儿童特发性血小板减少性紫癜

儿童特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种自身免疫性血小板减少性疾病，由于自身免疫功能异常导致患儿产生抗血小 板自身抗体，使血小板在单核巨嗜细胞中被大量吞噬，从而引起血小板减少。儿童 ITP 发病时病情重，多以皮肤黏膜出 血为症状，血常规检查血小板减少为特征，由于不易与其它表现为血小板减少的疾病相鉴别，故临床中对该病进行准确 诊断及安全有效的治疗，具有极其重要的意义。 目前，可以引起血小板减少的疾病有多种，其中特发性血小板减少性紫癜有其独特的发病机制。在临床表现类似的多种血小板减少疾病中，如何对特发性血小板紫癜进行确诊？有何诊断标准？具体实施方法如何？ 一、儿童特发性血小板减少性紫癜的诊断新进展 特发性血小板减少性紫癜，是一种免疫性疾病，经过研究发现，它的很多相关免疫机制都有血小板的参与，特发性血小板减少 性紫癜，从血小板的生发过程、激活过程，以及它的凋亡过程，都出现了一些特殊的异常。 在儿科方面，该病的生化过程如下图所示，首先有一个诱发因素，如一种感染，从而造成一些免疫异常，这种免疫异常又在先 天的遗传易感性的激惹情况下被激活，出现特殊的免疫异常因子的表达，此时，免疫异常因子的表达可能造成血小板过多的产 生、过多的减少、清除过度增加，引起了血小板减少。当这种易感因素很快被清除掉时，以上过程会发生自限，（健康的免疫 功能状态下的病人出现）；而一些慢性的病人，往往由于免疫的异常状态，无法进行自行调控，因此出现免疫异常调控的状态， 出现了一个慢性持续性的过程。 下表为儿童 ITP 的发病流行性调查，大宗病例报道并不多，但相关大宗病例的报道，可体现出该病的流行性。其中，慢性血友 病的发生率，通常在 4-4.6/10 万，而它的高发年龄基本在 5 岁到 7 岁之间。有文献报道，它的发病高峰季节在春季，但也有文 献报道，它在各个年龄、各个时间都可能发生。它的急性病人约占 4.8/10 万，其中年龄 1 到 5 岁时，可能 9.3/10 万，6 到 7 岁 是 7.3/10 万，表明年龄增大有减少发病的趋势。 从性别方面讲（如下图），年龄越小，越具有男性高发的趋势，而逐渐到 16 岁接近于青春期时，则会出现男女等同的趋势。 该病的诱因很多，往往是由感染造成，以及预防接种后出现，由下表可知，由感染引发的病例百分比是 60.9%。 目前，对于血小板减少性紫癜 ITP 的确诊，并无黄金指标，通常采取排它性诊断（如下图），要将其它有可能引起血小板减少 的非免疫性的疾病均排除在外。首先要排除的是假血小板减少性紫癜，它完全不是血小板减少，而由于实验误差造成的血小板 减少；另外要排除一些儿童的先天性疾病，以防由于过度的免疫治疗的实施，而造成机体不必要的损伤。其次，一旦认可该病 非假性，非先天性，即可判断其为后天获得，此时需要注意它是否是骨髓增生或外周破坏，及具体发生原因（如：继发于狼疮、 严重感染等造成的外周血小板、脾大，血小板破坏等），若上述原因都没有，才能诊断该患者是一个真正的没有原因的特发性 的免疫性血小板减少性紫癜。 1、 诊断步骤一 具体来说，诊断步骤首先要排除假性，可能包括取血错误、未加抗凝剂以及 EDTA 聚集等情况（如下图）。此外，还应注意中 性粒细胞卫星现象，由于严重感染等原因也可引起这种中性粒细胞聚集血小板造成血小板下降的假象，要加以判断。 其次，要注意先天的血小板减少，它的相关内容已在前面的课中介绍过，它的临床表现包括血小板持续下降、出血情况严重、 继发免疫损伤等。有些病人同时还可伴有耳聋、白内障等先天的异常以及骨骼的畸形、面部异常及贫血等。 下图所示为几种先天性血小板减少的情况，包括大、小血小板造成的先天性血小板减少、小血小板及颗粒异常造成的 Paris- Trousseau S 血小板减少综合征，以及灰色血小板造成的血小板减少，这几种基本情况造成的血小板减少，都同时伴有功能的异 常。 下图为一个血小板明显减少的病例。 第三，确定其他继发性血小板减少的原因，主要需要注意多腺体病、甲状腺疾病，同时还要注意药物性的以及同族免疫性的血 小板减少。此外，还要注意是否是由于输血后的血小板减少性紫癜、骨髓增生、增殖性疾病引起这种免疫异常从而造成血小板 减少；另外，包括肿瘤、感染等引可起血小板减少的因素都应被全面考虑。 2、诊断步骤二 诊断的第二步，是评价血小板减少的情况：包括血小板的形态和体积以及可能造成形态体积异常的原因（如：感染、药物 DSA 消耗、自身免疫疾病或患儿处于新生儿期而造成的过激性血小板减少）。若无上述情况发生，应该进行骨髓检查，以判断骨髓 是否能够生发血小板，若能够生发血小板即为外周破坏，排除外伤、免疫激素激发等原因后，可认为该患者是 ITP；若骨髓不 能生发，即为再生障碍贫血，或是肿瘤侵犯骨髓引起的血小板巨核细胞的明显减少以后引起。 总体来说，儿童特发性血小板减少性紫癜的诊断主要依据临床出血症状、血小板计数明显减少、骨髓象巨核细胞增加、发病前 有感染等病史，同时排除继发性血小板减少症，即可进行诊断。 目前，对于一般儿童的慢性特发性血小板减少性紫癜，其治疗措施主要有哪些？随着患儿的病程发展，该如何把握时机改变或采取相应的治疗方案以提高治疗的安全性有效性，避免不必要的病情严重化或过度治疗？ 二、儿童特发性血小板减少性紫癜的治疗新进展 目前，对于儿童特发性血小板减少性紫癜的治疗新进展，主要集中在以下六方面（如下图）：治疗的底线、治疗的选择、切脾 治疗的位置和作用，美罗华的使用和地位， CRITP 的治疗策略以及紧急出血的处理。 1、治疗的底线 什么叫治疗底线？什么样的病人可以观察和等待？什么时候开始需要治疗？所有的病人既不要过度的治疗，也不能不治疗。 国外提出了一个治疗急性 ITP 病人（即初次发生血小板减少性紫癜的病人）的观点：一定要观察和等待，这一治疗理念具有充 分的依据。首先，急性 ITP 病人，严重出血的发生率非常低，一般仅 0.1%到 1%。在 2003 年的一篇报道中，回顾性分析了 55 例颅内出血的发生，这些病人血小板均小于 1 万到 2 万，其原因不单是由于血小板减少，还包括一个外伤、动静脉畸形及阿司 匹林的使用。此时，血小板减少并不成为危险因素，而在许多大宗病例的报道中，颅内出血非常罕见，严重出血或引起贫血的 需要输血的病例也并不多。在英国，2000 年提出了观察和等待理念后，这些病人的出血事件发生率并没有增加。 观察和等待的第二个依据是，一半到三分之二的病人，不需要治疗，均可自身恢复。在英国的多中心报道发现，在 137 例的病 人中，在 6 周之内，80%的病人都完全缓解。意大利也有相关的报道，基本上所有的病人 14 天内都得到了缓解。还有其它的研 究组也有类似报道。 观察和等待的第三个依据，治疗将可能带来较大风险，因为药物毒副性比出血的风险要大，例如常规治疗中使用的糖皮质激素 IVIG 和抗 D 治疗等，可能会造成胃炎、体重增加、行为改变、骨质稀疏、尿糖、胃食道溃疡、无菌性坏死、生长抑制等不良 后果。 观察等待的第四个依据，是进行早期治疗、早期干预是否会改变疾病的病程？研究表明积极的早期治疗并不改变疾病自然病程。 以下为一个相关的文献报道，将研究对象的初诊病人分为了三类，总结了 14 天治疗的情况。第一种病人中，三分之二的病人 都接受了积极的治疗，第二种病人中，三分之一到三分之二的病人，都接受了这种积极的治疗，第三种病人选择的基本是观察 和等待治疗（小于三分之一的病人接受了治疗）。结果如下表所示，相关疾病、相关事件（出血、血小板回落、创伤、以及住 院治疗过程和骨髓检查次数）基本无区别。但有些方面有所不同，如在早期进行积极治疗，血小板大于 15 万或血小板明显恢 复大于 2 万的情况，在积极治疗组是明显偏高的；但到了 30 天后，没有明显差异。而且慢性血小板减少性紫癜的发生率在三 者间是没有区别的，疾病相关事件也与不同干预无关，所以可以认为，积极治疗的获益只是可以更快地提高血小板数，缩短 ITP 的时间，并不减少慢性 ITP 的发生以及相干事件的发生，因此，积极治疗并不一定有更多的获益。 因此，越来越多的医生提倡观察和等待治疗，但是应该具有底线，即开始治疗的标准。美国在 1996 年报道了一个诊断治疗标 准：血小板大于 3 万，不需要治疗和住院治疗；血小板小于 2 万、有明显出血时，或者血小板小于 1 万、没有明显出血时，这 需要考虑治疗；血小板小于 1 万和或有淤斑，必须治疗，合并有颅内出血时必须住院，而且要多种药物同时开始治疗，迅速提 高血小板。日本、意大利的诊断治疗标准与之相似。 英国的诊断标准（BCSH-2003 ），更强调病人出血的症状，而并非血小板数量。认为如果病人有明显的出血，尤其是明显粘膜 出血，马上要开始治疗。治疗首选激素，但激素使用不能超过两周，而且大剂量地塞米松不作为儿童的一线治疗。IVIG 仅在紧 急的时候或者对激素没有反应的时候才使用。而明显的皮肤淤斑和紫癜，并不提示严重出血，此时，只需要 24 小时密切观察， 10 天之内重复血常规检查即可。德国有相似的诊断标准，这种标准比美国要相对更加严格。 因此，在治疗底线方面，我们要因人而异，进行风险评估，评价严重血小板减少时出血意外的可能性以及我国急诊就医的便利 性，在血小板在 2 万到 3 万以上、没有出血的情况下，做出建议观察等待的方案，且一定要急性期密切，即 10 天内比较观察 出血情况、不断重复 CBC 情况，严密注意，如果就诊不方便，应该建议积极将血小板提高到 2 万以上。 2、治疗的选择 这种治疗所指的是一线治疗，主要有两个目的：一是达到效果（迅速改善出血症状、迅速提高血小板），二是要减少药物的毒 副作用。 目前，一线治疗的方法较多（如下表），包括激素、强的松、地塞米松等各种激素，以及 IVIG、抗 D 的使用，它们治疗有效 率（如下表）仅有 60-70%，还有很多的毒副作用，因此一定要评价治疗方法。 在所有的文献报道中都强调，在治疗过程中，需要进行对所有病人的总结，如进行 IVIG 的冲击治疗，它的 ITP 的速度，ITP 恢 复的速度可能要优于激素，而且大剂量的加剂量的 IVIG 一定优于低剂量的 IVIG（如下表）。 3、切脾的位置和作用 对于很多成年人，在一线治疗没有效果时，往往会进行切脾治疗，但是，对于儿童，切脾是否还能作为一线治疗方法？什么时 间切脾的时机更合适？对儿童是否再强调这种切脾治疗？ 有研究回顾性分析了 18 篇相关近 50 年的儿童切脾数据，它的报道反应率是 70-89.2%，美国有一些报道，在很多病人中进行切 脾后完全缓解的占到 72%，但该研究也发现，该法的并发症和死亡率、远期随访复发率往往被低估。 2005 年，英国血液杂志一篇比较权威的报道发现，对于切脾的方法，近期可能是 66.7%的有效率，但在远期（60 个月以上）疗 效中，这种有效率已经下降到 48.9%，还有部分的病人（约 24%），已经开始复发。 全世界最大的血友病 ITP 统计单位，在 1997 年到 2006 年间进行了全世界的统计及相关研究，共 134 例病人，来自于 57 个研 究单位，有 68 位研究者共同参与。在调查的所有切脾病人中，发病年龄是 1.1 岁到 17.6 岁，切脾年龄一般平均在 11.8 岁，范 围是在 2.7 到 20.7 岁，男女比例是 0.86：1。这些儿童病人，切脾前的 ITP 时间是一年半。手术选择开腹和腹腔镜两种，均会 造成一些不同程度的损伤，如术中出血、术后败血症等，但开腹比腹腔镜发生出血的情况更多。其随访情况如下图，共随访了 0.1 年到 4.5 年，在一两个月之内出现有效反应的占 86.3%，部分反应占 92%，无反应占 40.6%，而在完全反应的病人中，80% 能够保持一到三年。 对此，他们进行了相关指标预测，如年长儿、时间比较长、男性可能更容易经过切脾以后缓解，同时，它认为诊断时和切脾后 的即刻血小板数量并不能反映此方法预后的情况，切脾前治疗的种类、数量也均与预后无关。 总而言之，切脾还是有效的，并发症比较少，但是它的时间、方式需要进一步确定。 但儿科切脾具有很多难点：首先，儿童 ITP 是一个自限性疾病，具有很高的自发缓解率；其次，家长一般不会接受器官摘除的 方法；第三，缺乏可靠的手术前预测指标；此外，还存在爆发感染的危险、术后处理、手术时间、指标、方式等问题，因此， 对儿科大夫来讲，切脾的方法被逐渐推迟。 对于切脾在治疗选择中的位置，比较一致的观点是把切脾不作为一线治疗，并尽可能延迟，仅在对传统治疗没有效的难治性、 重性、慢性 ITP 病人中进行。 目前，国际上现有的切脾标准，美国认为如果 ITP 持续 12 个月，而且伴发出血症状，同时血小板小于 1 万， 3 到 12 岁可以进 行切脾；如果血小板大于 1 万，一定要延迟到 8 到 12 岁手术，而且在切脾前需把血小板提高到一定数量，没有手术禁忌症， 加上进行免疫接种，才可以进行。在英国，相关标准更加严格，规定必须要有威胁生命的出血、慢性严重的 ITP，对生活质量 有影响的情况，且这种决定应该由儿科血液专家根据病人的情况，具体情况具体分析具体制订。在日本，切脾的一个诊疗常规 条件包括：ITP 持续大约两年，小孩在切脾时已经大于 10 岁，血小板数量总是在 1 万以下，皮肤粘膜出血经常出现。如果这四 条不齐全时，只是相对建议切脾。因此，目前比较统一的切脾指标，是病程大于 12 个月，血小板小于 1 万，具有比较明显的 出血症状。 4、新药的使用和地位 在儿童治疗无效，切脾治疗不首选的情况下，一种被认为有前景的新药美罗华出现了。它的应用理由包括：20%病人为慢 性病人、对常规治疗无效、年龄过小，不能切脾、血小板过低、常受到出血的威胁等。 美罗华是一种 CD20 单克隆抗体，针对 pre-B / mature B 淋巴细胞，首先应用于淋巴瘤的治疗，能够快速清除 B 淋巴细胞，治 疗 B 淋巴细胞参与的免疫性疾病。其标准治疗方法为 375mg/m2， QW，连用 4 周，免疫功能治疗后 612 月恢复。 下表为 2007 年的一项关于儿童血友病 ITP 应用美罗华治疗的研究结果，认为该治疗方法的有效率在 31%到 100%，但复发率也 较高（32%到 60%），儿童病人起效较快，在 1 到 8 周岁的时候起效，并且在所有的研究过程中发现，它的使用较安全，副作 用较小，但是缺乏大宗病例的随机实验。 在一个对于相对大宗的 4 篇报道的总结（如下表）中发现，这种治疗反应率是 30%到 40%，10%的病人有可逆性的血清病，无 严重感染发生，且单剂治疗可以得到同样的疗效，长期效果不明确，有复发可能。 目前，该药的标准治疗方案仅针对肿瘤病人，而且临床观察到一剂已经足够清除 CD20 阳性 B 淋巴细胞，所以，针对非肿瘤病 人是否可以采用单剂治疗，也进行了一些相关的临床实验。 经过总结说明，该药对儿童的缓解率偏高，但持续时间较短，病人在小于 6 个月的期间内容易复发。该药对所有的病起效率非 常快，副作用很少。且年长儿和年幼儿的效果持续时间和毒副作用没有差别，这些病人呢，在切脾失败后，使用该药依然有效， 它的位置可以放在切脾之前，而且认为单剂使用等于标准使用，所以它在儿童病人中较适合使用，但目前尚缺乏比较明确的预 测指标。 5、慢性难治性 ITP 的治疗策略 在 ITP 的病人中，20-30%为慢性难治性的 ITP，5%左右的患者属于重性难治性，在临床治疗中非常棘手。 对此的治疗原则，首先一定要强调个体化，观察为主，不要过度治疗，需要在综合权衡治疗的风险及副作用的前提下积极提高 PLT。治疗原则，主要是要保持血液安全的凝血状态，改善患者生存状态，而并非达到治愈。在明显出血时（如经血增加、鼻 出血时间延长），可进行一线治疗，并加用二线治疗。若血小板大于 2 万，认为是较安全的水平，在无特殊情况下可以进行观 察和等待。且认为这种慢性病人在儿童期，每年缓解率约为 50%，所以不建议过度或过强的治疗。 目前，已有各种各样的治疗策略，包括标准的、第二步的、二线的、三线的治疗等等，但使用时机及方法说法却不一致。 当面对慢性难治性病人，出现严重出血或需要治疗的血小板减少，在提高血小板数量时，可以重新使用一线治疗，再应用激素 IVIG，或者抗激素治疗。对激素治疗逐渐失效病人，除一线治疗外，还包括切脾和 Anti-CD20 的使用。 对于对一线治疗、美罗华和切脾均无效的患者，医生（尤其是儿童医生），治疗方案的选择非常困难，如下表所示，包括硫唑 嘌呤、环磷酰胺等药物在内的激素使用率、有效率低，而且副作用多，需慎重选择。 以下具体介绍几种常用药物的使用。达那唑、雄激素，它能够刺激骨髓、使血小板增生，刺激血小板生成，但减量时容易复发， 对儿童不太适合使用，尤其影响青春期的骨骼的发育，且造成青春期女性免疫性 Pt 减少，产生不能控制的经血，因此对儿童病 人不建议使用此药。硫唑嘌呤，其有效率较低，反应率差，且需要长期口服，远期服用具有致癌、导致中性粒细胞减少等副作 用，所以不建议使用。环孢菌素，目前认为在儿童病人中有 40%的反应率，但具有一定的副作用，包括高血压、严重感染、肾 毒性等，在与激素合用时，要注意卡式胃囊虫感染的可能性。脉冲式激素，目前地塞米松较推崇这种用药方式，对于儿童呢， 它的副作用过大，有效性和持续性并不很确定，因此，这种脉冲式大剂量地塞米松的应用在儿童不太强调。其他的一些单抗的、 特殊的药物治疗，对于儿童疗效不确定，应慎用。 近年来，幽门螺旋杆菌感染致病源与引起慢性 ITP 的致病源的关系，受到广泛关注，如日本和意大利的部分学者认为幽门螺旋 杆菌感染致病源与慢性 ITP 是明显相关的；但另一部分研究的意见相反，认为螺旋杆菌治疗对治疗慢性 ITP 没有什么用处。这 个问题在儿童只有有限的几篇报道。2007 年，荷兰进行了一个相关的、前瞻性报道，进行 0 到 16 岁的小样本病人的观察，共 有 47 名病人，其中 3 名病人为 Hp 感染，接受三联治疗，两名达到了 PR，一名达到了 CR，因此，认为螺旋杆菌治疗对慢性 ITP 有效，但由于病例数太少，不能确证。另外，2008 年，意大利也报道了相关研究，在 3 例经过了 Hp 的抗感染治疗病人中，