侵袭性是多形性胶质母细胞瘤的特征

侵袭性是多形性胶质母细胞瘤的特征，正如其他高级别肿瘤转移特征。神经胶质细胞瘤由 于侵袭细胞的再生而复发，通过标准治疗其可不被影响。致使神经胶质瘤侵袭性包括自分 泌信号传导由信号通过肿瘤上的受体分泌的因子。这些分泌因子能够通过瘤旁间质扩散， 进而影响包绕肿瘤团块周围的主质细胞。现我们叙述不同的侵袭性神经胶质瘤细胞表达自 分泌移动因子和探索他们可能在正常细胞呈现侵袭性的途径探讨。相反，正常脑主质细胞 分泌配体能够刺激能激发神经胶质瘤细胞上的受体以及可潜在性促进神经胶质瘤细胞侵袭 或者产生一个允许的为恶性转移的微环境。同样长期观察上皮细胞起源的实体瘤，其中实 质和间质细胞，其中既支持也抑制肿瘤的侵袭性。大多自分泌和旁分泌相互影响在已知的 神经胶质瘤侵袭性信号系统构成，在神经中枢发展阶段涉及前体细胞的转移停留在进展中 的大脑。关键是旁分泌相互作用在神经胶质瘤细胞和脑的微环境之间能够影响神经胶质瘤 的病理生理所以导致其预后不良。目前人们讨论神经胶质瘤在治疗上肿瘤与正常细胞间的 旁分泌信号沟通的干扰。我们认为正常脑实质细胞考虑作为控制神经胶质瘤生长辅助治疗 的可能性靶点。因为这样的细胞与神经胶质瘤相比几乎不可能产生抵抗。 中枢神经系统的肿瘤可源于若干不同细胞系包括神经胶质，如星形细胞和少突细胞， 星形细胞瘤分成两种不同类型基于他们与周围微环境如何作用，播散和局限性星形细胞瘤。 局限星形细胞瘤特点为限制生长、微侵袭，而播散星形细胞瘤具有细胞浸润瘤旁和远处转 移特征，无论肿瘤级别如何。播散性星形细胞瘤分三级别，1.星形细胞瘤，多形性胶质细 胞瘤，多形性胶质母细胞瘤。虽然星形细胞瘤三型具有侵袭性。高级别肿瘤与低级别肿瘤 相比逐渐增殖最终短期复发，所有神经胶质的肿瘤（）术后高频复发，放疗、化疗基本难 以治愈。复发主要由于高侵袭行为，尽管是低级别的星型胶质细胞瘤，其行为使神经胶质 细胞瘤细胞从主要的肿瘤团块进入周围正常脑组织。因此，侵袭性神经胶质细胞瘤细胞基 本超出当前治疗范围，其局限于肿瘤和邻近瘤周微环境。尽管如此，带瘤且侵袭性相似级 别生存的患者明显不同的原因至今仍未知。 多形性胶质母细胞瘤是神经胶质肿瘤最普通，恶性程度最高的，占神经胶质瘤的 60%，发生频率为 100000 分之 5。虽然分子技术用于多形性胶质母细胞瘤患者对目前疗效 的鉴别，但是，整体敏感患者生存期在最终 20 年无明显实质改变。多形性胶质母细胞瘤细 胞侵袭性不是随机的；转化后的神经胶质细胞优先地沿解剖结构浸润，例如有髓鞘的轴突， 血管的基底，和 subependyma，这提示他们相互作用的特征在邻近微环境，这些相互作用 在患者生存上也起关键作用：位于深部灰质的多形性胶质母细胞瘤患者生存期统计明显长 于分叶神经胶质细胞瘤患者。理论上一直认为神村寿命的不同反应位于不同微环境下的神 经胶质瘤的不同侵袭能力，实际上，很多证据显示，在其他癌肿瘤进展上，正常瘤周细胞 起到积极的角色。 多形性胶质母细胞瘤自分泌移动因子和其受体在正常中枢神经系统也表达。 （1）星形细胞 ；受体蛋白 酪氨酸磷酸酯酶 B/zeta、溶血磷脂酸受体 1、met 原癌基因、表皮生长因子受体 ； 神经胶质细胞线性衍生、神经元营养因子、鞘氨醇 - 1-磷酸盐、趋化因子 CXC、膜配体 12、转化生长因子 a （2）少突神经胶质细胞 ； 溶血磷脂酸受体 1、溶血磷脂酸受体 3、1-磷酸-鞘氨 醇、met 原癌基因 ； 自分泌运动因子、神经胶质细胞线性衍生神经营养因子、肝 素结合表皮生长因子 （3）小神经胶质细胞 ；溶血磷脂酸受体 1、溶血磷脂酸受体 2、met 原癌基因、 趋化因子 CXC 膜体受体 4、1- 磷酸- 鞘氨醇受体、神经胶质细胞线性衍生神经营养因子受体、 neuropilin 1、plexinA、表皮生长因子受体 ； 肝细胞生长因子与散射因子、趋化 因子 CXC、膜配体 12、自分泌运动因子、神经胶质细胞线性衍生神经营养因子、表皮生长 因子。 （4）活性星形细胞 ； met 原癌基因 ； 多效蛋白、自分泌运动 因子、肝细胞生长因子散射因子 （5）神经胶质的前体 ； Platelet Derived Growth Factor Receptor a、溶血磷脂 酸受体1、溶血磷脂酸受体2、unc5在结肠直肠癌删除、neuropilin 1、neuropilin 2、重 排在在转染的原癌基因、神经胶质细胞线性衍生神经营养因子受体 ； 神经胶质细 胞线性衍生神经营养因子 （6）神经元 ； 受体蛋白酪氨酸磷酸酯酶 B/zeta、溶血磷脂酸受体1、plexinB 、 met原癌基因、 表皮生长因子受体 ； 血小板衍生的生长因子A、血小板衍生的生 长因子B,、趋化因子CXC、膜配体12、多效蛋白、Semaphorin 3A、hepatocyte、生长因子 和散射因子、转化生长因子-a （7）神经前体 ； 1-磷酸- 鞘氨醇受体1、1-磷酸- 鞘氨醇受体2、1- 磷酸-鞘氨醇受体3 、溶血磷脂酸受体1Neuropilin 1、plexin 、删除结直肠癌、 met原癌基因、血小板衍生的生 长因子 ； 神经胶质细胞线性神经元营养因子受体，血小板衍生的生长因子 （8）神经干细胞 ； met原癌基因、趋化因子CXC膜体受体4 ； 趋化因子CX C膜体配体12、多效蛋白 （9）血管内皮 ； met原癌基因、1-磷酸- 鞘氨醇受体 1、1-磷酸-鞘氨醇受体3、 ； 无 多形性胶质母细胞瘤的侵袭性很可能被信号触发导致肿瘤细胞迅速从肿瘤团块中释放， 包括肿瘤在酸性乏氧肿瘤环境下信号被激活。最佳已记录的信号是转录因子乏氧诱导因子1 ，其增加侵袭相关基因的表达，如朊酶类和转化生长因子a。当肿瘤细胞释放时，遇到一个 不同的微环境，有不同的细胞外基质以及胜利含氧量的环境。侵袭性的维持可能依赖自分 泌移动环路和他们的旁分泌影响。当侵袭的胶质母细胞瘤细胞通过脑实质，他们与细胞外 机制的变化的刺激相互作用，保全侵袭痕迹，如神经发育移行的信号系统分泌。神经前体 、神经胶质前体、新生轴突具有方向性移动，通过胚胎时期的中枢神经系统由有这些细胞 边缘带分泌自分泌信号而达到和维护。如胚胎时期的少突星形胶质细胞的转移依赖血小板 源性生长因子分泌和血小板源性生长因子受体表达。发育中脑神经元移动高度协调由自分 泌配体的分泌（表达？） ，如多效蛋白和两性蛋白以及他们的受体多配体聚糖，受体蛋白酪 氨酸磷酸酯酶 B/zeta，和肾脏肿瘤抗原。合理推测多形性胶质母细胞瘤细胞侵袭再次发育 迁徙机制影响，微环境在神经胶质瘤侵袭中起到一个积极作用。 本文叙述以下自分泌和旁分泌移动信号在一系列神经胶质瘤病理生理学和关注这些专一 配体和受体系统如何促进多形性胶质母细胞瘤的侵袭表型。我们没有发表自分泌信号系统 可促进侵袭，由于没有记录旁分泌在脑实质细胞的影响。 神经胶质瘤侵袭的自分泌信号 多形性胶质母细胞瘤细胞分泌若干因子可导致自分泌移动信号。这些因子一直成为研究 焦点，研究理解弥散型星型胶质细胞瘤广泛侵袭的探索基础和鉴别侵袭细胞损伤位点可能 产生特异性抗侵袭治疗。在这一层面，我们举出代表性自分泌移动信号系统能够促进神经 胶质瘤侵袭。 表皮生长因子受体信号是其中显著驱动神经胶质瘤增生的因子之一。自分泌增生信号也 可激发神经胶质瘤侵袭。在1997年chicoine和silbergeld推测表皮生长因子和tgf-a可能是 驱动多形性胶质细胞瘤侵袭的移动因子。最近，tgf-a和肝素结合表皮生长因子均被证实参 与神经胶质瘤自分泌环路。tgf-a和肝素结合表皮生长因子分泌很可能肿瘤微环境中具有多 效性，证实神经元、星形细胞、小胶质细胞、和活性星形细胞均表达表皮生长因子受体。 多形性胶质母细胞瘤生物学最普遍的特征是异常egf/egfr信号。注意到星形细胞瘤的侵袭 性由低级别到多形性胶质母细胞瘤pdgf和pdgfr的表达增加。虽然pdgf和其受体经常与神经 胶质瘤增值和血管发生相关，但是几篇报道提出体外信号通过这种自分泌配增加了多形性 胶质母细胞瘤的运动性。 多形性胶质母细胞瘤细胞也分泌肝细胞生长因子/散射因子，结合相应受体，met-酪氨 酸激酶；两种因子于配体受体系统中表达的增加伴随肿瘤恶性级别的增加。虽然这一自分 泌环路的增值与血管生成潜在可能性一直被记录，但是hgf/sf的表达也与侵袭性有关。实 际上，met和hgf/sf，在初级人胶质细胞瘤样本的侵袭细胞中均被表达。而且，体外实验研 究分析神经胶质瘤趋化因子的效能hgf/sf是最有效的趋化因子对细胞线性实验，提示met和 hgf/sf信号也可以形成自分泌移动环路。许多细胞型在人脑中表达met并且可能因此很快被 感应到神经胶质细胞瘤hgf/sf信号。 除外激酶、磷酸酶类能驱使神经胶质细胞瘤侵袭，酪氨酸磷酸酯酶在中枢神经系统的发 展中表达，最初与神经系统的神经元调节和神经胶质细胞的粘附有关，虽然各种细胞的粘 附分子和细胞外基质构成与酪氨酸磷酸酯酶相互作用，PTN是与酪氨酸磷酸酯酶相互作用的 唯一配体。PTN与酪氨酸磷酸酯酶结合可诱导酪氨酸磷酸酯酶的磷酸酶失活，B-连环蛋白、 B-内收蛋白、和Fyn磷酸化作用增加，其可通过破坏稳定的细胞骨架来增加细胞的活动性。 多形性胶质母细胞瘤与正常脑相比较，基因表现呈基因编码过度表达。移动定量分析断定P TN激发多形性胶质母细胞瘤细胞的运动性联系一个依赖RPTP的方式。 趋化因子在胶质母细胞瘤的侵袭中也起到重要角色。趋化因子受体4最初在多形性胶质 母细胞瘤中过度表达与正常脑组织在cDNA微列荧光屏而发现；在这项研究中其被认为是增 值标志器。后来的研究发现多形性胶质母细胞瘤CXCR4蛋白的表达和配体趋化因子配体12持 续共表达。趋化因子配体12激发体外神经胶质瘤细胞的侵袭性。CXCR4和CXCL12转录的增加 镭射捕获微分离侵袭细胞源于一只C6鼠神经胶质瘤模型提供首要线索，体外这些蛋白间接 神经胶质瘤细胞侵袭性。这些趋化因子受体配对在乳腺癌的进展、转移起重要作用，以及 乳腺癌细胞归巢至第二个器官如肺脏。 更为复杂自分泌移动信号由三部分信号系统表达，涉及神经胶质细胞线性源性神经元营 养因子，其信号通过两种细胞蛋白GDNF受体a1和其信号传导伴侣，重排转染原癌基因。这 种自分泌因子三合一与正常脑和C6鼠神经胶质细胞和鼠脑比较，多形性胶质母细胞瘤过渡 表达。激发过渡表达C6鼠神经胶质细胞GDNFR和GDNF导致增加细胞转移性，与没有激发鼠相 比，然而，一个低级别神经胶质细胞对适度增加GDNF依赖的细胞能动刺激表达很低量的GDN FRa1。GDNF几乎在全脑广泛表达，能够维持胶质细胞侵袭性的保持，通过其表达于神经胶 质细胞侵袭性受体表达。 除此之外，常规自分泌环路，自分泌移动信号参与磷脂信号。涉及自分泌运动因子的一 个信号系统-溶血磷脂酸和溶血磷脂酸受体。自分泌运动因子分泌的运动因子蛋白，其首 次证实在来源于人黑色素瘤细胞系的条件培养基；自分泌运动因子在其他有侵袭表型肿瘤 也有表达，如乳腺癌、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤。运动因子的性质关系到溶血 磷脂酶D活性：它催化产生溶血磷脂酸，信号肽通过溶血磷脂酸受体呈现于侵袭性肿瘤细 胞表面。弥漫性星型胶质细胞瘤所有级别均表达自分泌运动因子并且在侵入到脑基质的多 形性胶质母细胞瘤细胞转录水平很高，比肿瘤团块细胞内的转录水平。在所有的星形细胞 肿瘤内自分泌运动因子蛋白可通过免疫组化探测到，除了正常的星形细胞、神经元、或者 是发育成熟的少突神经胶质细胞。自分泌运动因子由各种多形性胶质母细胞瘤细胞系分泌 ，当多形性胶质母细胞瘤细胞暴露于溶血磷脂酶D 底物溶血磷脂胆碱，自分泌运动因子促 使细胞运动用LAP1-依赖的方式。活体切片可以看到自分泌运动因子促进多形性胶质母细胞 瘤细胞的侵袭性，使其进入鼠脑。这与早期发现LPA剂量依赖增加多形性胶质母细胞瘤细胞 系转移相符。证实LAP1表达在脑内无所不在，很可能中枢神经系统每种细胞类型能够对LAP 产生反应，在多形性胶质母细胞瘤细胞系转移过程中。 另一种生物活性磷脂涉及神经胶质瘤侵袭，1-磷酸- 鞘氨醇（ S1P），由多形性胶质母细 胞瘤细胞系分泌其可表达鞘氨醇激酶1和鞘氨醇激酶2。Van brocklyn报道，胶质母细胞瘤 患者肿瘤表达高水平的（sphk1）1-磷酸- 鞘氨醇，与肿瘤患者表达低水平的（ sphk1）1-磷 酸- 鞘氨醇相比，统计提示相当少患者的存活。在多形性胶质母细胞瘤系1- 磷酸-鞘氨醇（S1 P）诱导细胞移动表达1-磷酸 -鞘氨醇（S1P）受体1和1-磷酸- 鞘氨醇（S1P）受体3；当细胞 活跃时1- 磷酸-鞘氨醇（S1P）受体2被激活，阻止细胞迁移。在所有组织中检测 1-磷酸-鞘氨 醇（S1P），脑组织含量最高；然而脑实质分泌1-磷酸- 鞘氨醇（ S1P）的仅仅在小脑的星形 细胞中。 侵袭性肿瘤成分和中枢神经系统非肿瘤细胞之间的旁分泌相互作用。 小神经胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞 肿瘤分泌许多让炎症细胞聚集于瘤旁的因子，包括细胞因子类、趋化因子、集落刺激因 子和生长因子。免疫细胞在肿瘤的形成过程中的效应，从开始到发展通过促进血管发生、 淋巴管生成、增值、侵袭和转移。然而，在颅外实体瘤，肿瘤相关巨噬细胞与促进恶性肿 瘤关系密切，在颅内肿瘤小胶质细胞是肿瘤负荷的主要效应细胞。两种免疫细胞类型反应 几乎相同的肿瘤分泌因子，通过表达不同的程序，简要说明正常发展对促进肿瘤侵袭。然 而，在脑肿瘤边缘组织上，小胶质细胞呈现三倍的侵袭性比肿瘤相关巨噬细胞。瘤旁的小 胶质细胞的精确功能不是完全清楚；他们也许仅仅表示免疫对肿瘤的活跃反应或者通过细 胞因子的分泌积极影响肿瘤的生长于侵袭。小胶质细胞促进多形性