巨噬细胞内发现了红细胞的碎片及含铁血黄素，第一次为黑热病时巨 噬细胞吞噬破坏红细胞提供了直接 的证据。Woodruff(1972)的观察也证明了这点。他报道了一例患者，患黑热病前一年切除了脾，患黑热病 后虽病情很重，却无红细胞减少现象。放射性同位素示踪观察证明，红细胞、粒细胞及血小板绝大部分是 在脾内破坏，少部分在肝内破坏。秦百顺(1995)报告一例黑热病患者，脾肿大显著，血红蛋白仅为 55gL。 黑热病贫血，除与红细胞在脾内大量破坏有关外，Aksoy(1970)，Bray(1972)还证明了免疫溶血也是 重要原因。这可由患者红细胞上能检出补体，血中免疫胶固素滴度升高，血清抗球蛋白试验阳性，出现抗 红细胞抗体，抗白细胞及血小板抗体等予以说明。 3.2.4 血吸虫 血吸虫寄生于人体的循环系统内，以摄取大量的红细胞为生。据估计每条雄虫摄食红细胞数为 33 万个小时，雌虫为 39 万个小时，这是造成贫血的原因之一。 Mahmoud(1972)应用 51Cr 标记正常和感染了 50 条尾蚴 13 周的小鼠，结果 18 只正常鼠半衰期为