000000db_邓晟-黄宇虹-医院药学

肾性贫血及相关治疗药物的研究进展 黄宇虹 1，2 ，何作瑜 1，3 ，邓晟 1* （1.中南大学湘雅医院药剂科，长沙 410008；2.南宁市第一人民医院药剂科，南宁 530022；3. 遵义医学院第五附属（珠海）医院药剂科，珠海 519100） 摘 要：肾性贫血指由各种因素造成肾脏促红细胞生成素产生不足或尿毒症患 者血浆中一些毒性物质干扰红细胞生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾衰竭患 者主要并发症之一，其贫血程度往往与肾功能减退程度呈正相关，严重影响患 者生活质量及重返社会的可能性。近年来，对该病的致病机理、临床治疗及实 验研究等方面进行深入研究，各类新药的投入使用，对其治疗取得了一定进展。 笔者查阅国内外文献，对肾性贫血目前常用药物的作用机制、用法用量、注意 事项等临床关注问题及这类药物的研究进展作一综述。 关键词：肾性贫血；治疗；研究进展 贫血是指机体红细胞总量减少，不能对周围组织充分供氧的一种病理状态。 大多数慢性肾脏疾病患者肾小球滤过率（GFR）4%以上，减少本品用量；建议以血细胞比容达 30%33%或血 红蛋白水平达 100120 g/L 为指标，调节维持剂量，同时应个别测定最佳血细 胞比容的水平。接受长期血液透析的患者，通常在每次透析过程结束时即给予 本品。皮下给药剂量与静注相同，但其血中升高的促红细胞生成素水平维持时 间更长，在美国以外的许多国家，慢性肾脏病患者多采用皮下注射的方式。多 项比较皮下和静脉方式给药的研究表明，皮下注射是有效的，且在多数患者比 静脉给药方式更有效。因此贫血治疗工作组推荐首选皮下注射促红细胞生成素 给药方式 3。腹膜内给药剂量应大于等于静脉给药剂量。 对于不伴有铁缺乏的慢性肾脏病（CKD）患者，应仔细查询是否存在非 EPO 缺乏引起的其它贫血原因 4。纠正可逆性贫血诱发因素具有临床和经济上的意 义。例如，甲状腺功能低下症也可引起如 EPO 缺乏一样的正细胞正色素性贫血。 若无引起贫血的可逆因素或可逆因素已被纠正，仍存在贫血，EPO 缺乏即是贫 血的主要原因，应使用 EP0 治疗贫血，以提高患者的生活质量，改善各种与贫 血相关的生理功能异常，减少发病率和住院率，提高患者的存活率 4。 EPO长期使用可引起高血压，故慢性肾脏病患者均应监测血压，尤其是初始 用药阶段。此外，在抗高血压治疗初始阶段、增加抗高血压药、或因Hb/HCT迅 速升高减少EPO剂量时，也应控制与EPO治疗有关的血压升高 2。 1.2 持续性EPO受体活化剂 1.2.1 持续性EP0受体活化剂（continuous erythropoietin receptor activator, CERA） CERA可能是得到批准下一个促进红细胞生成并治疗肾性贫血的药物，现已 完成期临床实验。CERA是将一个30 kD多聚体整合入EP0分子，产生的两倍于 EPO分子量(60 kD)的复合物，体内半衰期约为130 h。体外研究将CERA和EPO- 对人急性髓细胞样白血病细胞系（UT-7）EPO受体表达进行了比较，EPO-比 CERA可刺激更多UT-7细胞增殖。而CERA比EP0更能有效的促进小鼠骨髓前体细胞 和网织红细胞的增生，CERA治疗组网织红细胞为14%，而EPO治疗组仅9% 5。已 有学者对动物给予皮下或静脉CERA的药效学和药代学的临床前期研究，结果显 示CERA较EPO清除率低，半衰期长，并随后在健康志愿者和CKD患者中得到证实。 期临床研究主要观察CERA对透析和非透析CKD患者贫血的治疗作用，结果显示 CERA较EPO给药频率减少（34周给药一次），疗效确切，患者耐受性好，无严 重不良反应的发生。此外，受试者血中未检出抗CERA抗体 6。 1.2.2 Hematide Hematide可能是第一种用于临床的肽基EPO。10几年前，人们发现一组肽类 家族成员在体内和体外与EP0有类似的活性。它们与EPO的结构并不相同，但可 与EPO受体相结合，并激活细胞内信号系统JAK-2/STAT-5。第一种与EPO作用相 似的肽(EMPl)是一种环状低聚肽，其氨基酸序列与天然或重组EPO结构完全不同， 但其多种功能及生物学作用与EPO相同，即与EPO竞争结合受体，在2个不同的体 内试验中均可诱导红细胞生成。此外，它能诱导与EPO相似的细胞内酪氨酸磷酸 化 7。另一种新的二聚体肽（hematide）在大鼠和猴体内半衰期长，促红细胞 生成的时间也延长。体外研究表明Hematide与抗EPO抗体无交叉反应，也不能降 低其生物学活性，可用于有EPO禁忌症的患者 8。Hematide可在循环中存在EPO 抗体的动物体内刺激红细胞生成，因此有可能用于抗EPO抗体导致的纯红细胞再 生障碍性贫血的拯救性治疗 9。目前已在健康志愿者和CKD贫血患者中完成期 临床研究，期临床研究工作正在进行。 1.3 HIF 稳定剂 HIF 是一种异二聚体转录因子。HIF- 水平由血氧浓度调控，低氧状态下 HIF- 可上调内源性 EPO 基因表达，促进肾脏合成 EPO。HIF 稳定剂包括脯氨 酸羟化酶抑制剂二甲基乙二酰基甘氨酸（DMOG）等，张晓丽等报道健康人及 CKD 患者口服 DMOG 可增加 EPO 合成，促进红细胞生成 10，其期临床研究正在 进行。需要注意的是，HIF 稳定剂还可上调 EPO 以外的其他 HIF 靶基因的的表 达，而这些基因可能参与新生血管形成，因此需注意其潜在的不良反应。此外， 还有研究证实 DMOG 预处理可稳定肾小管上皮细胞内 HIF-1 表达，对缺氧复氧 诱导的肾小管上皮细胞损伤具有一定保护作用。其机制可能与促进 EPO、热休 克蛋白（HSP70）和人血红素氧合酶（HO-1）表达，抑制 caspase-3 活化，上调 抑制细胞凋亡的基因 Bcl-2 表达有关 11。 2 左卡尼丁 在临床治疗发现部分 CKD 患者在充足的铁剂和 EPO 治疗中，贫血仍未纠正， 对患者进行维持性血液透析治疗，均出现不同程度的肉碱缺乏，引起或加重贫 血症状 12。Nikolaos S 报道左卡尼丁能改变红细胞膜脂质成分，减少其长链酰 基肉碱的积聚，增加红细胞对不同应激的抵抗，降低红细胞脆性，提高红细胞 膜的稳定性并增加血细胞比容，延长红细胞寿命 13。左卡尼丁作为一种抗氧化 剂可抑制 H202对 HK-2 细胞的损伤，其机制可能与减少氧自由基生成、增强细胞 抗氧化损伤能力、阻断氧自由基介导的细胞凋亡有关；此外，左卡尼丁还可调 节细胞代谢相关酶的活性，改善缺氧状态下细胞能量的代谢障碍，调节能量的 供需平衡，为损伤状态下细胞 DNA 的修复、蛋白质的合成提供必需的能量，进 一步发挥其对细胞的保护作用，促进白蛋白的合成 14-15。 左卡尼丁主要用于 CKD 长期血透患者因肉碱缺乏产生的一系列并发症。杜 丰等报道维持性血透患者给予左卡尼丁能增强 EPO 对肾性贫血的疗效，减少 EPO 抵抗，增加食欲，改善肌无力，不良反应较少，提高患者的生活质量 16。 左卡尼丁的使用于每次血透结束时用 15 mL 生理盐水稀释 1g，静脉缓慢注射 23 分钟，或静脉滴注，剂量为 50 mg/kg。其不良反应主要涉及全身症状（胸 痛、头痛、注射部位反应、疼痛）、心血管系统（高血压、心动过速）、消化 系统（恶心、呕吐、腹泻、消化不良）和内分泌系统（甲状腺异常）等。 3 还原型谷胱甘肽 还原型谷胱甘肽（GSH）及其相关的酶系是红细胞内重要的自由基清除剂之 一，它可激活多种酶，如巯基(-SH)酶等，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并 能影响细胞的代谢过程；它还能通过巯基与体内的自由基结合，转化为容易代 谢的酸类物质从而加速自由基的排泄；对贫血、中毒或组织炎症造成的全身或 局部低氧血症患者应用，可减轻组织损伤，促进修复。 以往大量研究表明 EPO 不足是尿毒症患者贫血的主要原因，近年来有学者 发现尿毒症患者体内抗氧化剂活性降低导致红细胞膜脂质过氧化引起的红细胞 寿命缩短和溶血机制可能也是其贫血的原因之一 17。Durak I 等发现尿毒症患 者体内存在低水平 GSH、高水平氧化型谷光甘肽（GSSH）和高浓度自由基 18,提 示尿毒症贫血可能与 GSH 以及相关的酶有关。外源性 GSH 可提高尿毒症患者红 细胞内 GSH 水平、降低血浆 GSSG 浓度、降低 GSSG/GSH 的比值、延长红细胞寿 命，同时提高 r-HuEPO 治疗肾性贫血的疗效，还具有价格低廉和副作用小等特 点，故可能成为治疗尿毒症贫血很有前途的药物 19。王月平等报道单独使用还 原型谷胱甘肽对血液透析患者的贫血有改善作用，促红细胞生成素联合应用还 原型谷胱甘肽对血液透析患者贫血效果较单独使用促红细胞生成素更显著 20。 还原型谷胱甘肽应用于肾性贫血可通过静脉注射或肌肉注射给药。低氧血 症可将 1.5 g/mL 本品溶解于 100 mL 生理盐水中静脉输注，病情好转后每天肌 肉注射 300600 mg 维持，其主要不良反应为突发性皮疹。 4 铁剂 铁是合成血红蛋白的必需物质，铁的缺乏在慢性肾脏病患者中是常见的， 特别是血液透析患者。其原因包括频繁取血化验、存留在透析管路和透析器中 的血以及胃肠道失血等造成大量血的丢失，而仅靠胃肠道对铁的吸收则不足以 补偿。使用促红细胞生成素治疗增加了红细胞的生成率，因而更增加了对铁的 需求。当上述两种因素合并存在时，血液透析患者要保持充分的铁储备是很困 难的 2。为了预防慢性肾脏病患者铁缺乏及保持充分的铁储备，应补充铁剂， 从而与EP0治疗协同，达到并维持Hb ll0120 g/L(HCT 3336)。 4.1 口服铁剂 4.1.1 硫酸亚铁 硫酸亚铁为矿物质类非处方药药品，用于各种原因（如慢性失血、营养不 良、妊娠、儿童发育期等）引起的缺铁性贫血。常见不良反应为胃肠道反应 （恶心、呕吐、上腹疼痛、便秘和黑便等） 。 4.1.2 多糖铁复合物（PIC） 本品是一种铁元素含量高达 46%的低分子量多糖铁复合物，可溶于水，呈 棕黑色溶液，无味无嗅，酸性或碱性环境中均有稳定的高水溶性，且在溶液中 始终以完整的分子形式存在，不含任何游离铁离子，在消化道中以完整分子形 式很容易被小黏膜细胞吸收，这是其优于其它铁剂的基础。PIC 成人每日一次， 每次口服 1-2 粒，口服的铁剂在空腹及不与其它其他药物同服时吸收效果最好 21。常见不良反应为胃肠刺激或便秘，血色素沉着症及含铁血黄素沉着症禁用 此药。 4.2 注射用铁剂 4.2.1 右旋糖酐氢氧化铁注射液 右旋糖酐氢氧化铁注射液适用于不能口服铁剂或口服铁剂治疗不满意的缺 铁病人。张军等报道，对 70 例慢性肾衰合并肾性贫血患者，随机分为科莫非 （右旋糖酐氢氧化铁注射液）治疗组(A 组)与口服铁剂（琥珀酸亚铁）对照组 (B 组)，两组治疗 8 周后患者 Hb、HCT、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度 （TSAT）较治疗前均有升高( P0.05)，且 A 组治疗 8 周后患者 Hb、HCT、SF、TSAT 水平升高更明显，贫血伴随症状明显纠正，与 B 组比较有 统计学意义 22。右旋糖酐氢氧化铁注射液常见不良反应为急性过敏反应表现的 呼吸困难、潮红、胸痛和低血压等，缓慢静脉注射可降低急性严重反应。过敏 反应一般出现在给予试验剂量时间内，最常见的不良反应是皮肤搔痒，呼吸困 难，其它有胸痛，恶心，低血压，淋巴结肿大，消化不良，腹泻，潮红，头痛， 心脏停搏，关节肌肉疼痛等。 4.2.2 蔗糖铁注射液 蔗糖铁注射液可用于正在补充促红细胞生成素的长期血液透析的病人缺铁 性贫血的治疗。有报道采用同期随机对照的多中心研究，比较蔗糖铁与口服琥 珀酸亚铁治疗血液透析患者肾性贫血的疗效与安全性。治疗后Hb、HCT、网织红 细胞计数(Ret) 两组均有升高, 静脉组Hb、HCT比口服组升高更显著( P0.001)， 且Hb上升速度快于口服组； 该组血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度治疗后均升 高( P0.001)， 且升高幅度大于口服组( P0.001)；静脉组不良反应少于口 服组( P0.05)，显示静脉用蔗糖铁治疗肾性贫血安全有效 23。 蔗糖铁注射液不良反应包括金属味、头痛、恶心、呕吐、腹泻、低血压、 肝酶升高、瘙痒等。极少出现副交感神经兴奋、胃肠功能障碍、呼吸困难等， 在输液的部位发生过静脉曲张和静脉痉挛。本品禁用于非缺铁性贫血、铁过量、 铁利用障碍和已知对单糖或二糖铁复和物过敏者。 贫血工作组推荐静脉用铁剂方案：绝对铁缺乏的成年血液透析患者静脉使 用右旋糖苷铁或葡萄糖酸铁治疗方案为每次透析时静脉注射lOO mg或125 mg， 分别10或8次。对于维持性铁剂治疗及功能性铁缺乏的治疗及预防，推荐方案为 每周静脉注射右旋糖苷铁25100 mg共10周，或每周31.25125 mg葡萄糖酸铁 共8周。并在末次用药27 d后(依所用剂量)检测转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白。 应用100125 mg的剂量需在7d后检测，以得到准确的数据。维持静脉铁剂治疗 的频度可以为每周3次(在每次透析时)、每周2次、每周1次或每几周1次。但应 该在12周内给予2501000 mg的铁。在维持性EP0治疗阶段应每3个月检查1次转 铁蛋白饱和度和血清铁蛋白 3。体内铁状况的监测指标为转铁蛋白饱和度(TSAT)及 血清铁蛋白。接受静脉铁剂治疗的患者如果每周剂量lOO mg-125 mg，进行铁 指标的测量不需要停用铁剂。如果一次静脉铁剂的剂量l000 mg，铁指标的测 定应该在停用铁剂2周后进行。如果一次静脉铁剂的剂量为200-50 mg，铁指标 的测定应该在停用铁剂至少7天后进行 2。 对于铁剂口服和静脉两种给药途径，王莉报道，维持性血液透析患者由口 服铁剂改为静脉铁剂前后贫血、炎症及氧化应激反应的变化，结果为维持性血 液透析患者由口服铁改为静脉铁2年后贫血纠正、铁缺乏改善、炎症反应无明显 变化 24。进一步说明静脉给药优于口服，大多数血液透析患者需要常规使用静 脉铁剂治疗。欧洲促红细胞生成素研讨会的建议：血液透析患者应优先考虑应 用静脉注射铁剂，一些腹膜透析患者及慢性肾脏病患者也需要静脉注射铁剂治 疗。其理由如下：红细胞生成需要铁和促红细胞生成素；大多数血液透析 患者口服铁剂不能维持充分的铁储备，由此导致中度贫血，使得发病率和死亡 率增加；使用静脉铁剂可以增加HbHCT，从而改善慢性肾脏病患者的发病率 和生存率；静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用 2。 5 叶酸 叶酸是由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性 B 族维生素， 为机体细胞生长和繁殖必须物质。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素 B12 的作用， 形成四氢叶酸（THFA） ，后者与多种一碳单位（包括 CH3、CH2、CHO 等）结合成 四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合 成。THFA 在丝氨酸转羟基酶的作用下，形成 N5,10 甲烯基四氢叶酸，能促使尿 嘧啶核苷酸（dUMP）形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP） ，后者可参与细胞的 DNA 合成， 促进细胞的分裂与成熟。在 DNA 合成过程中，脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸， 其间所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。叶酸缺乏时，DNA 合成减慢，但 RNA 合成不受影响，结果在骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞， 尤以红细胞最为明显，及时补充可有治疗效应。叶酸长期使用不良反应包括畏 食、恶心、腹胀等胃肠症状，大量服用叶酸可使尿呈黄色。 6 中药 6.1 临床研究 祖国医学虽无“肾性贫血”病名，但多数学者认为根据肾性贫血的病情演 变和症状特点，将其归属于中医“血虚证”、“血劳”、“肾劳”、等证范畴。 探讨中药防治肾性贫血尤其是维持性血透病人的肾性贫血，不仅对延缓终末期 肾脏病具有重要意义，而且对改善肾性贫血患者临床症状，提高生活质量也具 有现实的应用价值。 滋肾生血冲剂是以具有滋肾填精、解毒降浊、活血化瘀功效的中药组方而 成，体现了中医扶正与祛邪同施，标本并治的整体原则。胡金焕使用滋肾生血 冲剂治疗30例肾性贫血的长期血液透析患者，用rHu-EPO治疗作为对照组，在用 药前后同时检测两组患者的内源性人EPO、Hb、HCT、尿素氮（BUN）、血肌酐 （Cr）、残余肾功能、血清前白蛋白(PA)等，并做出疗效评价。结果显示滋肾 生血冲剂能提高Hb、HCT、血清EPO及血清前白蛋白水平，降低血BUN、Cr，改善 患者的贫血及肾功能水平，延缓长期血透患者的残余肾功能的进展；还能提高 血清前白蛋白水平，改善患者的营养状态；减轻尿毒症毒素对红细胞生成的抑 制作用，使患者的生活质量明显提高。与单纯应用rHu-EPO相比，具有疗效确切、 副作用少等优点，有广泛的临床应用价值 25。戴晓霞等报道，将慢性肾衰竭 (CRF)肾性贫血符合入选条件者随机分为中西药结合治疗组和单纯西药治疗组， 用相应药物治疗8周，观察2组病人用药前后相关指标变化，结果显示补肾健脾 和胃降浊之中药联合西药治疗更有利于肾性贫血的纠正 26。 6.2 实验研究 孙劲秋等报道，采用腺嘌呤建立大鼠贫血模型，随机分为模型对照组、中 药治疗组(补肾生血颗粒)、西药治疗组(EPO)、中西药联合治疗组(补肾生血颗 粒、EPO 联用)。测血 RBC、HCT、肾功能、超氧化物歧化酶(SOD)及血 EPO 含量。 结果发现补肾生血颗粒能有效治疗肾性贫血并能明显改善肾功能，提高血 EPO 含量，还有增强机体抗氧化能力的作用 27。费焱燚用腺嘌呤建立大鼠身纤维化、 肾性贫血模型，随机分为空白对照组、模型对照组、中药治疗组(补肾生血颗粒)、 西药治疗组(EPO)、中西药联合治疗组(补肾生血颗粒、EPO 联用)。测血 RBC、Hb、HCT、肾功、转化生长因子- 1(TGF- 1)及血 EPO 含量，研究发现补 肾生血颗粒能有效治疗肾性贫血并能明显改善肾功能，提高血 EPO 含量，还有 增强机体抗纤维化能力的作用 28。董志刚等将大鼠随机分为正常对照组、模型 组、中西药结合治疗组、西药治疗组、中药治疗组，采用腺嘌呤给大鼠灌胃 7 周建立肾衰竭模型，用相应药物治疗 4 周，观察各组大鼠用药后血中 RBC、Hb、HCT、BUN、Cr、EPO 以及 EPO 受体 mRNA 表达量等指标变化，发现温 肾益精降浊法中药通过提高骨髓有核细胞 EPO 受体 mRNA 表达量，增强慢性肾衰 竭(CRF)时骨髓对内源性 EPO 反应性，达到抗肾性贫血的目的 29。 小 结 铁和促红细胞生成素对于红细胞的生成都是必需的，若铁供给不足会导致 促红细胞生成素相对无效，未输血而使用促红细胞生成素治疗的血液透析患者 如果不补充铁剂，常常存在铁缺乏。尽管一些血液透析患者可以通过口服铁剂 避免绝对和功能性铁缺乏，但大多数仍需要给予静脉铁剂以维持充足的铁储备， 达到和保持Hb(HCT)110120 g/L(3336) 3。在铁充足时，对促红细胞生 成素反应不足，应考虑如下原因，并纠正可逆因素：感染/炎症(例如：尿路感 染，外科炎症)；慢性失血；纤维性骨炎；铝中毒；血红蛋白病(如和地中 海贫血、镰状细胞贫血)；叶酸或维生素B12缺乏；多发性骨髓瘤；营养不良； 溶血。研究显示左卡尼丁、还原型谷胱甘肽等能提高EPO的反应或减少EPO的用 量；但对EPO抵抗的患者使用这些辅助治疗增加对EPO的反应的结论尚缺乏循证 医学的支持。此外，加强中医药治疗肾性贫血的研究具有重要的临床意义，但 仍存在一些问题：大多停留在临床报道方面，缺少对比研究，疗效难于被认同； 疗效评定标准不统一，影响了疗效的真实性和客观性，难于推广和重复；各地 使用的药物差别较大，且药味太多不利于有效药物筛选 30。 总之，个体化的治疗方式对患者而言是最理想的治疗方式，对医生则提出 更高的要求。怎样具体实现慢性肾脏病贫血的个体化治疗还需要广大的肾脏病 医务工作者在实践当中进一步探索和总结。随着人们对肾性贫血病理生理研究 的深入，未来将有更多的治疗肾性贫血药物进入临床应用。 参考文献： 1 王吉耀.内科学M. 北京：人民卫生出版社 S，2005，634. 2 NKF-K/DOQ 慢性肾脏病贫血治疗的临床实践指南J. 中国血液净化，2007, 6(8)：452- 458. 3 NKF-K/DOQ 慢性肾脏病贫血治疗的临床实践指南J. 中国血液净化，2007, 6(9)：507- 513. 4 NKF-K/DOQ 慢性肾脏病贫血治疗的临床实践指南J. 中国血液净化，2007, 6(10)：570- 574. 5 Haselbeck A, Bailon P, Pahlke W. 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