原创：小儿肾病综合征支持治疗的研究进展及临床体会

随着肾病综合征(nephritic syndrome,NS)发病机制研究的不断深入，该病治疗方面也 获得了显著的进步，小儿 NS 治疗主要包括免疫调节治疗和支持治疗1-2。近年来，不断涌 现的新型免疫抑制剂为临床医生提供了更多的选择余地，同时，糖皮质激素及免疫抑制的临 床不良反应预防也受到普遍重视，但是，随之产生的是部分医生对 NS 支持治疗的忽视，本 文拟通过对近年来 NS 支持治疗研究进展的回顾，结合自己临床工作的体会，以期达到强化 小儿 NS 支持治疗的目的。总体而言，支持治疗主要包括：饮食治疗、对症治疗以及并发症 治疗三大方面，以下分别介绍。 中国论文网 1 饮食治疗? 饮食治疗总体原则为平衡饮食。根据小儿 NS 特征，应按照按年龄给以充足热卡。蛋白 质占总热量的 8%10%或 1520 g/(kg?d)；脂肪量应低于总热卡的 30%，以不饱和脂肪 酸低胆固醇为宜；同时，注意多食复合碳水化合物，少吃单糖3。以往试图用高蛋白饮食 来纠正 NS 的低蛋白血症，现已被众多研究证明无效，主要原因为高蛋白饮食虽使白蛋白合 成有所增加，但是，NS 患儿肾小球通透性增加，尿蛋白滤过也随之增加，如此不仅会促进 肾小球硬化，而且蛋白在肾小管重吸收后尚可加剧肾小管转运负担，从而导致肾小管上皮细 胞脂肪变性和间质纤维化，最终导致肾病加剧4。因此，目前国际肾脏病学界普遍提倡 NS 患者采用低蛋白饮食，该原则在成人 NS 的推荐剂量为 10 g/(kg?d)，但是，在小儿长期 低蛋白饮食有营养不良的危险，更有可能影响小儿生长发育，故小儿 NS 不主张过低的蛋白 质饮食5。当有明确的营养不良或生长迟缓(非药物所致)时，可适当增加饮食中蛋白质含 量。饮食中的蛋白以高生物效价的优质动物蛋白为宜，如乳类、蛋、鱼、瘦肉等。有水肿或 高血压的患儿应限钠盐 2 mmol/(kg?d)，除非高度水肿或明显高血压，一般无需无盐饮食。 2 支持治疗 21 水肿的治疗 轻度水肿不需处置，随 NS 缓解，水肿随之消退。明显的水肿、高血 压而无血容量不足时可用利尿剂。常用的为袢利尿剂，呋塞米(速尿)常用量为 12 mg/(kg? 次)。但在 NS 时，常需加大剂量，原因可能与低蛋白血症和大量尿蛋白有关。尿蛋白与呋塞 米结合后影响其利尿效果；血浆蛋白降低使袢利尿剂的分布容量增加，减少了其肾小管分泌， 在肾脏内葡萄糖醛化的无活性的速尿增加6，因此当常规用量利尿作用不明显时，可加倍 用量。对速尿过敏者可用布美它尼(Bumetanide，又名丁尿酸，001002 mg/(kg?次)， 口服或静脉推注)。顽固性水肿可用呋塞米加噻嗪类，如氯噻嗪 14 mg/(kg?d)；美托拉唑 (Metolazone，在肾小球滤过，严重减少患儿也能增加钠排出，成人 520 mg/d)，或保钾利 尿剂(螺内酯 23 mg/(kg?d)。明显低蛋白血症(15 g/L)而顽固性水肿者，先输注无盐白 蛋白 1 g/kg，于 23 h 内输入，继以呋塞米 12 mg/kg 静脉滴注，常可达到利尿消肿效果。 无条件用白蛋白时也可用右旋糖酐代替，Dong FM7以低分子右旋糖酐(Dextran40)250 ml，继以呋塞米 1 mg/kg，与 20%白蛋白 50 ml，继以速尿 1 mg/kg 对比，结果在尿量、尿 钠及心钠素(ANP)的排出量间无显著差别。也可用低分子右旋糖酐 100-200 ml，内加多巴胺 10 mg，酚妥拉明 10 mg，以多巴胺 23 g/kg/minI 的速度静脉滴注。继以呋塞米 1015 mg/kg 静脉滴注。无明显肾功能损害的高度水肿患儿，尚可试用甘露醇， Schwarz A 8对 3 例利尿剂无效的耐激素肾病患儿，用甘露醇加呋塞米，在 1 周内使体质 量下降 10%30%。对上述措施均无效的顽固性高度水肿患儿，尤其是有明显腹腔积液或胸腔 积液者应做超滤，部分患儿待超滤去除大部分水分后，利尿剂可见效。 22 预防感染 NS 患儿容易感染，常见的是肺炎，原发性腹膜炎，疏松结缔组织炎， 尿路感染等。感染也是 NS 复发的主要原因之一。最常见的病原体是 G?+菌，尤其是肺炎链 球菌；G?-菌，甚至真菌感染也时有发生。在 NS 非缓解期，特别在应用较大剂量免疫抑制剂 时，要注意预防感染，注意病区的消毒、隔离，避免与感染患儿接触。用抗生素来预防感染 未被证实有效。潜伏的结核感染往往在 NS 治疗过程中得以扩散，因此对结核菌素阳性(非接 种卡介苗所致)的 NS 患儿，即使未发现病灶，也应口服异烟肼(5 mg/(kg?d)或利福平(10 mg/(kg?d)，对耐药菌株)6 个月9-11。为预防感染，NS 患儿应尽量完成预防接种。应用泼 尼松 20 mg/(kg?d)或 200 mg/d 2 周以上，应考虑有免疫损害和接种失败可能。这些患 儿不要用减毒活疫苗，应使用灭活的死疫苗。只有停用泼尼松 6 周以上才可用活疫苗。如必 需应用泼尼松应减至隔日 05 mg/(kg?d)以下对 NS 患儿出现水痘是很危险的，如以往未接 种过水痘疫苗，在 NS 缓解期，停用皮质激素后接种水痘疫苗 2 剂，间隔 4 周。激素治疗期 间接触水痘患儿后应及时在 96 h 内注射水痘免疫球蛋白 125 IU/10 kg。一旦发生水痘应及 时用阿昔洛韦 4060 mg/(kg?d)。乙肝疫苗可在缓解期接种。但其血清反应可能较弱。患儿 接触麻疹患者后，应用免疫球蛋白预防。长期用免疫抑制剂的患儿，其同胞也最好不用活的 口服灰髓炎疫苗，而应用灭活的疫苗。目前主张 2 岁以上 NS 患儿缓解期，非每天用激素时， 接种肺炎球菌疫苗，每 5 年加强 1 次5,12-13。 23 减少尿蛋白措施 长期大量蛋白尿可引起小管间质损害，促使肾小球硬化，加速肾 功能减退。因而在 NS 患儿应用减少尿蛋白的药物，有利于疾病的恢复或延缓肾功能恶化 14-15。最常用的是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素 II 受体阻滞剂(ARB)。 这类药物能改变肾小球局部血流动力学，主要是扩张出球小动脉，降低静水压，此外，还可 改变对大分子物质的通透性，从而减少尿蛋白。常用的 ACEI 有卡托普利 (Captopril，0105 mg/(kg?次)，23 次/d 口服)；依那普利(Enalapril，0105 mg/(kg?次)，12 次/d，口服)；赖诺普利(Lisinopril，00706 mg/(kg?次)，1 次/d， 口服)，降低尿蛋白的效果与剂量有关。长期应用 ACEI 效果明显，Prasher 16对糖尿病及 非糖尿病肾病患者用卡托普利 1 年以上，尿蛋白从(6325)g/24h 减至(3931) g/24 h，平均减少 45%28%。ESCAPE(Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on CRF Progression in Pediatric Patients)前瞻性对 352 例慢性肾功能 不全小儿用雷米普利(ramipril)，6 mg/d,至少 6 个月，降低了血压，尿蛋白减少 50%。Garin 等报道卡托普利可预防肾病患者因高蛋白饮食引起的尿蛋白增加。ACEI 的常见 不良反应有皮疹、咳嗽、高血钾、低血压、头昏等,肾功能减退者慎用，原有肾功能减退者， 偶可引起急性肾功能衰竭。ARB 国内应用的有氯沙坦钾(Losartan Potassium，科索亚， 07 mg/kg，1 次/d，最大量 500 mg/d)、缬沙坦(Valsartan，代文，0830 mg/d，1 次/d)、厄贝沙坦(Irbesatan，3135 mg/d，1 次/d)。ARB 减少尿蛋白的功效 与 ACEI 相似。White 比较依那普利和氯沙坦减少小儿尿蛋白的效果，分别减少 48%及 31%, 二者无差别。近年有报道 ACEI 联合 ARB 更能有效保护肾功能，减少尿蛋白，COOPERATE 随 机试验结果表明，以群多普利(trandolapril)3 mg/d 和氯沙坦(losartan)100 mg/d 联合应 用较单用任一种更能明显减少尿蛋白。窦建军也证实，糖尿病肾病患者联合应用氯沙坦和苯 那普利治疗，其尿蛋白排泄减少较单用者明显。联合用药的小儿资料尚缺乏。非类固醇类消 炎药(NSAID)：前列腺素(PG)抑制剂，其减少尿蛋白的机制为抑制 PG 的合成。改变肾小球的 血流动力学(主要收缩入球小动脉)，降低小球滤过率，也有可能减低小球毛细血管的通透性， 尿蛋白的选择性也有改善。常用的是吲哚美辛(消炎痛，indomethacin)13 mg/(kg?d)。 Islek 17-19对 10 例膜性或局灶硬化性肾炎患者，单用吲哚美辛 75 mg/次。2 次/d，或赖 诺普利 10 mg，1 次/d，尿蛋白从 105 g/24 h 分别降至 44 g/24 h 及 43 g/24 h。当 二者合用时，尿蛋白降至 24 g/24 h。由于 NSAID 可减少肾小球滤过率，并对肾脏有多种 百-家-乐 ayd 毒性作用，如急性肾功能衰竭，急性间质性肾炎等。而且停用后尿蛋白又回升，因而在儿科 应用已罕见。 24 其他并发症防治 血栓及栓塞：NS 患者均应给予抗血小板药物(如双嘧 达莫 300 mg/d 或阿司匹林 100 mg/d)；患者血浆白蛋白20 g/L 时(此时患者高凝状态常严 重)还应加用抗凝药物(如肝素钙 50 mg，每 12 h 皮下注射 1 次)；一旦血栓、栓塞发生，即 应尽快给予纤溶药治疗(如尿激酶 20 万 U，静脉滴注 1 次/d)。膜性肾病尤易发生血栓、栓 塞并发症，更应认真防治;脂质代谢紊乱：只要估计 NS 难迅速缓解，脂代谢紊乱将持续较 长时间，就应予以治疗。以胆固醇增高为主者应首选羟甲基戊二酰还原酶抑制剂(他汀类药) 治疗，以甘油三脂增高为主者应首选纤维酸衍生物(贝特类药)治疗;蛋白营养不良：治疗 应包括正确掌握饮食蛋白入量及热量(参见前文)；服用中药当归 30 g、黄芪 60 g 合剂，增 进肝脏蛋白合成；给予 ACEI 或(和)ARB 减少尿蛋白丢失(参见前文);急性肾功能损害：肾 前性氮质血症常在给胶体液扩容并适量利尿后好转；特发性急性肾功能衰竭却需积极治疗， 包括血液透析及甲基泼尼松龙冲击治疗(0510 g 溶于 5%葡萄糖液 200 ml 中静脉滴注， 每日或隔日 1 次，3 次为 1 个疗程)，病理类型为微小病变病者，治疗后肾功能可望完全恢 复20-22。? 综上所述，小儿肾病综合征是儿科常见病，除主要治疗方面以外，更应加强对支持治疗 的重视，使二者达到相辅相成的作用。尤为注意的是患儿饮食调控、消肿利尿以及感染血栓 等并发症的防控，只有这样才能进一步提高肾病综合征患儿的治疗率和生存质量。? 参考文献 1 Durkan A,Hodson EM.Non-corticosteroid treatment for nephrotic syndrome in children.Cochrane Database of SystematicReviews,2001,4：2290. 2 Shimomura Y,Murakami M.Improvement of nephrotic syndrome in a massively obese patient after weight loss and treatment with an anti-allergic drug.J Med Drug,1990,21：337-347. 3 Geier P,Jurencak R,Zapletalova J.Treatment of the first episode of nephrotic syndrome in children.Pediatr Nephrol,2006,21：1779-1780. 4 Abeya AS.Treatment of steroid sensitive nephrotic syndrome.Indian J Pediatr,2005,72：763-769. 5 Saito T.Advance in the treatment of progressive renal dysfunction nephrotic syndrome.Nihon Naika Gakkai zasshi.,2004,93：906-9011. 6 Dong F,Zhou X,Pang N.et al.Effect of glucocorticoid treatment on insulin like growth factor-I and its binding proteins in children with nephrotic syndrome.Chin Med J Chinese Medical Journal,2002,115：1383-1385. 7 Schwarz A.New aspects of the treatment of nephrotic syndrome.JASN,2001,12(17)：44-47. 8 Castellano.Remission of nephrotic syndrome caused by renal amyloidosis secondary to pulmonary tuberculosis after tuberculostatic treatment.Nefrologia,2001,21：88-91. 9 Goszczyk A.The effect of treatment methods on frequency of relapse in nephrotic syndrome in children.Polski Merkuriusz Lekarski,2000,9(1)：25-26. 10 Gheith OA,Sobh MA,Mohamed Kel-S.et al.Impact of treatment of dyslipidemia on renal function,fat deposits and scarring in patients with persistent nephrotic syndrome.Nephron,2002,91：612-619. 11 Frassinetti,Fernandes P,Bezerra Da,et al.Treatment of steroid- resistant nephrotic syndrome with cyclosporine：study of 17 cases and a literature review.J Nephrol,2005,18(6)：711-720. 12 Kausman JY,Yin L,Jones CL,et al.Vincristine treatment in steroid- dependent nephrotic syndrome.Pediatr Nephrol,2005,20：1416-1419. 13 Soma J,Sato H.Nephrotic syndrome associated with hypocomplementaemic urticarial vasculitis syndrome：successful treatment with cyclosporin A.Nephrol Dial Transplant,1999,14：1753-1757. 14 Querfeld U,Kohl B,Fiehn W,et al.Probucol for treatment of hyperlipidemia in persistent childhood nephrotic syndrome.Pediatr Nephrol,1999,13：7-12. 15 Prasher PK,Varma PP,Baliga KV.Efficacy of enalapril in the treatment of steroid resistant idiopathic nephrotic syndrome.J Assoc Physicians India,1999,47：180-182. 16 Islek I,Gok F,Albayrak D,et al.Nephrotic syndrome following cefixime therapy in a 10-month-old girl：spontaneous resolution.Nephrol Dial Transplant,1999,14：25-27. 17 Reshaid K.Treatment of children with steroid refractory idiopathic nephrotic syndrome：the Kuwaiti experience.Renal failure,1999,21：487-494. 18 Ch