万古霉素的基本性质及合理使用

万古霉素的基本性质及推动合理使用的措施 应化 111 苏云 1102010319 摘要 青霉素的广泛应用一方面增进了人类的健康，延长了人类的寿命，另一方面标志着抗 生素时代的到来。但是随着其广泛应用产生了细菌广泛的抗药性自从万古霉素由 Liny 发现 到在美国 FDA 批准上市，最初并未受到重视，主要是其毒理不明，但是从上世纪 80 年代抗 青霉素细菌的大量产生，而于万古霉素对耐青霉素细菌的有很好的疗效，才开始在临床生 大量应用。本文通过对万古霉素的基本性质、作用机理、合成代谢途径及不良反应的认识 和研究，从而提出了推动合理使用万古霉素的粗略方案。 关键词：万古霉素; 基本性质 ;不良反应 ; 合理使用 The Basic Nature of Vancomycin and Reasonable Use Abstract Abstract On one hand, the wide application of penicillin enhances the humans health and prolongs the life. On the other hand, it symbolizes the advent of the era of antibiotics. Since the vancomycin found by Ling, then approved by FDA, the bacteria produced widespread resistance. At fist, the vancomycin is not taken seriously because of its unknown toxicology, but it started to be used widely in clinic since the 80s, when numbers of bacteria resist to penicillin produce and the vancomycin has good curative effect on bacteria. This thesis aims at putting forward a rough plan of the rational use of vancomycin by studying the basic nature, mechanism of action, synthetic and metabolic pathways and adverse reaction of vancomycin. Key words: vancomycin; the basic nature; adverse reaction; reasonable use 1、万古霉素简介 1.1 万古霉素的来源 万古霉素最初是由 McCorick 等于 1956 年在印度尼西亚的土壤中分离得到的东方拟无 枝酸菌 Amycolatopsis Orientalis 发酵液中提取得到的抗革兰氏阳性菌的糖贰类抗生素。后 来由 Lilly 公司进行研发,于 1958 年获得美国 FDA 的验证批准上市。 由于万古霉素有较强的抑菌效果尤其是其在治疗 MRSA 等细菌及其对青霉素抗性菌的 有效作用,因此被冠以 Vanquish,即征服之意。由于万古霉素最初产品纯度低，并且不易结 晶提纯,于是在提取工艺上科研工作者进行了大量的研究工作,最终提取到盐酸万古霉素。最 初形成的产品是 Liny 公司生产的“稳可信”,我国在 90 年代后由新昌药业最先引入万古霉 素,从此弥补了我国这种抗生素的空白 【1】 。 1.2 万古霉素的性质 万古霉素由于不易结晶和精致,化学性质直到 1982 年才由 Bama6J 给以确认。万古霉 素属于糖肤类抗生素,其分子由两个基本结构组成,即糖基部分 a 一 o 一 vancosamine 一 一 o 一 glucosyl 和肤基部分的中心 ,即七肤核构成。在临床上应用的万古霉素是其盐酸盐,分子 式为 C66H75cl2N9024.HCl,其分子量是 1485.74 道尔顿。 1.3 万古霉素的作用机理 万古霉素的抗菌作用与 一内酞胺类抗生素相似 ,都是干扰细菌细胞壁的合成。两种抗 生素作用的不同之处在于万古霉素只是阻止革兰氏阳性菌体的细胞壁的合成。由于革兰氏 阴性菌的细胞壁的机理与阳性菌的不同,除了 Neisseria 菌属以外万古霉素很少作用于革兰氏 阴性菌。 万古霉素干扰革兰氏阳性菌的细胞壁的合成,作用位点在于阻止 NAM 及 NAG 与肤聚 糖的结合。万古霉素的作用位点与 一内酞胺抗生素作用的位点不同 ,它抑制细胞壁合成第 二阶段中的转化反应,即万古霉素结构中的肤骨架与 UDP 一五肤末端的 D 一丙氨酞一 D 一 丙氨酸末端游离梭基紧密结合,通过抑制细菌的细胞壁生物合成中的两步酶促反应,即转糖基 (肤聚糖的延伸)和转肤( 肤链的交链), 从而达到阻止革兰氏阳性细菌的细胞壁的合成,以此使 细菌的细胞壁无法合成,从而导致细菌菌体死亡 2。 由于万古霉素的作用作用位点为细菌的 PBPS,因此和青霉素结合蛋白的作用互不相关, 因此不会影响耐青霉素的细菌对万古霉素的敏感度,于是万古霉素就成为治疗由于青霉素抗 性引起的感染的首选药物,不过近年来国外分离到一些耐万古霉素的肠球菌。因此耐万古霉 素的细菌菌体的增加引起医疗界的广泛关注。 2、万古霉素的主要功能 （1）万古霉素通过抑制细菌的生长和繁殖来杀死细菌。这种药物通过干扰细菌细胞壁结 构中的一种关键组分来干扰细胞壁的合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成 3。 （2）万古霉素主要用在四个方面的感染治疗：首先是耐药菌感染的治疗；另外也用在难辨 梭菌酿成的抗生素耐药性的伪膜性肠炎的治疗。 （3）万古霉素还可以用于治疗结肠炎和肠道炎症；万古霉素还经常用于安装心脏导管、静 脉导管等装置时的预防感染。万古霉素可以单独用药，也可以联合用药。 （4）可抑制细菌细胞壁的合成，对金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌等作用强， 对难辨校状芽孢杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等作用也良好。 （5）与其他抗生素无交叉耐药性，极少耐药菌株。主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐 新青霉素株） 、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪 膜性肠炎等。 （6）本品口服不吸收，静滴时必须先用注射用水溶解，滴注时间不得少于1小时。静滴过 快有皮肤反应，浓度过高可致血栓性静脉炎；肌注可致剧烈疼痛，故不可肌注；有严重耳 毒性及肾毒性，故只宜短期用于抢救。 3、万古霉素的不良反应 1）过敏反应：万古霉素引起皮肤过敏反应表现为皮疹、皮肤瘙痒。其中 伴荨麻疹，伴红色斑疹，伴剥脱性皮炎，伴心慌、气短，颜面、颈、躯干红斑性充血，即 红人综合征等患者经停药和抗过敏治疗后均痊愈。 2）过敏性休克:万古霉素致过敏性休克，表现为寒战、脸色及手指苍白、指甲发紫、血压 下降。其中伴荨麻疹，伴上肢抽搐、牙关紧闭、室颤，患者均停药和抗过敏抗休克治疗， 其中血压恢复正常，症状、体征消失；另因心脏骤停、呼吸衰竭，抢救无效死亡。 3）药物热 :万古霉素致药物热，主要表现为寒战、体温升高，经停药并给予对症治疗后患 者体温恢复正常。 腹痛:万古霉素致腹痛，表现为小腹剧痛，并伴有面色苍白、出冷汗现象。经停药并给于对 症治疗，后患者症状缓解。 4）白细胞减少：万古霉素致白细胞减少，表现为白细胞减少。其中伴中性粒细胞减少，伴 药物热患者经停药并给予相应治疗后血常规恢复正常水平。 5）尿崩症：万古霉素致一过性尿崩症该患者应用万古霉素治疗肺炎，周后突然出现尿量骤 增和脱水，经停药并给予对症、支持治疗后情况好转。 3、推动万古霉素的合理使用的措施 （1）严格用药管理 万古霉素属于“特殊使用”类别，使用该药必须遵循相关要求：必须经感染或相关专业专 家会诊同意，高级专业技术职务医师开具处方后才可使用；使用“特殊使用”抗菌药物时 要严格掌握适应证，药师要严格审核处方；紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处 方量不得超过天用量，并做好相关病历记录。 （2）严格适应证 不宜使用万古霉素治疗的情况主要有：外科预防性使用抗生素；对发热的中性粒细胞减少 症患者进行抗生素经验治疗；用于预防留置于中央或外周静脉内导管或血管移植物的感染； 消化道的选择性去污治疗；肾脏功能衰竭患者 内酰胺敏感革兰阳性菌感染的治疗；用 万古霉素溶液进行皮肤黏膜表面的冲洗和喷洒。 （3）严格用法用量 为避免临床不合理使用抗菌药物，对于感染类型已确定的肾功能减退的患者，当病原菌获 得阳性结果，药敏试验已获结果后，由临床药师根据患者的基本情况直接参与用药方案的 制定。肾功能正常患者，推荐方案为每 12h 使用的剂量为 1g，给药时间应超过 2h。肾功不 全患者，应用万古霉素的一般做法是：肾功能减退患者给予首次冲击剂量 0.751g 后，根 据肌酐清除率（Ccr）监测结果调整药剂量：Ccr80mlmin，给予成人常用量；Ccr 在 5080ml/min，每13d 给 1g；Ccr 在 1050min，每 37